Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (36)

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

23.03.2024

Размер:

1.39 Mб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 105 6 7 8 9 10 > Следующая >>>

Оригинальные исследования

глюкозы,

активность

амино-

проявления диспепсии –

71%

роциты промывали 0,9% NaCl и

трансфераз,

тимоловая

проба),

обследованных. По данным ин-

лизировали холодной дистилли-

фиброгастродуоденоскопии, ду-

струментальных

лаборатор-

рованной водой. В лизатах и

оденального

зондирования

ных исследований органической

плазме стандартными

спектро-

(у пациентов с хроническим не-

патологии пищевода,

желудка,

фотометрическими

методами,

калькулезным

холециститом

двенадцатиперстной кишки, пе-

как описано ранее [9], опреде-

и дисфункцией желчного пузы-

чени и поджелудочной железы

ляли активность четырех фер-

ря), УЗИ

брюшной

полости,

не выявлено. Т1/2 желчного пу-

ментов метаболизма глутатиона,

проводили динамическую сцин-

зыря для радиопрепарата уве-

а после осаждения белков 5%

тиграфию

печени и желчного

личилось, моторно-эвакуатор-

сульфосалициловой кислотой –

пузыря

радиопрепаратом

ная функция была снижена до

содержание GSH. Статистичес-

«Бромезид, 99mTc».

31,6±3,6%, функция сфинктера

кий анализ включал сравнение

При хроническом некальку-

Одди по Тнач. кишечника не из-

дисперсий по критерию F и

лезном

холецистите

болевой

менялась. Диагноз дисфункции

сравнение средних по критерию

синдром в виде ноющих болей

желчного пузыря (шифр К82.8)

t (при равенстве дисперсий) или

или ощущения тяжести в пра-

ставили в соответствии с извест-

по критерию Велча (при значи-

вом подреберье отмечен у всех

ными

положениями

[1,

6].

мых различиях дисперсий) [4].

больных, диспепсия – у 67%,

В группе больных хроническим

Значимыми

считали

различия

болезненность при пальпации в

калькулезным холециститом

при р<0,05.

правом подреберье – у 92%, по-

боли в правом подреберье отме-

ложительны симптомы: Кера –

чены у 69% (приступообразные

Результаты

у 76%, Василенко – у 67%, Орт-

у 10%, ноющие – у 56%), синд-

исследования

нера – у 48%. По данным УЗИ

ром диспепсии – у 75%, обост-

и их обсуждение

стенка

желчного

пузыря была

рение заболевания – у 69%.

неоднородной, ее толщина уве-

Диагноз подтвержден при УЗИ

Наиболее

общими

результа-

личена до 5–6 мм. Билиарный

органов

брюшной

полости.

тами при всех 4 заболеваниях

сладж определялся в 21% случа-

Диагноз желчнокаменной болез-

были: в эритроцитах (табл. 1) –

ев. У 82% пациентов хроничес-

ни (шифр К80.1) ставили на ос-

снижение

активности

глутати-

кий некалькулезный холецистит

нове

действующих

критериев

онтрансферазы

(в

среднем на

сочетался с понижением сокра-

[1]. Пациентов после холецист-

28–54%) и увеличение активно-

тительной

функции

до

эктомии по поводу желчнока-

сти глутатионредуктазы

(на

26,4±2,9%. Диагноз хроническо-

менной

болезни

обследовали

84–154%), в плазме (табл. 2) –

го некалькулезного холецистита

через 5,5–12 лет в связи с жало-

увеличение

концентрации

GSH

(шифр по МКБ – К81.1) стави-

бами на непостоянные боли в

(на 53–74%), активности глута-

ли в соответствии с критериями,

правом подреберье (76%) и на

тионтрансферазы (на 88–164%)

предложенными В.А. Галкиным

диспепсию (47%).

и γ-глутамилтрансферазы (на

[3]. При дисфункции желчного

Кровь брали утром натощак

28–53%), а при хронических не-

пузыря по гипомоторному типу

в пробирку с гепарином, эрит-

калькулезном

и калькулезном

на боли в правом подреберье

роциты и плазму разделяли пу-

холециститах,

дисфункции

жаловались

все

больные,

на

тем центрифугирования. Эрит-

желчного пузыря – и глутати-

Таблица 1

Система глутатиона в эритроцитах при хронических заболеваниях желчного пузыря

Серия

GSH, мкмоль/мл

Глутатионтрансфераз-

Глутатионпероксидаз-

Глутатионредуктаза,

а, нмоль/мин на 1 мг

нмоль/мин на 1 мг

белка

Kонтроль, n=23

1,57±0,12

6,08±0,55

7,51±0,68

3,15±0,16

Хронический

1,51±0,62

4,38±0,53б

8,31±0,59

5,81±0,65г

некалькулезный

холецистит, n=33

Хронический

1,58±0,06

2,78±0,34г

10,2±0,65

7,99±0,71г

калькулезный

холецистит, n=16

Дисфункция

1,69±0,10

4,10±0,77в

10,6±0,97

6,28±1,02в

желчного

пузыря, n=14

После

1,47±0,12

3,98±0,49б

9,32±0,77

7,84±0,62г

холецистэктомии,

n=17

Примечание. В табл. 1 и 2 значимость различий с контролем: а – p<0,1, б – р<0,05, в – р<0,01, г – р<0,001.

