6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (53)

2,

2009

Редакционная

Толерантность, созревание CD

FAS

IL 12

Гепатоцит

FASL

CD40

CD40L

Пефорин и гранзим

DC

Активирующий стимул

Рис. 2. Роль NKT-клеток в патогенезе заболеваний

Рис. 4. NKT-клетки способны участвовать в осущест-

печени.

влении широкого диапазона эффекторных функций

в отношении других клеток посредством экспрессии

Апоптоз гепатоцитов,

на своей поверхности рецепторных и лигантных

клиренс вирусов, отторже

молекул (FASL, CD40L и др.) и секреции медиаторов

ние опухолевых клеток,

(перфорин, гранзим), содержащихся в клеточных

трансактивация других

гранулах. Эти медиаторы, в свою очередь, могут

клеточных типов,

аутоиммунитет, экспрессия

активировать или разрушать другие клетки (иммун-

адгезивных молекул

ные или паренхиматозные) в пределах печени

ДК

активировать Т-лимфоциты [3]; таким образом,

Вести

печень

служ

альтернативной площадкой пер-

вичной

ак

вац и CD8 Т-клеток. В процессе

Апоптоз гепатоцитов,

вну рипеченочной активации большинство наив-

приток эозинофилов,

ных аутореактивных CD8 Т-клеток элиминиру-

-

ются посредством периферической делеции. Этот

Эндогенный или

↑NKT клетки,

экспрессия FASL, фиброз

быстрый акт осуществляется в течение первых

экзогенный антиген

22 ч: Т-клетки активно проникают в гепатоциты,

Аутоиммунитет,

перемещаются в лизосомальные компартменты и

приток нейтрофилов,

разрушаются неапоптическим путем. Остающаяся

выход ММР М

популяция Т-клеток (10–20%), переживающая

Рис. 3. NKT-клетки «патрулируют» печеночные

процесс делеции, раскрывает уникальный пре-

синусоиды и активируются гликолипидными антиге-

апоптический фенотип, для которого характерна

нами, презентуемыми MHCI–подобной молекулой

выраженная

экспрессия проапоптической моле-

CD1d. Активация NKT-клеток подобным образом

кулы Bim. Следовательно, указанный механизм

сопровождается быстрой и значительной секрецией

толерантности базируется на быстром удалении

большого числа разнообразных типов иммуномоду-

из органа наивных высокоаффинных CD8+ Т-

лирующих субстанций, включая все три группы лим-

фоцитов: Th1, Th2 и Th17.

клеток после их встречи со своим антигеном в

Т-хелперы 17 характеризуются экспрессией интер-

печени (рис. 5).

лейкина-17 (IL-17A), IL-17F, интерлейкина-6 (IL-6),

Иммунная регуляция в печени направлена пред-

ФНОα (TNF-α) и интерлейкина-22 (IL-22). Функцией

почтительно на индукцию толерантности нежели

этих Т-хелперов является защита от внеклеточных

патогенов, которые не могут эффективно элимини-

иммунитета. Среди клеточных популяций, индуци-

роваться Т-хелперами 1-го и 2-го типов. Кроме того,

рующих Т-клеточную толерантность, синусоидаль-

Т-хелперы 17 часто ассоциированы с различными

ным эндотелиоцитам принадлежит особая роль,

аутоиммунными процессами, в том числе и с аллер-

поскольку в

них сопряжены функции клеток-

гическими реакциями

мусорщиков и антигенпрезентирующих клеток. В

гепатотропных вирусных инфекций, вызывае-

этом отношении синусоидальные эндотелиоциты

мых HBV и HCV, а также при трансплантации.

напоминают незрелые дендритные клетки (ДК).

