Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (36)

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

23.03.2024

Размер:

1.39 Mб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 78 / 108 9 10 > Следующая >>>

Обмен опытом

Средняя продолжительность
отсутствия на работе
(часов в месяц)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
НЭРБ	ГЭРБ (С+D)	ГЭРБ (А+B)
		ГЭРБ (А+B)

Снижение продуктивности работы (%)

0 ГЭРБ, осложненные формы

Рис. 3. Экономические потери в связи с утратой трудоспособности при ГЭРБ (по P. Wahlqvist и соавт., 2002 [34]). НЭРБ – неэрозивная рефлюксная болезнь, A, B, C и D – стадии рефлюкс эзофагита по Лос анджелес ской классификации. Осложненные формы включали пищевод Баррета и пептическую стриктуру пищевода. Как видно на рисунке длительность нетрудоспособности нарастает по мере утяжеления степени ГЭРБ, анало гично снижается производительность труда

Потерянное время		Сокращенное
в связи с посещением		рабочее время
врача		32$
80$		32$
80$
Невозможность
работы в связи	Снижение
с болезнью	производительности
53$	труда
53$
		72$

Рис. 4. Потери, связанные со сни жением производительности труда каждого больного ГЭРБ. Показаны результаты ежеквар тального анализа, проведенного в 2000 г. в США. Ежеквартальные потери, связанные со снижением трудоспособности, составляют 237 $ на человека (по C.J. Henke

исоавт., 2000 [14])

1)Н2-блокаторы связываются

срецептором обратимо, поэтому для обеспечения эффекта необходимо, чтобы в крови постоянно поддерживалась значительная концентрация лекарства;

2)блокируется только один из путей активации секреции;

3) после применения отмеча-

ки, обычно превышает 106.

ется «рикошетная вспышка» се-

Транспорт ионов против гради-

креции.

ента

концентраций нуждается

Наиболее эффективными ин-

в энергии: протонная

помпа

гибиторами секреции в настоя-

гидролизует АТФ до АДФ не-

щее время считаются ИПП, ко-

органического

фосфата

(т.

е.

торые подавляют работу систе-

является АТФазой) и использу-

мы,

непосредственно обеспечи-

ет освобождающуюся при этом

вающей секрецию соляной кис-

энергию для переноса ионов.

лоты.

Помимо протонной помпы в

Секреция Н+ в слизистой

секреции соляной кислоты при-

оболочке желудка обеспечивает-

нимают участие два типа кана-

ся Н,К-АТФазой (протонной

лов, расположенных в апикаль-

помпой) – белком, встроенным

ной

мембране

(калиевый

в апикальную мембрану парие-

хлорный канал), а также не-

тальных клеток (рис. 5).

сколько

транспортных

систем

Протонная помпа осуществляет

базолатеральной

мембраны,

электронейтральный обмен вну-

частности НСО3-/Сl- анионооб-

триклеточных ионов Н+ на вне-

менник (см. рис. 5). Ионы К+,

клеточные

ионы

К+

[13].

которые

переносятся

клетку

Оба

иона

переносятся

против

протонной помпой, покидают ее

градиента концентраций. Значе-

по градиенту концентрации вме-

ния рН в секреторных каналь-

сте с ионами Cl- через К- и Сl-

цах составляют 0,8–1,0 (кон-

каналы

[32],

таким

образом

центрация Н+ 10-1 М), а в клет-

суммарно клетка

секретирует

ке – около 7 (концентрация Н+

НСl.

париетальную

клетку

10-7 М). Таким образом, разни-

ионы Сl- входят через базолате-

ца в концентрации Н+ в раство-

ральную мембрану с использо-

рах,

разделенных

апикальной

ванием НСО3–/Сl–-анионооб-

мембраной

париетальной клет-

менника [18]. Необходимые для

Обмен опытом

Апикальная мембрана

Внутриклеточные канальцы

первый

из

представителей

ИПП – омепразол, который до

настоящего времени

эффектив-

но

применяется

клиницистами

для подавления секреции соля-

HCl

ной кислоты. Позднее семейство

ИПП пополнилось другими со-

единениями –

пантопразолом,

H+

лансопразолом,

эзомепразолом

и рабепразолом. Все ИПП пред-

K канал

K+

Cl канал

ставляют

собой

2-пиридилме-

тилсульфонилбензимидазолы,

H, K насос

которые различаются природой

CO2+H2O=H2CO3

положением

заместителей,

карбоангидраза

расположенных в пиридиновом

HCO

–/Cl– обменник

и бензольном кольцах. Исклю-

чение составляет эзомепразол: в

Cl–

отличие от омепразола, который

Базолатеральная мембрана

является

рацематной

смесью

HCO3–

двух оптических изомеров (атом

серы в молекулах ингибиторов

является хиральным), эзомепра-

Рис. 5. Схематическое изображение париетальной клетки с указанием

зол представляет собой чистый

S-омепразол. Изменение поло-

систем, принимающих участие в секреции соляной кислоты

жения и структуры заместите-

этого обмена анионы НСО – об-

пидную мембрану так, что ее N-

лей в молекулах ИПП приводит

изменениям в

пиридиновом

разуются в клетке под действи-

и С-концы находятся внутри

ем карбоангидразы (см. рис. 5),

клетки, а сама цепь пересекает

кольце, что сказывается на зна-

активность которой в парие-

мембрану

раз,

образуя

чении рК азота этого кольца.

тальных клетках весьма значи-

трансмембранных

фрагмен-

Все

замещенные

бензимида-

тельна [12]. Секреция НCl осу-

тов. Они довольно плотно при-

золы являются слабыми основа-

ществляется

благодаря сопря-

легают друг к другу, формируя

ниями, т. е. способны связывать

женной работе всех этих сис-

внутри мембраны канал для пе-

Н+ в кислой среде. Механизм

тем, но основной движущей си-

реносимых

катионов.