Оригинальные исследования

Таблица 2

Система глутатиона в плазме крови при хронических заболеваниях желчного пузыря

Вид заболеваний	GSH,	Глутатионтранс-	Глутатионперокси-	Глутатионредук-	γ-Глутамилтранс-
Вид заболеваний	GSH,	фераза, нмоль/мин	даза, нмоль/мин	таза, нмоль/мин	фераза, мкмоль/мин
желчного пузыря	нмоль/мл	фераза, нмоль/мин	даза, нмоль/мин	таза, нмоль/мин	фераза, мкмоль/мин
		на 1 мг белка	на 1 мг белка	на 1 мг белка	на 1 л
Kонтроль, n=23	19±2,0	0,25±0,02	0,97±0,042	0,40±0,02	75±6,0
Хронический	29±1,2г	0,58±0,01г	1,43±0,12в	0,48±0,04а	115±9,0г
некалькулезный
холецистит, n=33
Хронический	33±3,3г	0,47±0,09б	1,61±0,96г	0,45±0,07	96±6,0б
калькулезный
холецистит, n=16
Дисфункция	30±4,7б	0,54±0,01б	1,75±0,13г	0,44±0,08	105±9,0в
желчного пузыря,
n=14
После	33±0,6б	0,66±0,16в	0,88±0,14	0,47±0,03	109±5,0г
холецистэктомии,
n=17

	Хронический		Хронический
	некалькулезный холецистит		калькулезный холецистит
	1		8	1
	8			2
	2			2
	2
7	3	7		3
7
6	4	6		4
6	5			5
	5			5
	Дисфункция желчного пузыря		После холецистэктомии
	1		8	1
			8

	8		2
		2	2
		2
		7	3
7			3
7		3
		3

6		4	6	5	4
	5

Рис. 1. Сдвиги в системе глутатиона крови при хронических заболеваниях желчного пузыря Значения всех показателей в контрольной группе приняты за 100%

и изображены в виде радиуса окружности. Изменения у больных (выражены в % к контролю) нарушают симметричность диаграммы – увеличение показателей изображается в виде «лучей», выступающих за пределы окружности, снижение показателей – в виде впадин. Черные кружки – р<0,05, светлые – р>0,05. 1–4 – эритроциты, 5–8 – плазма, 1,5 – GSH, 2–6 – глутатионтрансфераза,

3,7 – глутатионпероксидаза, 4,8 – глутатионредуктаза

онпероксидазы (на 47–80%).	пероксидаза в плазме не претер-
Ни при одном заболевании не	певала	отклонений у больных
изменялись концентрация GSH	после	холецистэктомии.	Ком-
и активность глутатионперокси-	плексное и наглядное изображе-
дазы в эритроцитах и глутатион-	ние выявленных сдвигов		дают
редуктазы в плазме, а глутатион-	рис. 1–2. В целом общий харак-

тер происходящих изменений указывает на вовлечение системы глутатиона в реакции на оксидативный стресс и воспалительные процессы, так как антиоксидативные [10] и противовоспалительные [15, 18] эффекты GSH доказаны.

Снижение активности глутатионтрансферазы в эритроцитах может быть следствием ингибирования фермента или его регрессии из-за застоя желчи, повышения ее литогенности. Этот сдвиг может снижать устойчивость к ксенобиотикам [10]. Увеличение активности глутатионредуктазы связано, очевидно, с ее активацией в эритроцитах или индукцией в клетках-пред- шественниках. Последнее может способствовать защите от оксидативного стресса. В печени такую же роль играют глутатионтрансфераза и глутатионпероксидаза [11].

Совершенно иной характер носят сдвиги в плазме крови. Общепризнанно, что основной причиной гиперферментемии при воспалительных заболеваниях является увеличение проницаемости клеточных мембран из-за накопления активных форм О2 и оксидативной модификации молекул липидов и белков. Именно такие сдвиги – выход в плазму трех ферментов метаболизма глутатиона и самого трипептида – мы обнаружили при всех заболеваниях желч-

Оригинальные исследования

%
70
60
50
40
30
20
10
0
Рис. 2. Изменение активности γ глутамилтрансферазы в плазме
при хронических заболеваниях желчного пузыря
– хронический некалькулезный холецистит,		– хронический
калькулезный холецистит,	– дисфункция желчного пузыря,
– после холецистэктомии. Все сдвиги значимы (р<0,05)


ного пузыря; исключение				–	болеваниях	желчного пузыря),
нормальная активность глутати-					но зато чувствительно.
онпероксидазы у больных после					Корреляционный анализ			по-
холецистэктомии (см. рис. 1).					казал, что значимые взаимосвязи
Индукцией г-глутамилтрансфе-					различных показателей ни разу
разы при оксидативном стрессе					не были выявлены в контроль-
[16, 17] и повреждением плаз-					ной группе и редко встречались
матической		мембраны	можно		при заболеваниях желчного пу-
объяснить		увеличение	этого		зыря (в 7 парах из 64, или в
фермента в плазме (см. рис. 2).					11%). Совпадение коррелирую-
Небольшая выраженность этого					щих пар было только в одном
явления	свидетельствует,			что	случае – GSH и глутатионтранс-
обтурации		желчных протоков			фераза эритроцитов при хрони-
не было. Следовательно, мне-					ческом некалькулезном холецис-
ние о том, что увеличение в					тите и после		холецистэктомии.
плазме активности γ-глутамил-					Столь редкие корреляции имели
трансферазы является в основ-					место как	между одинаковыми
ном (или даже только) холеста-					показателями		в эритроцитах и
тическим симптомом, явно уп-					плазме (один случай из 16), так
рощает	ситуацию. Оно		может		и между разными показателями
быть реакцией и на воспаление.					в обоих объектах. Первое под-
Повышение активности глутати-					тверждает	заключение,		что
онтрансферазы и γ-глутамил-					в крови функционирует не одна,
трансферазы в плазме не специ-					а две разные системы глутатио-
фично (происходит при всех за-					на – в эритроцитах и в плазме
Список литературы					М.: ООО Изд. дом «М-Вести»,
1. Болезни печени и желчевыводя-					2002. – 416 с.
					2. Воевидка О.С. Особенности липо-
щих путей: Руководство для вра-
					пероксидных процессов у больных
чей / Под ред. В.Т. Ивашкина. –
					хроническим		холециститом	//