Исследователи пытались различными способами

В эксперименте было показано (P. Knoll), что

объяснить «эффект печеночной толерантности»,

патоген-ассоциированные молекулярные комплек-

однако молекулярные и клеточные механизмы,

сы (ПАМК) вызывают полное функциональное

опосредующие этот феномен, остаются неизучен-

созревание синусоидальных эндотелиоцитов (СЭ)

ными. Недавно было показано (P. Bertolino),

с последующим превращением их в иммуногенные

что гепатоциты и другие клетки печени способны

антигенпрезентирующие клетки, несущие на своей

Редакционная

2,

2009

ное созревание

СЭ осуществляется

автономно,

CD25

+++

при этом ведущую роль играет комплексная

CD54

+++

IFN

+++

регуляция генной

экспрессии, а не

экспрессия

IL 2

+++

единичных ко-стимуляторных молекул. В целом

Лимфоузел

CTLs

+++

приведенные данные указывают на возможность

Bim

–

нового принципа дифференциации CD8 Т-кле-

ток в условиях

отсутствия

хорошо

известных

ДК

Иммунный ответ

(гепатит)

ко-стимулирующих сигналов и позволяют с аль-

тернативных позиций оценивать формирование

органоспецифического иммунитета.

HC

Исследование

I. Crispe

проливает

свет

на

CD25

+

возможные последствия

непосредственной

пре-

CD54

+

зентации антигена CD8+ Т-клеткам, минуя фазу

IFN

+/–

IL 2

+/–

опосредования костномозговыми профессиональ-

CTLs

+/–

ными антигенпрезентирующими клетками. Такой

10–20%

Bim

+++

механизм активации Т-клеток сопровождается

праймированием

CD8+,

но

не

CD4+

клеток;

Толерантность

дефицит CD4+ T-клеток в этих условиях «преодо-

левается» посредством увеличения числа CD8+

Т-клеток, которые в последующем функциони-

руют автономно. Активированные CD4 Т-клетки

Печень 80–90%

вызывают повреждение печени,

что манифисти-

рует появлением очагов воспаления, повышением

активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и

синтезом провоспалительных цитокинов. Помимо

прямого Т-клеточного

повреждения

возможен

Рис. 5. Модель первичной активации Т-лимфоцитов

непрямой «коллатеральный» путь повреждения

гепатоцитами

печени. В этом случае Т-клетки посредством

поверхностной мембране и в цитоплазме разнооб-

IFN-γ ак ивируют купферовские клетки, кото-

разные распознающие рецепторы. Связывание этих

рые, в вою очередь, синтезируют IFN-α. Однако

-

поврежденные клетки не связаны прямо с про-

рецепторов с ПАМК сопровождается экспресси й

CD106 и секрецией интерлейкина 6 (IL 6) или

дукцией IFN-α, который действует преимущест-

интерферона β (IFN-β). Вместе с тем не проис-

венно как аутокринный фактор активации куп-

ходит экспрессии ко-стимуляторных молекулВестине феровских клеток. Непосредственный механизм

формируется устойчивая функцияМтолерогенности

повреждающего

действия купферовских клеток

антигенпрезентирующих СЭ по отношению к CD8+

требует дальнейшей расшифровки [3].

Т-клеткам.

Печень обладает набором различных типов

Сравнение профилей генной экспрессии сти-

антигенпрезентирующих клеток, способных взаи-

мулированных липополисахаридами ДК и СЭ

модействовать с CD4+ Т-клетками. В этот набор

указывает на то, что функция последних опре-

входят дендритные клетки, клетки Купфера,

деляется фундаментально отличающейся про-

синусоидальные эндотелиальные клетки, стел-

граммой генной экспрессии. Инфицированные

латные (звездчатые) клетки и, по меньшей мере

вирусом СЭ секретируют IFN-β, что препятствует

в зонах воспаления, гепатоциты. Полагают, что

репликации вируса, при этом вирусы не приобре-

стимуляция CD4 Т-клеток этими печеночными

тают свойство иммунного ускользания (immune

антигенпрезентирующими клетками обеспечивает

escape), поскольку клетки сохраняют механизм

иммунную толерантность печени. Действительно,

презентации с молекулами МНСI эндогенных,

стимуляция CD4 Т-клеток печеночными сину-

экзогенных и вирусэкспрессируемых антигенов.