Значи-

действия ИПП независимо от их

лой процесса является протон-

тельная

часть

полипептидной

структуры

одинаков,

все они

ная помпа (Н,К-АТФаза).

цепи располагается в цитоплаз-

(а вернее соединения, образую-

Н,К-АТФаза состоит из двух

ме,

именно

здесь

находится

щиеся из них в кислой среде)

субъединиц,

одна

из

которых

центр,

обеспечивающий гидро-

ковалентно связываются с SH-

(α-субъединица) имеет молеку-

лиз

АТФ.

Возникающие

при

группами α-субъединицы Н,К-

лярную массу около 114 000 Да,

гидролизе

АТФ

конформации

АТФазы

за счет

образования

а другая (β-субъединица) – око-

цитоплазматического

домена

S–S связи. Однако

изменение

ло 55 000 Да [31]: α-субъедини-

передаются к каналу, что при-

структуры и положения замес-

ца

является

каталитической,

водит к его последовательному

тителей в молекуле замещенных

осуществляя

гидролиз

АТФ и

закрыванию

открыванию

бензимидазолов ведет к измене-

формируя канал, через который

внутренней и наружной сторо-

нию скорости их активации в

ионы пересекают мембрану; β-

ны клетки [12]. Особенно важ-

кислой

среде.

При

значении

субъединица

–

гликопротеид,

ную роль

формировании

рН 1,0, которое характерно для

не

принимающий

непосредст-

функционирующего канала про-

секреторных канальцев, все за-

венного

участия

процессе

тонной помпы играют 5-й и 6-й

мещенные

бензимидазолы пре-

транспорта, однако эта субъеди-

трансмембранные фрагменты

вращаются в активные соедине-

ница, содержащая значительное

область между ними [23].

ния достаточно быстро. Но при

количество углеводов (до 1/3 от

В конце 70-х годов минувше-

рН 5,0 половина времени, необ-

общей массы),

играет

важную

го

столетия

было обнаружено,

ходимого

для

превращения

роль в доставке вновь синтези-

что

сульфиды

пиридилметил-

соединений в активный сульфе-

рованной α-субъединицы к апи-

бензимидазола являются

инги-

намид (t0,5) для омепразола и

кальной мембране и в ее пра-

биторами

протонной

помпы

лансопразола составляет 0,3 ч,

вильном встраивании в мембра-

[11]. Позднее они были моди-

для пантопразола – 1,2 ч и для

ну. Полипептидная цепь α-субъ-

фицированы

до

сульфоксидов,

рабепразола – 0,01 ч [7]. Это

единицы

встроена

в фосфоли-

и в 1979 г. на рынке появился

коррелирует со скоростью инги-

Обмен опытом

Флуоресценция, %

дов,

которая

тем

выше,

чем

больше значение рК для атома

Омепразол

азота

пиримидинового

цикла.

100

Рабепразол

Кроме того, различия в структу-

ре замещенных бензимидазолов

Лансопразол

приводят к тому, что ингибиро-

вание протонной помпы наблю-

дается при различных концент-

рациях ингибиторов. Так, полу-

максимальный эффект

омепра-

зола отмечен при его концентра-

ции 0,5 мкМ, тогда как для

Пантопразол

рабепразола он достигается при

Контроль

концентрации

0,07

мкМ

[24].

По-видимому, это также обус-

ловлено различиями в скорости

активации ИПП.

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

Наибольшая

скорость

на-

Время, с

ступления антисекреторного эф-

фекта рабепразола в сравнении

Рис. 6. Влияние различных ИПП на транспорт кислоты везикулами,

с другими ИПП показана в мно-

полученными из слизистой оболочки желудка (по M. Besanson и соавт.,

гочисленных

клинических

ис-

1997 [7]). Максимально быстро действует рабепразол (полное ингибиро

следованиях [6, 25–28, 35]. По

вание происходит через 10 мин), медленнее и примерно с одинаковой

наблюдениям

D. Pantoflickova

скоростью – лансопразол и омепразол (полное ингибирование через

20 мин), дольше всего развивается эффект пантопразола, даже через

и соавт. [27] в первые сутки

30 мин транспорт ингибируется лишь на 50%

приема разовых доз различных

ИПП достоверно более мощный

антисекреторный эффект по ре-

3,5

зультатам суточного

монитори-

рования рН

обнаруживается в

группе

рабепразола

(рис.

7).

рН

Недавно опубликованное иссле-

дование P.Jr. Miner и соавт.

значение

2,5

[22]

аналогичным дизайном

подтверждает

полученные

дан-

ные – время с интрагастраль-

Среднесуточное

ным рН выше 4 на фоне приема

1,5

20 мг рабепразола в сутки соста-

вило

12,1

ч,

омепразола

(20 мг/сут) – 11,8 ч, лансопра-

зола (30 мг/сут) – 11,5 ч, пан-

0,5

топразола (40 мг/сут) – 10,1 ч.

Следует отметить,

что

авторы

сравнивали

антисекреторный

эффект различных ИПП и с

Париет

Лансо

Панто

Омепразол Омепразол Плацебо

20 мг

празол

капс. 20 мг

МАПС

эзомепразолом, эффект которо-

30 мг

40 мг

20 мг

го оказался наибольшим – 14 ч

Рис. 7. Сравнительный анализ эффективности антисекреторного

с интрагастральным рН выше 4,

действия различных ИПП (по данным D. Pantoflickova и соавт., 2000 [27])

однако

не

совсем

понятно,

*p < 0,04 vs плацебо.