[7]. Из этого следует, что определение показателей обмена глутатиона в цельной крови [2] нецелесообразно, их надо обязательно исследовать раздельно в эритроцитах и плазме. Это аргументируется и тем, что изменения в плазме отражают сдвиги не в эритроцитах, а в пораженных клетках и органах. Редкость взаимосвязей говорит об отсутствии корреляций и между разными показателями в каждой из двух систем, о возможности независимого регулирования их компонентов и, следовательно, о высокой пластичности систем глутатиона.

Описанные при заболеваниях желчного пузыря сдвиги существенно отличаются от изменений при острых и хронических вирусных гепатитах, при которых в эритроцитах снижается концентрация GSH, увеличивается активность глутатионпероксидазы, но не наблюдается уменьшение активности глутатионтрансферазы; в плазме при хронических вирусных гепатитах нет накопления GSH [8].

Заключение

Однотипность многих изменений при разных заболеваниях желчного пузыря свидетельствует о наличии общих механизмов. В эритроцитах они связаны главным образом с реакциями на оксидативный стресс, в плазме крови являются последствиями воспаления. Закономерность и выраженность выявленных нами сдвигов и их отличия от вирусных гепатитов, в том числе хронических, показывают значение системы глутатиона в патогенезе и потенциальную возможность ее использования как дополнения к комплексной диагностике гепатобилиарных заболеваний.

Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1997. – Т. 7,

№ 5 (прил. 4). – С. 170.

3.Галкин В.А. Современные методы диагностики дискинезий желчного

Оригинальные исследования

пузыря и некалькулезного холеци-

тиона на температуру тела и толе-

teine after focal cerebral ischemia

стита // Тер. арх. – 2001. –

рантность к

ишемии

головного

protects brain and reduced inflam-

Т. 73, № 8. – С. 37–38.

мозга // Биохимия. – 2003. –

mation in a rat model of experi-

4. Закс Л. Статистическое оценива-

Т. 68, № 5. – С. 656–663.

mental stroke // J. Neurosci.

ние. – М.: Статистика, 1976.

10. Кулинский

В.И.,

Колесничен-

Res. – 2004. – Vol. 76. –

5. Иванов

Д.И.,

Костенко М.Б.,

ко Л.С. Биологическая роль глута-

P. 519–527.

Ливзан М.А., Калинина Е.В. Ба-

тиона //Успехи соврем. биол. –

16. Lee D.H., Blomhoff R., Jacobs D.R.

ланс системы «ПОЛ-АРЗ, АОЗ» у

1990. – Т.

110, №

(4). –

Is serum γ-glutamyltransferase a

больных

хроническим

некальку-

С. 20–33.

marker of oxidative stress? // Free

лезным

холециститом

// Рос.

11. Логинов А.С., Матюшин

Б.Н.,

Radic. Res. – 2004. – Vol. 38. –

журн.

гастроэнтерол.,

гепатол.,

Ткачев В.Д. Клиническое значе-

P. 535–539.

колопроктол. – 1996. – Т. 6, № 4

ние

системы

глутатиона

печени

17. Liu R.M., Shi M.M., Guilivi C.,

(прил. 3). – С. 220.

при

ее хронических

поражениях

Forman H.J. Quinones increase

6. Ильченко А.А. Дисфункциональ-

// Тер. арх. – 1997. – Т. 69,

γ-glutamyltranspeptidase expres-

ные

расстройства билиарного

№ 2. – С. 25–27.

sion by multiple mechanisms in

тракта // Consilium medicum. –

12. Лузина Е.В, Иванов В.Н., Пар-

rat lung epithelial cells // Am.

2002. – № 1. – C. 21–23.

хоменко Ю.В. Возможные меха-

J. Physiol. – 1998. – Vol. 274,

Колесниченко

Л.С.,

Кулин-

низмы развития заболеваний жел-

N 3, Pt. 1. – P. 330–336.

ский

В.И. Система

глутатиона

чевыводящих

путей

условиях

18. Santangelo F. Intracellular thiol

эритроцитов и плазмы в патологии

Забайкалья // Клин. мед. –

concentration modulating inflam-

// Тез. докл. III съезда Рос. био-

2000. – Т. 78, № 4. – С. 34–36.

matory response: influence on the

хим. об-ва. – СПб, 2002. – С. 178.

13. Adachi I., Horii K. Serum glu-

regulation

of cell

functions

Колесниченко

Л.С.,

Кулин-

tathione S-transferase activity in

through

cysteine

prodrug

ский В.И., Малов И.В. и др. Сдви-

liver diseases // Clin. Chim.

approach // J. Curr. Med.