соидальными клетками или гепатоцитами сопро-

Вирусная инфекция СЭ усиливает антигенспе-

вождается иммунной девиацией, заключающей-

цифическую стимуляцию Т-клеток, судя по уве-

ся в селективном формировании Th2-ответа и

личению пролиферации Т-лимфоцитов и пролон-

ингибировании Th1-ответа [5]. В других работах

гированной экспрессии маркеров активации [3].

(например, J. Herkel) также показано, что стиму-

Следует отметить: вирусная инфекция вызывает

ляция CD4 Т-клеток печеночными СЭ не ведет к

созревание фенотипа СЭ, что доказывается пол-

выраженному Th1-ответу. Более того, СЭ актив-

ной отменой дифференциации CD8+ эффектор-

но угнетают секрецию IFN-γ CD4 Т-клетками,

ных Т-клеток. Такое переключение от состояния

стимулированными дендритными клетками. Эта

толерантности к статусу иммунного фенотипа

способность СЭ накладывать вето на активность

происходит без повышенной экспрессии ко-сти-

Th1-клеток сохраняется и при наличии лигандов

муляторных молекул. Более того, функциональ-

толл-подобных

рецепторов

и

не обусловлена

2, 2009

Редакционная

нарушениями функции ДК, как это видно по

клеток посредством поглощения их гепатоцитами

секреции IL-12. Вместе с тем функция вето СЭ

и последующего разрушения в лизосомальных

в отношении активности Th1 зависит от предше-

компартментах (неапоптический путь элиминации

ствующей инкубации СЭ с IL-10 [3]. Эти резуль-

CD8+ Т-клеток).

таты согласуются с ранее опубликованными дан-

TGF-β совместно с IL-2 способен индуциро-

ными о способности СЭ блокировать стимуляцию

вать дифференцировку Fox3+ Treg из наивных

дендритными клетками CD8 Т-клеток [4].

Т-лимфоцитов-предшественников, что способст-

Вместе с тем, по-видимому, существуют и дру-

вует формированию толерантности к инфекцион-

гие механизмы, способствующие иммунной толе-

ным агентам.

рантности печени. Недавно было показано, что

В печени человека NKT-клетки представляют

обычные CD4 Т-клетки способны превращаться в

10% общего пула лимфоцитов. Они могут выпол-

печени в CD4+ CD25+ Foxp3+ регуляторные Т-

нять как полезную (клиренс инфицированных кле-

клетки [3]. Treg-клетки служат важными медиа-

ток), так и разрушительную (индукция аутоимму-

торами иммунной толерантности по отношению к

нитета) функции в патогенезе заболеваний печени.

аутоантигенам, их инактивация может сопровож-

Эндотелий синусоидов печени отличается от

даться развитием аутоиммунной болезни. В экс-

сосудистого эндотелия других тканей тем, что

перименте на трансгенных мышах показано, что

ему не присущи плотные контакты и базальная

антигенспецифические Treg-клетки генерируются

мембрана; эти уникальные особенности обес-

в печени, экспрессирующей эктопический нейрон-

печивают трансэндотелиальный перенос лим-

ный аутоантиген – базовый протеин миелиновой

фоцитов посредством различных механизмов.

оболочки. Защита от аутоиммунного воспале-

Тромбоцитарный серотонин участвует в иммуно-

ния достигается продукцией специфических по

патологической реакции, которая инициируется

отношению к эктопическому аутоантигену CD4+

вирусиндуцируемыми CD8+ Т-лимфоцитами; на

CD25+ Foxp3+ Treg-клеток. Эти данные указыва-

фоне вирусной инфекции число тромбоцитов в

ют, что экспрессия аутоантигенов в печени может

печени и

степень

их активности

коррелируют

сопровождаться генерированием аутоантигенспе-

с выраженностью

снижения микроциркуляции

цифических Treg-клеток. Генерирование Treg-

в синусо дах, величиной вирусной нагрузки и

клеток в печени представляется важным компо-

глубиной

ммунопатологического

повреждения

нентом печеночной толерантности. Необходимы

г па оци ов.