в связи с чем ими была исполь-

**p < 0,02 vs пантопразол; p<0,02 vs oмепразол; p < 0,04 vs плацебо.

зована

двойная

доза эзомепра-

***p = 0,03 vs лансопразол; p<0,02 vs пантопразол; p<0,02 vs омепразол;

зола (40 мг/сут). В то же вре-

p<0,04 vs плацебо

мя,

по сведениям

Baisley

и соавт. [6], одинаковая часть

времени суток с внутрижелу-

бирования этими соединениями

Таким образом, лимитирующей

дочным рН выше 4 достигается

транспорта

Н+

везикулярной

стадией в ингибировании явля-

применением

минимальной до-

фракцией, полученной из слизи-

ется, вероятно, скорость актива-

зы рабепразола (10 мг/сут) и

стой оболочки желудка (рис. 6).

ции

замещенных

сульфенами-

стандартной дозы эзомепразола

Обмен опытом

(20 мг/сут) как в первые, так и

Так,

при совокупном

анализе

чения 1 больного (138,89 ˆ)

на пятые сутки приема препара-

63 контролируемых исследова-

отмечалась при лечении лансо-

тов. При сравнении влияния на

ний, проведенных в Японии, Се-

празолом. В группе ИПП с дли-

снижение желудочной секреции

верной Америке и Европе, уста-

тельностью

антисекреторного

рабепразола и эзомепразола, как

новлена хорошая переносимость

эффекта ≥ 12 ч (10 мг рабепра-

наиболее эффективных в насто-

препарата [17]. Анализ побоч-

зола, 40 мг омепразола, 20 мг

ящее время препаратов, в дозе

ных

эффектов,

возникающих

эзомепразола и 30 мг лансопра-

20 мг/сут было выявлено стати-

при приеме различных суточ-

зола)

наиболее экономичной

стически

достоверное

отличие,

ных

доз

рабепразола

(10,

оказалась терапия рабепразолом

заключавшееся в более высокой

и 40 мг/сут) показал сопостави-

(193,81 ˆ на 1 больного). В груп-

эффективности рабепразола как

мость частоты их возникновения

пе ИПП с длительностью антисе-

на первый (38,5 против 19,4%),

в сравнении с плацебо [8, 16].

креторного эффекта ≥ 13 ч

так и на пятый день применения

В то же время существуют убеди-

(10 мг рабепразола, 40 мг оме-

(52,8 против 42,5%) [35].

тельные

данные,

полученные в

празола и 40 мг эзомепразола)

Итак,

становится

понятно,

крупном европейском мультицен-

тот же результат снова показал

почему при лечении кислотоза-

тровом исследовании, когда при

рабепразол (193,81 ˆ на 1 боль-

висимых заболеваний с исполь-

приеме одинаковых доз омепразо-

ного). Таким образом, рабепра-

зованием рабепразола отмечает-

ла и рабепразола (20 мг/сут) час-

зол являлся препаратом, харак-

ся максимально быстрая редук-

тота серьезных побочных прояв-

теризующимся

минимальной

ция клинической симптоматики

лений достигала 4% при приеме

стоимостью лечения среди всех

в сравнении с другими ИПП

омепразола и не превысила 1%

ИПП с наиболее длительным ан-

[5, 9]. Данный факт наиболее

при приеме рабепразола [9].

тисекреторным эффектом в под-

ярко представлен в крупном за-

Высокая эффективность при

держивающей (постоянной и по

рубежном

исследовании,

вклю-

лечении кислотозависимых забо-

требованию) терапии ГЭРБ.

чавшем 2500 пациентов с ГЭРБ,

леваний,

явные

преимущества

По данным Б.Д. Старостина

когда

после

утреннего приема

метаболизма и отсутствие побоч-

и соавт. [4], при 8-недельном

рабепразола исчезновение симп-

ных эффектов – привлекатель-

лечении 98 пациентов с эрозив-

томов

заболевания

отмечалось

ные

особенности

рабепразола с

ной и неэрозивной ГЭРБ рабе-

в первые сутки терапии у 62%

точки зрения

фармакоэкономи-

празолом (20 мг/сут) и эзоме-

больных (днем) и 68% (вече-

ки. Сегодня можно считать дока-

празолом

(40

мг/сут)

общие

ром) [21].

занным, что среди других ИПП

затраты при использовании ра-

Рабепразол несколько иначе,

он имеет наиболее

приемлемое

бепразола

были

примерно

чем другие ИПП, метаболизи-

соотношение

стоимость/эффек-

в 2 раза ниже.

руется в организме. Как оме-

тивность

при

терапии

ГЭРБ.

Интерес

представляют

ре-

празол и эзомепразол, он эли-

Так, по данным E. Remak и соавт.

зультаты

фармакоэкономичес-

минируется

путем

окисления

[29], рабепразол по сравнению с

ких

исследований,

выполнен-

главным образом в печени пред-

омепразолом,

эзомепразолом,

ных в Новосибирске [3]. Был

ставителями двух изоформ ци-

лансопразолом

пантопразолом

проведен анализ стоимости схем

тохрома Р-450: CYP 2C19 и

при постоянной поддерживающей

эрадикационной терапии, отли-

CYP 3А4. Но для него харак-

терапии неэрозивной ГЭРБ и те-

чающихся

только

по

ИПП

терно

также неферментативное

рапии по требованию демонстри-

(применялся рабепразол 40 мг/сут

окисление,

что

снижает

долю

ровал наилучшие значения пока-

генерический

омепразол

лекарства, метаболизирующего-

зателя стоимость/эффективность.

40 мг/сут). В случае неэффек-

ся через

указанные

изоформы

В исследовании A. Kivioja и

тивности

эрадикации назнача-

цитохрома P-450 [33]. В связи с

соавт. [20] на основании анали-

лась терапия второй линии в со-

этим уменьшается риск взаимо-

за минимизации затрат (CMA)

ответствии

рекомендациями

действия рабепразола с другими

для

рабепразола,

омепразола,

III Маастрихтского соглашения.