ги концентрации глутатиона и ак-

Acta. – 1980. – Vol. 106. –

Chem. – 2003. – Vol. 10. –

тивности ферментов его метаболиз-

P. 243–255.

P. 2599–2610.

ма в крови при вирусных гепатитах

14. Huang Y.T., Hsu Y.C., Chen C.J.

19. Zhou J.F., Chen P., Yang J.L. et

// Бюл. ВСНЦ СО РАМН. –

et al. Oxidative stress-related

al. Oxidative stress before and after

2002. – № 6, Т. 2. – С. 173–176.

changes in the liver of bile-duct-lig-

operation in patients with chronic

Колесниченко

Л.С.,

Кулин-

ated rats // J. Biomed. Sci. –

cholecystitis

containing

gallstone

ский В.И., Сотникова Г.В., Ков-

2003. – Vol. 10. – P. 170–178.

// Biomed. Environ. Sci. –

тун В.Ю. Влияние направленно-

15. Khan M., Sekhon B., Jatana M. et

2000. – Vol. 13. – P. 254–262.

го изменения концентрации глута-

al. Administration of

N-acetylcys-

Glutathione system in erythrocytes and blood plasma at chronic diseases of the gallbladder

V. I. Kulinsky, Z. A. Leonova, N. M. Kozlova, L. S. Kolesnichenko

At chronic non calculous and calculous cholecystitises, hypokinetic dysfunction of the gallbladder and cholecystectomy there is an increase of glutathione reduc tase activity and decrease of glutathionetransferase activity in erythrocytes, while in blood plasma reducted glutathione (GSH) concentration, glutathionetransferase and γ glutamyltransferase activity grow. Activity of glutathioneperoxidase in plasma is elevated at all diseases, except for patients after cholecystectomy. Obviously, changes in erythrocytes represent the basic response to oxydative stress, and in blood plasma – inflammation consequences. The revealed alterations have pathogenetic value and can be used as addition to complex diagnostics. They essentially differ from changes at viral hepatites. Requirement to test separately system of glutathione in erythrocytes and plasma, but not in the whole blood is proved.

Key words: glutathione system, disease of the gallbladder.

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

УДК [616.98:579.835.12] 085

Комбинированная схема эрадикации

Helicobacter pylori

Н.В. Захарова

(Кафедра терапии и клинической фармакологии Санкт Петербургской медицинской академии последипломного образования)

Эрадикация Helicobacter pylori (H. pylori) является одной из первоочередных задач в клини ческой практике. Принятые Маастрихтские соглашения 3 (2005 г.), основанные на принципах доказательной медицины, еще раз продемонстрировали целесообразность выбора трехком понентной схемы, включающей ингибиторы протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амок сициллин в качестве терапии первой линии. Синергизм между всеми компонентами схемы позволяет прогнозировать эффективность терапии более чем в 80% случаев. Резистентность H. pylori к макролидам, низкая желудочная биодоступность антибиотиков, снижение их актив ности в кислой среде и отсутствие мутации в гене CYP2С19 в большинстве случаев являются причинами неудач в лечении. Использование высоких доз ИПП позволяет избежать феномена их «быстрого метаболизма», что обеспечивает оптимальные условия для бактерицидного дей ствия амоксициллина и кларитромицина.

Ключевые слова: H. pylori, резистентность, ингибиторы протонной помпы, антибиотики.

течение последних десяти

вающую эрадикацию более чем

сициллином

или

метронидазо-

лет, несмотря на появле-

у 80% больных. Такой ступенча-

лом составляет

80,4%. Однако

Вние новых антимикроб-

тый подход дает возможность

четырехкомпонентные

схемы

ных препаратов, подходы к эра-

сохранить метронидазол как ре-

эрадикации

при

значительном

дикационной терапии при гели-

зерв для четырехкомпонентных

увеличении

числа

нежелатель-

кобактерной

инфекции

сущест-

схем в случае неуспешной тера-

ных лекарственных реакций не

венно не изменялись. Предло-

пии первой линии.

приводят к достоверному повы-

женный алгоритм выбора схемы

Маастрихтском

соглаше-

шению эффективности – 81,1%

эрадикации

позволяет

врачу

нии 3

указывается на

возмож-

(терапия первой линии) и 73,8%

планировать не только терапию

ность

использования

четырех-

(терапия второй линии) [6].

первой линии, но и резервный

компонентной терапии на основе

Правилом антибактериаль-

вариант (терапию второй ли-

висмута в качестве терапии пер-

ной терапии считается достиже-

нии). Знание локальной ситуа-

вой линии [18]. Вероятно, дан-

ние эрадикации

при снижении

ции с резистентностью помогает

ный вариант может рассматри-

риска

селекции

резистентных

реализовать

рациональный вы-

ваться в регионах с высокой ре-

штаммов. С этой целью и для

бор антимикробных препаратов.

зистентностью

к кларитромици-

повышения

эффективности те-

Так, в регионах с устойчивостью

ну при невозможности индивиду-

рапии в Маастрихтских реко-

H. pylori к метронидазолу, пре-

ального тестирования

штаммов

мендациях

продолжитель-

вышающей 40%, использование

H. pylori на чувствительность к

ность лечения увеличена с 7 до

нитроимидазола в качестве тера-

антибиотикам.

14 дней [18].