дальнейшие исследования

для идентификации

При персистирующих вирусных инфекциях

-

происходит расщепление фенотипа CD8 Т-клеток,

типов клеток и молекулярных механизмов, участ-

вующих в превращениях Treg-клеток.

необходимых для контроля вирусной экспансии:

Вестисохраняются функции дегрануляции и цитоток-

Заключение

М

сичности, но угнетается продукция цитокинов.

Организм ограничивает тем самым потенциал

Печень обладает набором различных типов

системной иммунопатологии, вызываемой кле-

антигенпрезентирующих

клеток,

включающим

точными медиаторами, и одновременно сохра-

дендритные клетки, клетки Купфера, синусои-

няет контроль над уровнем вирусной нагрузки

дальные эндотелиоциты, стеллатные (звездчатые)

посредством механизма прямой цитотоксично-

клетки и эпителиальные клетки (собственно гепа-

сти. Непосредственный контакт антитела с CD8

тоциты). Иммунная толерантность печени обес-

Т-клетками, минуя антигенпрезентирующие клет-

печивается следующими факторами: стимуляцией

ки, сопровождается активированием CD8+ Т-кле-

антигенпрезентирующими клетками CD4 Т-кле-

ток и их атакой на гепатоциты (прямое Т-клеточ-

ток и формированием преимущественно Th2-отве-

ное повреждение), что манифестирует появлением

та и ингибированием Th1-ответа; блокированием

очагов воспаления, подъемом активности АлАТ и

синусоидальными эндотелиоцитами

стимуляции

синтезом провоспалительных цитокинов. Помимо

провоспалительных CD8+ Т-клеток дендритными

этого возможен коллатеральный путь повреждения

клетками; генерированием аутоантигенспецифи-

печени Т-клетками за счет активации ими купфе-

ческих Treg-клеток; быстрым удалением CD8+ Т-

ровских клеток и выделения последними TNF-α.

Лекции и обзоры

2, 2009

Цель обзора. Раскрыть роль цитокинов в пато-

The aim of review. To discover the role of cytokines

генезе алкогольного гепатита тяжелого течения и

in pathogenesis of severe alcohol-induced hepatitis and

показать направления для терапевтического воз-

to show directions for therapeutic action.

действия.

Original positions. Cytokines is aggregative term

Основные положения. Цитокины – собиратель-

including various groups of biologically active substanc-

ное понятие, включающее различные группы биоло-

es: interleukins, tumor necrosis factor-α family (TNF-α),

гически активных веществ: интерлейкины, семей-

interferons, chemokines, growth factors, for example,

ство фактора некроза опухоли α (tumor necrosis

transforming growth factor-β (TGF-β), colony-stimulat-

factor α– TNF-α), интерфероны, хемокины, ростовые

ing factors, etc.

факторы, например трансформирующий фактор

Now the key role of some cytokines in alcohol-

М

induced damage of liver is proved. Such clinical signs

роста β (transforming growth factor β – TGF β), коло-

ниестимулирующие факторы и т. д.

-Вестиof disease, as loss of body weight, cholestasis, fibrosis,

В настоящее время доказана ключевая роль

hypergammaglobulinemia, production of acute-phase

ряда цитокинов в алкогольном повреждении пече-

proteins are attributed to cytokines action. Interleukin-6

ни. Именно с их действием связывают такие кли-

and TNF-α are involved in development of cholesta-

нические признаки заболевания, как потеря массы

sis and synthesis of acute-phase proteins. The first

тела, холестаз, фиброз, гипергаммаглобулин-

pathophysiological event at alcoholic damage of liver is

емия, синтез острофазовых белков. Интерлейкин-6

TNF-α production which stimulates synthesis of other

и TNF-α вовлечены в развитие холестаза и синтез

cytokines. The latter participate in recruitment of inflam-

острофазовых белков. Первое патофизиологиче-

matory cells to damage zone that results in hepatocytes

ское событие при алкогольном повреждении пече-

destruction. At the same time reparative processes

ни – это продукция TNF-α, который стимулирует

including fibrogenesis are initiated as well.