медикаментами, метаболизируе-

эзомепразола и лансопразола у

Большая стоимость схемы тера-

мыми

преимущественно

через

Helicobacter

pylori-негативных

пии первой линии с рабепразо-

CYP 2C19, например с варфа-

больных ГЭРБ было обнаруже-

лом

проспективно

нивелирова-

рином, диклофенаком, фенито-

но,

что

результаты сравнения

лась ввиду большей ее эффек-

ином и толбутамидом [15].

зависели от длительности анти-

тивности, поэтому итоговый уро-

В настоящее время нет экспе-

секреторного эффекта препара-

вень

затрат

при

применении

риментальных данных, позволя-

тов. В группе ИПП с длитель-

генерического

омепразола

ока-

ющих

считать,

что

рабепразол

ностью

антисекреторного

эф-

зался выше, чем при использова-

может

обладать

существенным

фекта ≥ 11 ч (10 мг рабепразо-

нии рабепразола. Это

лишний

побочным действием. Это под-

ла, 20 мг омепразола, 20 мг эзо-

раз

доказывает

известный

тверждается и многочисленными

мепразола и 15 мг лансопразо-

факт – использование более эф-

клиническими

наблюдениями.

ла) минимальная стоимость ле-

фективных препаратов, несмот-

Обмен опытом

ря на кажущуюся их высокую стоимость, оказывается в итоге экономически оправданным.

Подобные результаты были недавно представлены С.А. Афендуловым и соавт. [1], проведшими анализ стоимости болезни, анализ минимизации затрат и анализ «затраты–эффективность» с определением приращения эффективности затрат при лечении различными антисекреторными препаратами. Оказалась, что стоимость курса лечения рабепразолом превышает таковую для всех использовавшихся блокаторов желудочной секреции (Н2-бло- каторов, гастроцепина, генерического омепразола и т. д.) в 3 раза и более. Однако только при лечении рабепразолом отмечено 100% рубцевание язв в течение 3 нед, в то время как в остальных группах этот показа-


тель	варьировал		в пределах
65,2–84,6%.		Данный		факт,
а также большая			клиническая
эффективность			рабепразола
(более	быстрое и		выраженное
купирование		болевого		абдоми-

нального синдрома и симптомов диспепсии) определили и результаты фармакоэкономического анализа. Анализ стоимости болезни показал, что примене-

Список литературы

1.Афендулов С.А., Максименко В.Б., Калинина Т.И. и др. Клиникоэкономическая оценка эффектив-

ности лечения неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки различными антисекреторными препаратами в стационаре // Эксперим. клин. гастроэнтерол. – 2005. – № 5. –

С. 112–118.

2.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. и др. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. – М.: Бионика, 2002. – 368 с.

3.Осипенко М.Ф., Панкова Л.Ю., Бикбулатова Е.А. Медико-эконо- мическая эффективность эрадикационных схем при хеликобактерной инфекции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Эксперим. клин. гаст-

ние рабепразола характеризуется относительно небольшими затратами – 7764,75 руб., в то время как для генерического омепразола эта сумма составила 10 361,40 руб. При анализе минимизации затрат на лечение установлено, что доля сэкономленных средств при лечении рабепразолом от общей стоимости болезни составляет 12%, что значительно больше, чем собственно затраты на лечение этим препаратом.

Заключение

Учет клинико-экономичес- ких обоснований применения антисекреторных препаратов является важнейшим аспектом современной гастроэнтерологии и позволяет уменьшить затраты на лечение с сохранением эффективного контроля за симптомами. Ориентация на стоимость конкретного лекарственного средства не может служить надежным экономическим показателем, поскольку расходы на лекарства составляют менее половины прямых расходов, а косвенные расходы могут равняться прямым расходам на лечение.

Ингибиторы протонной помпы относятся к наиболее эффективным и безопасным препаратам для лечения кислотозависимых заболеваний. Несмотря на сходный механизм действия ИПП, представленных на фармакологическом рынке, между ними имеются некоторые отличия, проявляющиеся в скорости наступления антисекреторного эффекта, его выраженности и продолжительности, быстроте купирования симптомов заболевания и частоте возможных побочных проявлений. Результаты приведенных в статье исследований показали, что только рабепразол отличается максимальной безопасностью, скоростью наступления антисекреторного эффекта, наибольшей быстротой купирования клинических симптомов кислотозависимых заболеваний. Фармакоэкономические исследования, проведенные при ГЭРБ и ЯБ, свидетельствуют о целесообразности применения рабепразола, поскольку при его использовании отмечается наиболее приемлемое соотношение стоимость/эффективность и достигается существенное сокращение как прямых, так и общих затрат на лечение больных.

роэнтерол. – 2003. – № 2. –

С. 34–36.

4.Старостин Б.Д., Старостина Г.А.

Сравнительная клинико-экономи- ческая эффективность ингибиторов протонной помпы нового поколения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Эксперим. клин. гастроэнтерол. – 2003. – № 5. – С. 35–39.

5.Adachi K., Hashimoto T., Hamamoto N. et al. Symptom relief in patients with reflux esophagitis: comparative study of omeprazole, lansoprazole, and rabeprazole // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2003. – Vol. 18, N 12. – P. 1392–1398.

6.Baisley K., Tejura B., Morocutti A. et al. Rabeprazole 10 mg is equivalent to esomeprazole 20 mg in control of gastric pH in healthy volunteers // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96 (suppl.). – P. 148.

7.Besanson M., Simon A., Sachs G., Shin J.M. Sites of reaction of the gastric H,K-ATPase with extracytoplasmic thiol reagents // J. Biol.

Chem. – 1997. – Vol. 272. –

P.22438–22446.