пии первой линии нецелесооб-

Метаанализ

результатов

ис-

При неэффективности эради-

разно. В то же время низкий

следований,

опубликованных

кации схемы терапии первой и

уровень резистентности к клари-

с 1997 по 2002 г., позволил сде-

второй линий составляются инди-

тромицину (менее 20%) позволя-

лать выводы о низкой эффектив-

видуально. Подбор антибактери-

ет рекомендовать комбинацию

ности

двухкомпонентных

схем

альных препаратов осуществляет-

ИПП, амоксициллина и кларит-

эрадикации – 47,1%. Эффектив-

ся на основании оценки чувстви-

ромицина как оптимальную те-

ность трехкомпонентных схем с

тельности микроорганизма, выде-

рапию первой линии, обеспечи-

ИПП, кларитромицином и амок-

ленного

от

пациента. В

таком

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

случае в схемы чаще включают левофлоксацин или моксифлоксацин, рифампицин или рифабутин, нитрофураны. Рациональным считается комбинация либо только бактерицидных препаратов, либо только бактериостатических.

Такой консервативный подход вполне оправдан. Создание и широкое внедрение принципов стандартного применения антибиотиков является основной частью Глобальной стратегии ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным средствам. Использование «резервных» антибиотиков в качестве терапии первой линии неизбежно приведет к потере эффективности препаратов не только при гастроэнтерологической патологии, но и при внебольничных, нозокомиальных инфекциях, туберкулезе.

Знания фармакокинетики, фармакодинамики и взаимодействия антибиотиков должны реализовываться для прогноза ми-

кробиологической и	клиничес-
кой эффективности	терапии.
Антибактериальная	активность

зависит от минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении H. pylori, а также

от выраженности		постантибио-
тического	эффекта. Уникаль-
ность ситуации с		эрадикацией
геликобактера		заключается
в том, что	не все	антимикроб-

ные препараты, высокоактивные против данной инфекции in vitro, эффективны в клинической практике. Это связано с плохой пенетрацией антибиотиков в желудок и снижением активности в кислой среде.

Сочетанное использование различных антимикробных препаратов позволяет достичь фармакодинамического потенцирования в отношении геликобактера. Синергизм наблюдается при комбинировании антибиотиков, действующих на различные этапы жизнеобеспечения микроорганизма (рис. 1).

Снижение эффективности режимов эрадикации в значительной степени обусловлено

Репликация ДНК		Клеточная стенка
Нитромидазол		β лактамы
Фторхинолоны
Нитрофураны
Рифампицин
	30S	Рибосома
ДНК	50S
	50S
Синтез АТФ		Синтез белка
Синтез АТФ		Тетрациклин
		Тетрациклин
Коллоидный Vi		Макролиды
Рис. 1. Механизм действия различных антимикробных препаратов
Антибиотик
	Пориновые каналы
		Снижение
		проницаемости
		пориновых каналов
		Наружная
		клеточная
		мембрана
Цитоплазма
ПСБ 1		Модификация мишени:
Рибосома		дополнительный ПСБ 2, 3
ДНК гираза		Мутация 23S РНК
		Мутация ДНК гиразы
Рис. 2. Механизм резистентности H. pylori к антибиотикам


первичной резистентностью ми-				нента терапии первой линии [3].
кроорганизма		к используемым		В то же время первичная резис-
препаратам. В большинстве слу-				тентность	к	кларитромицину
чаев	резистентность		геликобак-	среди взрослого населения в на-
тера	формируется		вследствие	шей стране не превышает 14%
модификации		«мишени» дейст-		даже в регионах с широким ис-
вия для антибиотика (пеницил-				пользованием макролидных пре-
линосвязывающих белков, субъ-				паратов. Такая фоновая резис-
единиц рибосом, ДНК-гиразы).				тентность позволяет продолжать
Кроме того, устойчивость может				применять кларитромицин в схе-
быть вызвана снижением прони-				мах терапии первой линии [2].
цаемости клеточной стенки или				Долгое	время парадоксаль-
реже	– активным		выведением	ным представлялся факт низкой
антибиотика из микробной клет-				эффективности одно- и двух-
ки – эффлюксом (рис. 2).				компонентных схем эрадикации
В России уровень первичной				на основе	амоксициллина при
резистентности к метронидазолу				низком уровне		как первичной,
превышает 55%, что делает неце-				так и вторичной резистентности
лесообразным		применение нит-		к препарату.		Эксперименталь-
роимидазола в		качестве компо-		ные работы по изучению ткане-

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

вой желудочной биодоступности

мам, например эффлюкс (актив-

различных

антимикробных

ное выведение антибиотика), не

средств позволили понять при-

встречаются при H. pylori, что

чины неудач в лечении.

было продемонстрировано в ис-

следованиях J. Bina и соавт. [5].

Амоксициллин

Итак, амоксициллин – один

из немногих антигеликобактер-

Амоксициллин

является гид-

ных

антибиотиков

низким

рофильным антибиотиком, вслед-

уровнем резистентности. В чем

ствие чего его пассивная диффу-

же причина недостаточной эф-

зия через биологические мембра-

фективности схем

эрадикации

ны затруднена. Резистентность к

на основе амоксициллина? Ве-

амоксициллину

встречается ред-

роятно, ответ на этот вопрос

ко. Менее десяти штаммов в ми-

кроется в фармакокинетических

ре было выделено с истинной

особенностях препарата.

устойчивостью к амоксициллину.