выработку других цитокинов. Последние участвуют

In patients with progressing damage of the liver the

в привлечении воспалительных клеток в зону повре-

balance between proinflammatory and anti-inflamma-

ждения, что в результате приводит к гибели гепато-

tory cytokines shifts towards the first, that interferes with

цитов. Вместе с тем инициируются репаративные

natural body control over inflammation and fibrogen-

процессы, к которым относится и фиброгенез.

esis. The hypothesis of “double impact” in progression

У пациентов с прогрессирующим повреждени-

of fatty liver disease, including its alcoholic variant is

ем печени баланс между провоспалительными и

proposed.

противовоспалительными цитокинами изменяется

In treatment of severe alcohol-induced hepatitis

в пользу первых, что препятствует естественному

glucocorticosteroids, inhibitors of cytokine synthesis

контролю организма над воспалением и фиброгене-

and anti-cytokine antibodies, ursodeoxycholic acid are

зом. Предложена гипотеза «двойного удара» в про-

applied to suppress redundant production of proinflam-

грессировании жировой болезни печени, включая ее

matory cytokines. Clinical case demonstrating efficacy

алкогольную этиологию.

of combined treatment of the patient with severe alco-

В лечении алкогольного гепатита тяжелого тече-

holic hepatitis is presented.

ния с целью подавления избыточной продукции

Conclusion. Alcohol-induced hepatitis with disor-

провоспалительных цитокинов применяются глю-

ders of liver function is related to one of the most severe

кокортикостероиды, ингибиторы синтеза цитоки-

forms of alcoholic liver disease associated to high intra-

нов и антитела к ним, урсодезоксихолевая кислота.

hospital mortality. The leading part in its pathogenesis

2, 2009

Лекции и обзоры

лкогольная болезнь печени (АБП) в боль-

циями, которые могут продуцироваться любой

шинстве стран, в том числе в России,

ядерной клеткой человеческого организма, вклю-

Аконкурирует по распространенности и

чая большинство клеток печени. Цитокины –

социальной значимости с вирусными гепатитами.

собирательное понятие, включающее различные

Известно, что длительное употребление алкоголя

группы биологически активных веществ: интер-

приводит к разнообразным нарушениям структу-

лейкины, семейство фактора некроза опухоли α

ры и функции печени, представленным стеатозом,

(tumor necrosis factor α – TNF-α), интерфероны,

стеатогепатитом, циррозом и гепатоцеллюлярной

хемокины, ростовые факторы, например транс-

карциномой [1, 2, 4]. Стеатоз печени, как пра-

формирующий фактор роста β (transforming

вило, протекает бессимптомно

и

разрешается в

growth factor β – TGF-β), колониестимулирую-

Вести

течение нескольких недель после прекращения

щие факторы

. д. В клетках большинства тка-

приема спиртного. Клинически значимое повреж-

ней, включая печень, фоновая продукция цитоки-

дение печени имеет очень небольшое количество

нов мин мальна или отсутствует вообще. В то же

лиц, злоупотребляющих алкоголем (15–20%), что

вр мя пос оянный приток эндотоксина – липопо-

предполагает роль определенных

особенност й

ли ахарида грамотрицательных бактерий кишеч-

-

ного происхождения – поддерживает «в тонусе»

организма и/или влияния внешней среды в раз-

витии тяжелых форм АБП.

купферовские клетки печени, постоянно секрети-

К числу установленных факторов, помимо

рующие небольшие количества TNF-α. Различные

злоупотребления спиртным как таковым, относят

как физиологические, так и патологические сти-

полиморфизм метаболизирующихМалкоголь фер-

мулы могут активировать клетки, продуцирующие

ментов, ожирение, поступление в организм других

цитокины, которые, в свою очередь, определяют

потенциальных гепатотоксинов,

инфицирование

реакцию ткани на стимул [1, 7].