8.Cloud M.L., Enas N., Humphries T.J., Bassion S. Results of three placebocontrolled dose-response clinical trails in duodenal ulcer, gastric ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD) // Dig. Dis. Sci. – 1998. – Vol. 43. – P. 993–1000.

9.Dekkers C.P.M., Beker J.A., Thiodleifsson B. et al. Comparison of rabeprazole 20 mg vs. omeprazole 20 mg in treatment of active duodenal ulcer: a European multicentre study // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1999. – Vol. 13. – P. 179–186.

10.Dimenas E., Glise H., Hallerback B. et al. Quality of life in patiens with upper gastrointestinal symptoms. An improved evaluation of treatment regimens? // Scand. J. Gastroenterol. – 1993. – Vol. 28. –

P.681–687.

11.Fellenius E., Berglindh T., Sachs G. et al. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking (H+K+)ATPase //

Обмен опытом

Nature. – 1981. – Vol. 290. –

P. 159–161.

12.Grebel J., Arends H., Fanghanel J. et al. Suitability of different staining methods for the identification of isolated and cultured cells from guinea pig (Cavia aparea porcellus) stomach // Eur. J. Morphol. – 1995. – Vol. 33. – P. 359–372.

13.Helander H.F., Keeling D.J. Cell biology of gastric acid secretion // Baillieres Clin. Gastroenterol. – 1993. – Vol. 1. – P. 1–21.

14.Henke C.J., Levin T.R., Henning J.M. et al. Work loss costs due to peptic ulcer disease and gastroesophageal reflux disease in health maintenance organization // Am. J. Gastroenterol. – 2000. – Vol. 95. – P. 788–792.

15.Horn J. The proton pump inhibitors: similarities and differences // Clin. Ther. – 2000. – Vol. 3. – P. 266–280.

16.Humphries T.J., Rindi G., Fiocca R.

Argyrophil ECL cell histology in the gastric corpus and antrum in


243	patientes		taking	rabeprazole
10	mg or	20	mg or	omeprazole
20	mg for one year // World
Congress		of	Gastroenterol.		–
Vienna, 1998. – Abstract: 111.

17.Johnson D., Riff R., Perdomo C. et al. Rabeprazole: safety profile of a new proton pump inhibitor // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 116. – P. 209.

18.Jons T., Warrings B., Jons A., Drenckhahn D. Basolateral localization of anion exchanger 2 (AE2) and actin in acid-secreting (parietal) cells of the human stomach // Histochemistry. – 1994. – Vol. 102. – P. 255–263.

19.Joshua J.O. The economic and qual- ity-of-life impact of symptomatic gastroesophageal reflux disease // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98 (suppl.). – P. 8–14.

20.Kivioja A., Linnosmaa I., Vehvilдinen A., Vohlonen I. Cost-

minimisation analysis of treatment of gastroesophageal reflux disease implications of varying holding time on conclusions // Eur. J. Pharmaceut. Sci. – 2004. – Vol. 21. – P. 171–178.

21.Kuipers E. PPIs: are they all the same? «The art of GORD treatment: evolution towards reflection» // An Interactive Symposium. 9 UEGW: Abstract Book. – Amsterdam, 2001. – P. 10–11.

22.Miner P.Jr., Katz P.O., Chen Y., Sostek M. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study // Am. J. Gastroenterol. –

2003. – Vol. 98, N 12. –

P. 2616–2620.

23.Moller J., Juul D., le Maire M.

Structural organization, ion transport and energy transduction of P- type ATPases // Biochim. Biophys. Acta. – 1996. – Vol. 1286. – P. 1–51.

24.Morii M., Takata H., Fujisaki H., Takeguchi N. The potency of substituted benzimidazoles such as E3810, omeprazole, Ro 18-5364 to inhibit gastric H,K-ATPase is in correlation with the rate of acid activation of the inhibitor // Biochem. Pharmacol. – 1990. – Vol. 39. – P. 661–667.

25.Nakano S., Takayama T., Ohki H. et al. Clinical evaluation of proton pump inhibitor E3810 (rabeprazole sodium) for the treatment of GERD // Mod. Physician. – 1994. – Vol. 14. – P. 116–123.

26.Ohning G.V., Walsh J.H., Pisegna J.R. et al. Rabeprazole is superior to omeprazole for the inhibition of peptone meal-stimulated gastric acid secretion in Helicobacter pylori-negative subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 17, N 9. – P. 1109–1114.

27.Pantoflickova D., Dorta G., Jornod P. et al. Identification of

the characteristics influencing the degree of antisecretory activity of PPIs // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 118 (suppl. 2). –

P. 1290.

28.Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. –

2003. – Vol. 17, N 12. –

P. 1507–1514.

29.Remak E., Brown R.E., Yuen C. et al. Cost-effectiveness comparison of strategies to treat gastro-esophageal reflux disease in the UK // Gut. – 2004. – Vol. 53 (suppl. 4). – P. 113.

30.Sachs G. Proton pump inhibitors and acid-related diseases // Pharmacotherapy. – 1997. – Vol. 17. – P. 22–37.

31.Sachs G., Munson K., Balaji V.N. et al. Functional domains of the gastric H,K-ATPase // J. Bioenerg. Biomembr. – 1989. – Vol. 21. – P. 573–578.

32.Sherry A.M., Malinowska D.H., Morris R.E. et al. Localization of ClC-2 Cl-channels in rabbit gastric mucosa // Am. J. Physiol. – 2001. – Vol. 280. – P. 1599–1606.

33.Shirai N., Furuta T., Miriyama Y. et al. Effects of CYP2C19 genotypic differences in the methabolism of omeprazole on intragastral pH // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2001.

– Vol. 15. – P. 1929–1937.