После внутривенного введения

Большинство штаммов восста-

амоксициллин не определяется в

навливали чувствительность по-

слюне. Долгое время считали, что

сле

глубокой

заморозки

он не попадает в желудочный сок.

(–70 °С) и рекультивирования.

Были

попытки

увеличить время

Резистентные

штаммы

были

контакта антибиотика со слизис-

нечувствительны ко всем β-лак-

той оболочкой, замедляя эвакуа-

тамным (пенициллины, цефало-

цию из желудка. Однако усовер-

спорины, карбапенемы) антибио-

шенствование методов

определе-

тикам, в том числе защищенным

ния

концентрации препаратов в

клавулановой

кислотой

[12].

биологических жидкостях позво-

Данный факт свидетельствует об

лило

доказать

проникновение

альтернативном,

нежели

выра-

препарата в желудочный сок и

ботка β-лактамаз, механизме ре-

слизистую оболочку желудка [9].

зистентности H. pylori к амок-

К доказанным фактам можно от-

сициллину [8]. Таким образом,

нести

рациональность

сочетания

нерационально

использовать

амоксициллина с ИПП. Умень-

амоксициллин, защищенный кла-

шая

объем

желудочного сока,

вулановой кислотой.

ИПП

способствуют

увеличению

Мишенью

действия

для

концентрации

амоксициллина

является

пени-

[13]. На фоне их применения мак-

циллиносвязывающий

белок

симальная концентрация амокси-

(ПСБ) H. рylori. ПСБ пред-

циллина в желудочном соке уве-

ставлен

ферментами

(транспеп-

личивается с 0,13 мкг/мл (на фо-

тидазы и карбопептидазы), отве-

не плацебо) до 0,68 мкг/мл.

чающими за синтез пептидогли-

«Killing» кинетика, т. е. измене-

кана клеточной стенки микроор-

ние

бактерицидного

потенциала

ганизма.

Связываясь с

ПСБ,

амоксициллина,

зависит от рН

препарат

блокирует

действие

среды. Оптимальными значения-

ферментов, нарушая синтез кле-

ми последнего для уничтожения

точной

стенки

геликобактера.

H. pylori являются 7,2–7,4. При

Резистентность

амоксицилли-

таких величинах наиболее быстро

ну в большинстве случаев связа-

проявляется

бактерицидный эф-

на

со

снижением продукции

фект препарата [15].

ПСБ 1 и появлением дополни-

МПК амоксициллина в отно-

тельного ПСБ 2 или ПСБ 3

шении H. pylori составляет от

[12]. Чаще данный механизм со-

0,016

до 0,064 мкг/мл [20].

четается со снижением проница-

По результатам Е-теста резис-

емости

наружной

мембраны

тентными

считаются

штаммы

H. pylori (HopE воронкообраз-

H. pylori с МПК, превышающей

ный

пориновый

белок)

для

0,5 мкг/мл. Величина МПК ока-

амоксициллина

через

внешнюю

зывает влияние на эффектив-

мембрану к ПСБ. Другие меха-

ность эрадикационных схем да-

низмы резистентности к β-лакта-

же

случае

чувствительных

штаммов геликобактера. С повышением МПК до 0,032 мкг/мл эффективность трехкомпонентной схемы с амоксициллином снижается на 25% [7].

Амоксициллин относится к «время-зависимым» антибиотикам, т. е. препарат эффективен, если более 60% времени концентрация будет превышать МПК. Эксперименты, проведенные в научном исследовательском центре клинической фармакологии в Токио под руководством M. Nakamura, позволили понять причину недостаточной эффективности стандартных схем на основе амоксициллина.

Через 2 ч после приема амоксициллина концентрация его в желудочном соке была значительно выше, чем в плазме, антральном и фундальном отделах слизистой оболочки желудка. Однако уже через 6 ч она драматически снижалась как в желудочном соке, так и в слизистой оболочке желудка (табл. 1).

Становится очевидным, что при двухразовом назначении 1000 мг амоксициллина не соблюдается основное условие эффективности β-лактамных антибиотиков из-за «провалов» концентрации препарата в желудке. При этом создаются неоправданно высокие пиковые концентрации, в тысячи раз превышающие МПК. Опираясь на знание фармакокинетики и фармакодинамики амоксициллина, можно предположить, что эффективность режимов эрадикации на основе амоксициллина будет выше, если изменить режим дозирования препарата. Увеличение кратности приема при соблюдении рекомендованных Маастрихтом-3 суточных доз приведет к увеличению времени превышения МПК.

Кларитромицин

Кларитромицин относится к группе 14-членных макролидных антибиотиков. Из всех известных сегодня макролидных препаратов только кларитроми-

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Таблица 1

Достигаемая концентрация после приема 750 мг или 1000 мг амоксициллина [20]

Место концентрации препарата

Через 2 ч

Через 6 ч

750 мг

1000 мг

750 мг

1000 мг

Плазма, мкг/мл

1,9±2,6

3,6±3,7

2,9±1,8

4,0±3,2

Антральный отдел желудка, мкг/г

65,7±106,8

66,4±128,5

–

Фундальный отдел желудка, мкг/г

20,5±15,1

107,4±163,5

–

Желудочный сок, мкг/мл

924,2±900,0

840,3±802,3

1,8±1,7

7,5±7,7

цин

официально

рекомендован

вышает 64 мкг/мл. При этом

приема омепразола период полу-

при геликобактерной инфекции

наблюдается

перекрестная ус-

распада кларитромицина увели-

[4, 17]. Являясь высоко липо-

тойчивость ко всем макролидам

чивался до 205,5 ч [9]. Это гово-

фильным

препаратом, кларит-

[10, 22]. Совместно с Институ-

рит о целесообразности комби-

ромицин

хорошо

проникает

том экспериментальной медици-

нации макролида с ИПП в схе-

ткани и биологические жидкос-

ны (А.Н. Суворов) нами обсле-

мах эрадикации.