вирусом гепатита С. Однако у большинства

В настоящее время доказана ведущая роль

пациентов специфический фактор риска выявить

ряда цитокинов в алкогольном повреждении пече-

не удается. Вместе с тем существует большое

ни. Именно с их действием связывают такие кли-

количество сообщений, касающихся связи между

нические признаки заболевания, как потеря массы

эпизодами гастроинтестинальных кровотечений и

тела, холестаз, фиброз, гипергаммаглобулинемия,

развитием септических осложнений либо быстрой

синтез острофазовых белков. Интерлейкин-6 и

декомпенсацией АБП, что четко указывает на роль

TNF-α вовлечены в развитие холестаза и синтез

эндотоксемии в этом процессе. Клиническое зна-

острофазовых белков.

чение данного факта весьма велико. Летальность

На ранних стадиях хронического заболевания

пациентов в течение месяца после госпитализа-

печени выработку цитокинов стимулирует сам

ции по поводу острой декомпенсации печеночной

повреждающий агент (алкоголь, вирус и т. д.),

функции на фоне алкогольного гепатита составля-

на более поздних стадиях эту роль в основном

ет 40–50%. Цирроз печени у выживших форми-

берут на себя эндотоксины. Первое патофизиоло-

руется в 50% случаев в течение ближайших 5 лет

гическое событие при алкогольном повреждении

[1, 3, 4].

печени – это продукция TNF-α, который стиму-

По современным представлениям, в патогенезе

лирует выработку других цитокинов. Последние

прогрессирующего воспаления при

алкогольном

участвуют в привлечении воспалительных клеток

гепатите с развитием печеночной недостаточности

в зону повреждения, что в результате приводит к

и тяжелого холестаза основная роль отводится

гибели гепатоцитов. Вместе с тем инициируются

цитокинам.

репаративные

процессы, к которым относится

Цитокины представляют собой

регуляторные

и фиброгенез. Большинство типов печеночных

белки с разнообразными биологическими функ-

клеток, включая купферовские, стеллатные, гепа-

Лекции и обзоры

2, 2009

тичной деполяризации внутренней

Повреждение

Острофазовые

митохондриальной мембраны, и в

Ранняя фаза

Поздняя фаза

вирусы

эндотоксины

белки

случае нарушения трансмембран-

этанол

ных

ионных

градиентов

клетка

токсины

погибает путем некроза.

У больных, длительно прини-

мающих

алкоголь,

повышается

проницаемость

кишечной

стенки,

Гепатоцит

таз

что

сопровождается

транслокаци-

ес

л

ей

бактериальных

продуктов

в

Хо

ИЛ 6

мезентериальный кровоток и сти-

мулирует региональную и систем-

TNF α

ную продукцию TNF-α и других

провоспалительных

цитокинов.

Продемонстрировано, что сыво-

Клетка

Купфера

роточный

уровень TNF-α, интер-

Стеллатная

лейкина-1, интерлейкина-6, интер-

клетка

TGF β

лейкина-8

повышен

у пациентов

с алкогольным

стеатогепатитом

в

момент госпитализации и посте-

пенно снижается по мере улучше-

Печень

ния состояния. Сывороточная кон-

Фиброз

центрация TNF-α и растворимых

(коллаген)

TNF-рецепторов коррелирует со

степенью

эндотоксемии,

стадией

Рис. 1. Место цитокинов в патогенезе хронических заболеваний печени [7]

алкогольной болезни печени и гос-

п тальной летальностью [1, 7].

тоциты, либо сами синтезируют цитокины, либо

отвечают на их стимулы изменением метаболиз-

Гепатоцит

ма. В процессах фиброгенеза центральную роль

играет TGF-β, высвобождаемый активированными

Вести

купферовскими клетками и гепатоцитами (рис. 1).

-

TNF α

У пациентов с прогрессирующим повреждением

Митохондрия

печени баланс между провоспалительнымиМи про-

Первый

тивовоспалительными

цитокинами

изменяется в

удар

пользу первых, что препятствует естественному

контролю организма над воспалением и фибро-

Повышение проницаемости

генезом.