34.Wahlqvist P., Carlsson J., Stalhammar N.O. et al. Validity of a Work Productivity and Activity Impairment questionnaire for patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease (WPAIGERD) – results from a cross-sec- tional study // Value Health. – 2002. – Vol. 5. – P. 106–113.

35.Warrington S.J. et al. Rabeprazole is more potent than esomeprazole in control of gastric pH in healthy volunteers // Gut. – 2001. – Vol. 49 (suppl. 3). – P. 2800.

Pharmacoeconomics of acid related diseases

I. V. Mayev, A. S. Troukhmanov, Yu. A. Kucheryavy

During the last years the role of proton pump inhibitors (PPI) in treatment of acid related diseases of the upper regions of gastro intestinal tract has consider ably increased, that is caused mainly by their ability to decrease gastric acidity for a long time. Wide spectrum of preparations of this group at the pharmacological market, often presents for general practitioner a problem of choice of the most effective antisecretory drug. However, besides clinical efficacy of a drug it is nec essary to take into account its cost, as well as the cost of expenses related to dis ease, disability, decreased quality of life. Article demonstrates importance of phar macoeconomical aspects in the treatment of acid related diseases and presents brief analysis of the present investigations which testify that only rabeprazole has the maximal safety, the highest rate of antisecretory effect and the most rapid clin ical improvement. Rabeprazole treatment has the most favorable cost/efficacy ratio and allows to decrease both direct, and total expenses for treatment.

Key words: acid related diseases, pharmacoeconomics, proton pump inhibitors, rabeprazole.

Обмен опытом

УДК [698.98:579.835.12] 07:616.33.018.25 091.8

Взаимосвязь результатов лазерного 13С уреазного дыхательного теста и морфологического состояния

гастродуоденальной слизистой оболочки при различных H. pylori ассоциированных заболеваниях

В.Т. Ивашкин1, Е.В. Степанов2, Е.К. Баранская1, А.В. Лапшин1, О.А. Склянская1

(1Московская медицинская академия им И.М. Сеченова, 2Институт общей физики им. А.М. Прохорова РАН)

Проведено сопоставление данных лазерного 13С уреазного дыхательного теста (13С УДТ) с результатами гистологического исследования у больных H. pylori ассоциированными заболе ваниями (хронический гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). В сравнительных целях предложено использовать суммарную оценку в баллах величи ны колонии и морфологических параметров выраженности, активности воспаления, атрофии, метаплазии в теле желудка, антральном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке. На ос нове такого сопоставления продемонстрирована специфика заселения бактерией H.pylori то пографических отделов желудочно кишечного тракта при различных нозологических формах патологии. Выявлена степень корреляции размеров колонии, выраженности, активности вос паления, атрофии, метаплазии, определяемых при гистологическом исследовании, с резуль татами лазерного 13С УДТ.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, хронический гастрит, дуоденит, язвенная болезнь, гистологическое исследование, лазерный 13С уреазный дыхательный тест.

Введение

Опыт клинического применения 13С-уреазного дыхательного теста [1, 2, 4, 5] показывает, что он является

надежным способом обнаружения инфекции Н. pylori в желу- дочно-кишечном тракте (ЖКТ). К числу основных достоинств теста относятся точность, специфичность, чувствительность, воспроизводимость и скорость анализа, а также неинвазивность, безопасность и удобство распознавания исследуемой бактерии.

Актуальность сопоставления данных, получаемых с помощью 13С-УДТ, с результатами гистологического исследования у па-

циентов, страдающих Н. pylori- ассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), обусловлена целым рядом причин. Среди них следует выделить как существенные методические особенности двух различных способов диагностики, так и принципиальные различия объектов наблюдения. Во-первых, в отличие от гистологического исследования УДТ не является прямым методом обнаружения Н. pylori. Фактически при его применении о колонии этих бактерий судят по активности выработки ими фермента уреазы. Во-вторых, УДТ дает информацию интегрально и усредненно по всей гастродуоде-

нальной слизистой оболочке, и его результат не зависит от места преимущественного расположения колонии Н. pylori в том или ином отделе желудка или ДПК, в то время как при гистологическом исследовании изучают препараты, взятые при прицельной биопсии из определенных участков. Нередко при получении существенно различающихся результатов в различных биоптатах возникает проблема корректного усреднения данных. Кроме того, гистологическая оценка проводится с применением достаточно грубой дискретной (всего 4 градации) визуально-аналого- вой шкалы. При интерпретации результатов гистологического ис-

Обмен опытом

следования

возможна

неодно-

Материал и методы

ческих изменений осуществля-

значная и субъективная их оцен-

исследования

лась по 4-балльной шкале (от 0

ка, которая обусловлена квали-

до 3+).

фикацией, опытом, технической

Исследование, состоявшее из

Для проведения 13С-УДТ ис-

оснащенностью

проводящего

нескольких этапов, проводилось

пользовался лазерный анализа-

анализ морфолога. В этом случае

в период с 1997 по 2003 г. на ба-

тор

изотопического

отношения

затруднительно говорить о кор-

зе поликлинического, общетера-

13СО2/12СО2 в выдыхаемом воз-

ректной

количественной

оценке

певтического

и гастроэнтероло-

духе, принцип действия, уст-

размера колонии Н. pylori.

гического

отделений

клиники

ройство и основные характерис-

Результаты же обсуждаемого те-

пропедевтики

внутренних

бо-

тики которого описаны в работе

ста

представлены

непрерывным

лезней,

гастроэнтерологии,

ге-

Е.В. Степанова [3].

рядом значений,

полученных с

патологии

им. В.Х. Василенко

В ходе анализа и обработки

помощью

высоко

прецизионной

ММА им. И.М. Сеченова. Было

полученного экспериментально-

установки и объективно отража-

обследовано

309

пациентов,

го материала нами впервые был

ющих количество микробных тел

страдающих хроническим гаст-

применен новый методологичес-

в исследуемой колонии бактерий.