ти организма.

довано 16 пациентов, страдаю-

К важным моментам следует

Антимикробное

действие

щих H. pylori-позитивной язвен-

отнести

фармакокинетическое

всех

макролидов

обусловлено

ной болезнью. У трех из них при

взаимодействие

омепразола

нарушением синтеза

белка

за

полимеразной

цепной

реакции

кларитромицина, которое реа-

счет

обратимого

связывания

(ПЦР) была выявлена мутация

лизуется на уровне изофермен-

50S-субъединицей рибосомы и

Т2714С,

что

соответствовало

тов цитохрома Р450. Омепразол

обычно является бактериостати-

умеренной резистентности гели-

является

тестовым

субстратом

ческим. Тем не менее, при до-

кобактера с

повышением

МПК

для подгруппы

изофермента

стижении в очаге инфекции вы-

до 1 мкг/мл. При назначении

3А. В то же время нитрозоалка-

соких концентраций, в 2–4 раза

кларитромицина в суточной до-

новые

формы кларитромицина

превышающих МПК, макроли-

зе 1000 мг в сочетании с ИПП

связываются с цитохромом, об-

ды могут действовать бактери-

такой

уровень

резистентности

разуя

стабильные

неактивные

цидно. Очевидно, этим объясня-

не препятствует эрадикации ми-

комплексы.

ется

дозозависимая

эффектив-

кроорганизма.

Клиническое

значение взаи-

ность кларитромицина в схемах

Микробиологическая

актив-

модействия кларитромицина

эрадикации [16].

ность

макролидных

антибиоти-

омепразола доказано в исследо-

Снижение

эффективности

ков зависит от рН среды. По-

ваниях с участием 23 здоровых

трехкомпонентных схем, вклю-

скольку

макролиды

являются

добровольцев [14]. У них изме-

чающих кларитромицин, в боль-

слабыми основаниями, их ак-

ряли рН желудка до лечения,

шинстве случаев связано с пер-

тивность возрастает в щелочной

после чего последовательно на-

вичной

резистентностью

среде при рН 5,5–8,5. При та-

значали сначала только омепра-

H. pylori к макролидам [17,

ких значениях рН они меньше

зол,

затем

кларитромицин

21]. Чувствительными считают-

ионизируются и лучше проника-

с плацебо и, наконец, омепразол

ся

штаммы

МПК

от

ют

внутрь

микробной

клетки.

в сочетании с кларитромици-

0,016 мкг/мл до 0,125 мкг/мл.

«Killing» кинетика кларитроми-

ном. Выяснилось, что кларитро-

Механизм формирования резис-

цина

существенно

меняется в

мицин не влияет на кислотопро-

тентности H. pylori к макроли-

кислой среде. При рН 7,0–7,4

дукцию. Однако при сочетан-

дам связан с модификацией ми-

кларитромицин действует бакте-

ном применении препаратов до-

шени действия

(рибосомы).

рицидно

отношении

99,9%

стоверно

возрастала

степень

Он заключается в нуклеотид-

H. pylori. Вместе с тем при рН

ощелачивания по сравнению

ных заменах в участках связы-

6,5 даже через 20 ч воздействия

изолированным

применением

вания антибиотиков с большой

кларитромицина в

концентра-

ИПП.

субъединицей

бактериальной

ции, равной 8 МПК, в экспери-

Доказано, что в присутствии

рибосомы (структурные измене-

менте

сохранялись

жизнеспо-

кларитромицина увеличиваются

ния в 23S-рибосомальной РНК

собные

микроорганизмы

[15].

максимальная концентрация

под действием фермента мети-

При рН ниже 5 деградация кла-

период полувыведения

омепра-

лазы эритромицинрезистентнос-

ритромицина в желудочном со-

зола, что приводит к достовер-

ти в положениях 2142, 2143 и

ке

значительно

ускоряется.

ному увеличению площади под

2717 – IV, V домены). Уровень

К примеру, при рН 1 период по-

фармакокинетической

кривой

резистентности зависит от гено-

лураспада препарата в желудоч-

для препарата [14]. В то же вре-

типа геликобактера. При мута-

ном соке составил 1,0±0,04 ч.

мя в

присутствии

омепразола

ции в позиции 2142 МПК пре-

При достижении рН 7 на фоне

происходит аналогичное изме-

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Таблица 2

СПбМАПО с одобрения этичес-

Динамика концентрации кларитромицина и его метаболита

кого комитета городской боль-

в плазме при одновременном применении с омепразолом, % [14]

ницы № 26 Санкт-Петербурга.

Обследуемые (25 H. pylori-

Исследованные компоненты

Cmax

Cmin

AUC 0-8

позитивных

пациентов,

страда-

Kларитромицин

+10

+27

+15

ющих

язвенной

болезнью две-

надцатиперстной

кишки)

14-гидрокси-кларитромицин

+45

+57

+45

письменном виде подтверждали

Cmax – максимальная концентрация препарата,

свое намерение принять участие

Cmin – минимальная концентрация препарата,

программе. Наличие

гелико-

AUC – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время»

бактера подтверждалось

уреаз-

ным тестом, ПЦР с копрофиль-

нение фармакокинетики как са-

ствует), что приводит к сниже-

тратом, ПЦР с гастробиоптата-

мого кларитромицина, так и его

нию эффективности ИПП, недо-

ми (2 из фундального и 2 из ан-

активного метаболита 14-гидр-

статочному

повышению

рН

трального отдела

желудка)

окси-кларитромицина (табл. 2).