митохондриальной мембраны

Выход свободных форм

Предложена гипотеза «двойного удара» в про-

кислорода

грессировании жировой болезни печени, включая

ее алкогольную этиологию (рис. 2). На ран-

Адаптация

них стадиях алкогольного повреждения печени

наблюдается интенсивное воздействие TNF-α на

Второй

гепатоциты, инициирующие различные клеточные

удар

Апоптоз

сигналы, которые повышают проницаемость мито-

хондриальной мембраны. Это приводит к высво-

бождению активных форм кислорода и инду-

цирует апоптоз

гепатоцитов

–

«первый удар».

Уменьшение

Большинство интактных гепатоцитов используют

АТФ

«потенциально летальные» сигналы для актива-

Митохондрия

ции множественных

адаптивных

разнонаправ-

ленных ответов,

что позволяет клеткам выжить.

Проницаемость

и реактивные

«Второй удар»

подавляет

эту

адаптационную

формы кислорода

Некроз

Частичная деполяризация

способность и тоже приводит к апоптозу. Однако

Клетка

даже в том случае, когда адаптация к «первому

жизнеспособна,

удару» успешна и гепатоцитам удается выжить,

но уязвима

они становятся весьма уязвимыми к различным

Рис. 2. Модель «двойного удара» в механизме про-

патогенным воздействиям. Это

приводит к час-

грессирования жировой болезни печени [7]

2, 2009

Лекции и обзоры

Лечебные мероприятия при АБП, в первую

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) успеш-

очередь, направлены на полное воздержание от

но применяется в лечении алкогольного гепатита,

приема алкоголя, что улучшает выживаемость

поскольку обладает антиапоптотическим и про-

больных на любой стадии заболевания, в том

тивовоспалительным действием, что проявляется

числе при циррозе, но в то же время полностью не

способностью подавлять высвобождение цитохро-

исключает прогрессирование поражения печени.

ма С. Последний принимает участие в переносе

Получены данные об улучшении ее регенератор-

электронов

по митохондриальной дыхательной

ной способности на фоне абстиненции у пациен-

цепи и предотвращает проницаемость наружной

тов на стадии цирроза. Однако в большинстве

мембраны митохондрий [5–7]. Спектр действия

случаев сформировавшийся алкогольный цирроз

УДХК представлен на рис. 3.

персистирует [1–4, 7].

В качестве иллюстрации приводим клиниче-

Ключевая роль TNF-α в развитии алкогольно-

ское наблюдение.

го гепатита дает основание рассматривать его в

Больной Х., 25 лет, поступил в клинику с

качестве мишени для терапевтического воздейст-

жалобами на слабость, сонливость, желтуху, кож-

вия. Следовательно, патогенетически обосновано

ный зуд. Из анамнеза: на протяжении последних

применение средств, либо уменьшающих абсорб-

5 лет злоупотребляет алкоголем, что связывает

цию эндотоксинов из тонкой кишки (лактулоза,

со сменой профессии (работает менеджером в

антибактериальные препараты), либо подавляю-

частной компании). В течение последних 6 мес

щих активность TNF-α. Много внимания уделяет-

ежедневно употребляет 2 стакана водки (в пере-

ся изучению лекарственных средств, обладающих

счете на этанол 128 г). В апреле 2008 г. впервые

антицитокиновой активностью: пентоксифиллин

появились желтуха, слабость, сонливость. В нача-

(неселективный ингибитор фосфодиэстераз) и

ле мая 2008 г. был госпитализирован в клинику

инфликсимаб (химерные анти-TNF-антитела).

им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова.

Глюкокортикостероиды широко используются в

Объективные данные при поступлении: состояние

лечении алкогольного гепатита с тяжелым нару-

тяжелое,

сонливость днем, бессонница ночью,

шением функции печени (индекс Маддрея более

на вопросы отвечает правильно, но замедленно.