ритом (111),

гастродуоденитом

кий подход к оценке инфициро-

Если степень воспаления, ассо-

(17), эрозивным гастритом (40),

ванности

двумя

методами,

что

циированного с Н. pylori, по ре-

эрозивным дуоденитом (24), яз-

отличает его от известных ана-

зультатам гистологического ис-

венной

болезнью

желудка (29)

логов. Дыхательный

тест,

как

следования (независимо от лока-

и ДПК (88). Их возраст соста-

уже отмечалось, дает усреднен-

лизации бактерий) коррелирует с

вил от 15 до 79 лет (средний

ную и интегральную информа-

результатами

дыхательного тес-

42,4±14,57 года), мужчин было

цию

размерах

колонии

та, то УДТ может отражать взаи-

155, женщин – 154.

Н. pylori на слизистой оболочке

мосвязь между степенью колони-

процессе

обследования

желудка и ДПК. Впервые для

зации и выраженностью воспали-

проводились:

корректного сопоставления ре-

тельного процесса. Таким обра-

– оценка клинической карти-

зультатов 13С-УДТ и гистологии

зом, сопоставление данных 13С-

ны заболевания;

было предложено использовать

УДТ и гистологического исследо-

–

эзофагогастродуоденоско-

суммарные по различным отде-

вания позволяет установить на-

пия с парными биопсиями из те-

лам слизистой оболочки данные

личие взаимосвязи между уреаз-

ла желудка, антрального отдела

гистологического

анализа

био-

ной активностью колонии бакте-

желудка и ДПК;

птатов, поскольку такой подход

рий Н. pylori и выраженностью

–

морфологическая

оценка

делает методы сопоставимыми и

изменений слизистой

оболочки

биоптатов на основании визу-

более адекватно учитывает воз-

при

различных

заболеваниях.

ально-аналоговой шкалы;

можности

каждого

из

них.

Кроме того, это может выявить

– лазерный 13С-УДТ, выпол-

По

ходу

работы

интегральная

дополнительные диагностические

няемый в соответствии с прото-

оценка инфекции Н. pylori по

возможности

рассматриваемого

колом, рекомендованным Евро-

значениям Δδ13C УДТ сравнива-

неинвазивного метода.

пейским стандартом.

лась не только с локальной

В статье проводится сопос-

Диагностика инфицированно-

оценкой гастрита в баллах, на-

тавление данных, полученных с

сти бактерией Н. pylori и состо-

пример с количеством микроб-

помощью 13С-УДТ и гистологи-

яния слизистой оболочки у боль-

ных

тел,

степенью

активности

ческого исследования для раз-

шинства пациентов проводилась

воспаления и т.д. отдельно в

личных

нозологических

форм

до лечения и через 4–6 нед по-

каждом микропрепарате из те-

Н. pylori-ассоциированных за-

сле

отмены

всех

препаратов,

ла, антрального отдела желудка

болеваний желудка и двенадца-

применявшихся в

комплексной

и ДПК, но и в целом с арифме-

типерстной

кишки.

Отметим,

эрадикационной терапии.

тической

суммой

всех баллов,

что

такое сопоставление

стало

При

гистологических иссле-

полученных при

анализе

всех

возможным

благодаря

большо-

дованиях использовалась моди-

прицельных биоптатов.

му количеству (около 600) пар

фицированная Сиднейская сис-

параллельно

выполненных ды-

тема (Хьюстон, 1994 г.), соглас-

Результаты

хательных тестов

исследова-

но

которой оценивались: топо-

исследования

ний биоптатов у пациентов на

графия

изменений

слизистой

и их обсуждение

разных стадиях течения заболе-

оболочки, степень выраженнос-

Сравнение данных 13С-УДТ

вания, что существенно повыси-

ти

воспаления,

активность

ло точность сравнительного изу-

морфологический вариант гаст-

и морфологической оценки ко-

чения и позволило провести де-

рита, стадия атрофии, наличие

личества микробных тел бакте-

тальный статистический анализ

метаплазии

эпителия,

а также

рии Н. pylori

полученных данных.

бактерий Н. pylori. Полуколи-

На рис. 1 представлена зави-

чественная

оценка

морфологи-

симость

средних

значений

Обмен опытом

δ13C от суммарной оценки ве-

личины колонии микробных тел

Н. pylori на слизистой оболочке

тела желудка, антрального отде-

ла и ДПК при гистологическом

анализе, полученная до и после

лечения. Видна монотонная за-

висимость

результатов

дыха-

тельного теста от гистологичес-

Δδ

Среднее

кой оценки степени колониза-

ции биоптатов. При низких и

средних

значениях обсеменен-

ности наблюдается зависимость,

близкая к линейной. Интерпо-

ляционная кривая, проведенная

через

экспериментально

полу-

ченные

точки, пересекает ось

ординат вблизи нулевых значе-

ний

δ13C.

Это

соответствует

Суммарная степень колонизации H. pylori

очевидному факту: «нет бакте-

рий Н. pylori –

нет

уреазной

Рис. 1. Средние значения 13С УДТ в зависимости от суммарной степени

активности». Отметим, что на-

колонизации Н. pylori в теле желудка, антральном отделе и ДПК до ( )

клон кривой при низких значе-

и после лечения (

)

ниях размеров колонии состав-

ляет 13‰/балл. При больших

рис. 2Б – для тела желудка и

низких

степенях

колонизации

размерах колонии наблюдается

на рис. 2В – для ДПК. Как

близки по величине и составля-

снижение скорости роста кри-

видно, в антральном отделе же-

ют 11–13‰/балл. Такое совпа-

вой, что можно объяснить более

лудка наблюдается монотонное,

дение

закономерно, поскольку

интенсивным расходом субстра-

практически

линейное,

возрас-

отражает специфику гистологи-

та (13С-мочевины) бактериями и

тание результатов 13C-УДТ с

ческой оценки количества мик-

его истощением к моменту вы-

ростом

величины

колонии.