32), однако их применение целесообразно лишь в

Кожа

в д мые слизистые оболочки ярко-жел-

пределах короткого интервала времени (в среднем

того цве а,

меются следы расчесов. Сердечный

4 нед) и ограничено такими побочными эфф к-

ритм правильный, тахикардия (пульс 120 ударов в

тами, как повышенный риск развития кровоте-

минуту), тоны сердца приглушены, АД 100/70 мм

-

рт. ст. Живот округлой формы, деформирован

чения и инфекционных осложнений. Изучается

возможность применения у таких больных анти-

увеличенной печенью, которая выполняет прак-

оксидантов (табл. 1). Результаты рандомизироВеститически всю правую половину брюшной полости,

ванного исследования М. Phillips и соавт., опуб-

имеет плотноэластическую консистенцию, глад-

ликованные в 2006 г., показалиМ, что на фоне

кую поверхность, закругленный край (пальпация

лечения глюкокортикостероидами (преднизолон

болезненна).

30 мг/день в течение месяца) внутригоспитальная

Среди лабораторных показателей (табл. 2)

летальность составила 30%, а на фоне применения

следует отметить макроцитарную анемию, нейтро-

антиоксидантного коктейля – 46%. Тем не менее,

фильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, высокий

общее количество микробиологически доказан-

коэффициент де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ),

ных инфекционных осложнений было выше на

повышение уровня сывороточного билирубина в

фоне приема кортикостероидов. Через год среди

18 раз. Снижение концентрации сывороточного

выживших пациентов обеих групп показатели

альбумина, удлинение протромбинового време-

летальности достоверно не различались [6].

ни отражали нарушение синтетической функции

Лечение

Цель

Антибиотики, лактулоза

Предупреждают транслокацию эндотоксинов через

кишечную стенку

Анти-TNF-антитела, антагонисты TNF-рецепторов

Подавляют активность TNF-a

Кортикостероиды

Уменьшают воспаление

Предшественники глютатиона (S-аденозилметионин,

Уменьшают продукцию реактивных форм

холин и т.д.)

кислорода

Урсодезоксихолевая кислота

Уменьшает количество липидов в печени, оказывает

антиапоптотическое и антиоксидантное действие

Лекции и обзоры

2, 2009

Таблица 2

Лабораторные данные больного Х., 25 лет

Клинический анализ крови

Биохимические тесты

Иммунологические показатели

Эритроциты 2,7×1012/л

АлАТ – 80 ед/л

IgA – 750 мг/дл (N 50–300 мг/дл)

(N 10–40 ед/л)

IgM – 350 мг/дл (N 40–200 мг/дл)

IgG – 2000 мг/дл (N 600–2000 мг/дл)

Нb 102 г/л

АсАТ – 650 ед/л

Гамма-глобулины – 16.0 отн %

(N 10–40 ед/л)

(N 11.0 – 18.0 отн %)

Коэффициент де Ритиса – 8,1

Цветной показатель – 1,2

ГГТП – 252 ед/л

(N 11–61 ед/л)

ЩФ – 270 ед/л

(N 32–92 ед/л)

Лейкоциты 15,0×109/л

Общий билирубин – 18,2 мг/дл

Нейтрофилы (п. – 6%

(N 0,2–1,0 мг/дл)

с. – 76%)

Прямой билирубин – 7,8 мг/дл

Лимфоциты – 14%

Моноциты – 4%

Эозинофилы – 0%

Тромбоциты – 232×109/л

Альбумин – 2,2 г%

СОЭ – 36 мм/ч

(N 10–40 ед/л)

Протромбиновый индекс – 65%

(N 85–110%)

ПВ – 21,4 с

(ПВ контроля – 16,0 с)-

Вести

печени. Ультразвуковое исследование органов

ляет пр бл з тельно 50%. Данный показатель

брюшной полости продемонстрировало увеличение

у наблюдавшегося пациента составил 42,6.

размеров печени, ее диффузные изменения; при-

Клинический диагноз сформулирован следую-

-

щим образом: алкогольный гепатит тяжелого

знаков портальной гипертензии не обнаружено.