робных тел,

которая основана

полнения контрольного теста на

Наклон интерполяционной пря-

на подсчете количества бакте-

30-й минуте в присутствии боль-

мой

составляет

13‰/балл,

рий в поле зрения микроскопа

шого

количества

бактерий

уровень пересечения этой пря-

при исследовании

множествен-

Н. pylori.

мой с осью ординат близок к

ных биоптатов гастродуоденаль-

Таким образом, несмотря на

нулевым

значениям

δ13C

ной слизистой. Из сказанного

то, что сравнивались разнород-

( 4‰). Для слизистой оболоч-

следует, что оценка морфолога,

ные характеристики инфекции,

ки тела желудка также характе-

несмотря на

ее

дискретность,

соответствие полученных

дан-

рен близкий к линейному рост

при достаточно большой статис-

ных прямого и косвенного опре-

значений 13С-УДТ с нарастани-

тической выборке подтверждает

деления

количества

бактерий

ем размеров колонии микроб-

довольно высокую точность ис-

говорит о правомерности коли-

ных тел. Наклон интерполяци-

следования, пропорциональную

чественной оценки степени ко-

онной прямой в этом случае со-

концентрации бактерий в био-

лонизации

слизистой

оболочки

ставляет 11‰/балл, а уровень

птате независимо от того, отку-

бактерией Н. pylori по резуль-

пересечения с осью ординат су-

да забирается образец ткани.

татам лазерного 13C-УДТ.

щественно выше, чем для ант-

В то же время уровни пересе-

Наряду с проведенным выше

рального отдела ( 14‰). Для

чения интерполяционными пря-

сопоставлением

интегральных

ДПК наклон интерполяционной

мыми оси ординат на рис. 2 су-

данных

не

меньший

интерес

прямой,

наилучшим

образом

щественно изменяются в зависи-

представляет сравнение резуль-

описывающий

эксперименталь-

мости от изучаемого отдела сли-

татов 13C-УДТ и гистологии

ные

точки,

также

составляет

зистой

оболочки.

Это

можно

дифференцированно по разным

около 13‰/балл, в то время

объяснить тем, что «вклад» в

топографическим отделам. Зна-

как уровень пересечения с осью

значения результатов дыхатель-

чения

δ13C, усредненные по

ординат

находится

вблизи

ного теста бактерий, располага-

группам пациентов с одинако-

18‰. Таким образом, накло-

ющихся в разных отделах гаст-

вой величиной колонии на сли-

ны

интерполяционных

прямых

родуоденальной зоны, различен.

зистой

оболочке

в различных

для различных отделов, а также

С другой

стороны,

анализ

отделах, представлены на рис.

наклон интерполяционной кри-

достаточно значительного стати-

2А для антрального отдела, на

вой для суммарной оценки при

стического материала гистологи-

Обмен опытом

ческих исследований при раз-

теста для выявления особеннос-

щих соотношений между изме-

ных

заболеваниях

позволил в

тей

локализации

бактерий

ряемыми величинами.

рамках нашего исследования ис-

Н. pylori при изучавшихся но-

Конечный

результат дыха-

пользовать

усредненные значе-

зологических формах. Это мож-

тельного теста

S является сум-

ния

результатов дыхательного

но

сделать исходя

из следую-

мой «вкладов» бактерий, кото-

рые могут располагаться в трех

зонах: на слизистой оболочке те-

ла желудка (

С), в антральном

отделе

(

А) и в ДПК ( D).

В свою очередь, «вклад» бакте-

рий каждого из этих отделов в

первом приближении пропорцио-

нален их концентрации (СС, СА,

Δδ

СD)

площади слизистой обо-

Среднее

лочки (SC, SA, SD), занимаемой

ими в рассматриваемых облас-

тях,

что

позволяет представить

S в виде следующей суммы:

S= C+ A+ D=

CC SC+CA SA+CD SD.

Результаты

определения ве-

личины колонии гистологичес-

ким методом дают, по сути, по-

луколичественную оценку кон-

центрации бактерий на слизис-

той оболочке. Если при наличии

инфекции

для

одного из отде-

лов

гистологически

получена

Δδ

нулевая оценка степени колони-

Среднее

зации, то результат дыхательно-

го теста можно приписать вкла-

ду

двух

оставшихся

отделов.

Таким

образом, для

усреднен-

ных значений дыхательного тес-

та – Y(0) – в группах пациен-

тов, имеющих нулевую гистоло-

гическую оценку размера коло-

нии в каждом из рассматривае-

мых

отделов

(соответствует

уровню пересечения оси орди-

нат на графиках рис. 2 А–В),

получим

уравнения, связываю-

щие эти значения с вкладами

двух других отделов:

Δδ

Среднее

S(CC=0)=CA SA+CD SD=YC(0);

S(CA=0)=CC SC+CD SD=YA(0);

S(CD=0)=CC SC+CA SA=YD(0),

где

YC(0),

YA(0), YD(0) – ус-

редненные

значения

дыхатель-

ного теста в группах пациентов,

имеющих нулевую гистологиче-

Суммарная степень колонизации H. pylori

скую оценку размеров колонии

в теле желудка, антральном от-

Рис. 2. Средние значения 13С УДТ в зависимости от степени

деле и ДПК соответственно.

С учетом того что

C=CCSC,

колонизации Н. pylori в антральном отделе желудка (А),

в теле желудка (Б) и ДПК (В)

A=CASA,

D=CDSD,

получим

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 78 / 108 9 10 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Гастроэнтерология