желудка и соответственно уско-

праймерами UreC, CagA, CagH,

Данные

изменения концент-

ренной деградации кларитроми-

CagE,

VacS1,

VacS2. Терапия

рации препарата в плазме при-

цина.

Подтверждением

этого

проводилась в течение 10 дней

водят к достоверному линейно-

служит достоверное повышение

по схеме: омепразол 20 мг 4 ра-

му

увеличению

концентрации

частоты достижения эрадикации

за

день,

кларитромицин

кларитромицина

слизистой

пациентов, относящихся

500 мг 2 раза в день, амокси-

оболочке

желудка

слизи

«медленным

метаболизаторам»

циллин 500 мг 4 раза в день.

(табл. 3).

ИПП (с мутациями в обоих ал-

После окончания 10-дневного

Резюмируя, можно отметить,

лелях гена CYP2C19), по срав-

эрадикационного

курса

антисе-

что

взаимодействие

кларитро-

нению с «быстрыми метаболиза-

креторные средства не назнача-

мицина и омепразола в схемах

торами» ИПП даже на фоне ре-

лись. Контрольная эзофагогаст-

эрадикации H. pylori приводит

зистентности к кларитромицину

родуоденоскопия

выполнялась

к синергическому (сенситизиру-

(87,5

7,1%

соответственно)

спустя 4–6 нед после окончания

ющему – один препарат по раз-

[11]. Можно предположить, что

триплексной

эрадикационной

личным причинам, не вмешива-

у таких пациентов эффектив-

терапии. Для учета комплаент-

ясь в механизм действия, усили-

ность

терапии

повышается

за

ности и повышения привержен-

вает эффект другого) взаимо-

счет не только уменьшения объе-

ности пациентов лечению воз-

действию. Синергизм наблюда-

ма желудочного сока и повыше-

врат использованных блистеров

ется при взаимодействии клари-

ния концентрации амоксицилли-

и упаковок от препаратов был

тромицина

с другими

ИПП

на, но и увеличения периода

обязательным условием участия

(лансопразол, пантопразол, эзо-

полураспада

кларитромицина и

в исследовании.

мепразол).

его

концентрации

в желудке.

Курс терапии, согласно про-

Исследования последних лет

Высокие

концентрации кларит-

токолу, окончили 24 пациента.

четко продемонстрировали весо-

ромицина

достигают

уровня

У всех была достигнута клини-

мую роль генетики индивидуума

МПК

умеренно резистентных

ко-эндоскопическая ремиссия.

в эффективности ИПП. Степень

штаммов геликобактера.

Эрадикация H. pylori произош-

подавления

кислотопродукции

Закономерно

возникает

во-

ла у 23 человек. Эффективность

зависит от генетического поли-

прос, можно ли избежать сни-

лечения составила

92% (ITT)

морфизма генов, определяющих

жения

эффективности

ИПП

и 95,6% (PP).

метаболизм

лекарственных

у лиц с быстрым метаболизмом

В качестве сравнения можно

средств системой

цитохрома

ИПП? Вероятно, да – повышая

привести результаты многоцент-

Р450 [1]. Подавляющее боль-

их дозы. Эта гипотеза была

рового (Москва, Санкт-Петер-

шинство европейцев по фарма-

проверена в ходе открытого пи-

бург, Казань, Омск) открытого

когенетике соответствуют «быст-

лотного

исследования,

прове-

исследования

эффективности

рым

метаболизаторам»

ИПП

денного на кафедре терапии и

безопасности

стандартной

(мутация в гене CYP2C19 отсут-

клинической

фармакологии

7-дневной

трехкомпонентной

Таблица 3

Тканевые концентрации кларитромицина через 2 ч после перорального применения, мкг/мл [14]

Препараты

Антральный отдел желудка

Фундальный отдел желудка

Слизь

Kларитромицин

10,48±2,01

20,81±7,64

4,15±7,74

Kларитромицин + омепразол

19,96±4,71

24,25±6,37

39,29±32,79

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

схемы (омепразол 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день) при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки [2].

Спустя 4–6 нед после окончания 7-дневной триплексной эрадикационной терапии, несмотря на полную клинико-эн- доскопическую ремиссию, у всех пациентов частота достижения эрадикации составила 81,9% (ITT) и 86,9% (PP). Частота и спектр нежелательных явлений были сопоставимы в обоих исследованиях.

Очевидным представляется факт достоверного повышения эффективности трехкомпонентной схемы, включающей стандартные рекомендованные сочетания лекарственных препара-

Список литературы

1.Исаков В.А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса // Клин. фармакол. и тер. – 2003. – Т. 12,

№1. – С. 32–37.

2.Исаков В.А., Маев И.В., Симаненков В.И. и др. Результаты открытого многоцентрового исследования эффективности однонедельной антигеликобактерной терапии с применением омепразола, кларитромицина и амоксициллина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Тер. арх. – 2003. – № 11. – С. 71–73.

3.Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. – 2003. –

№3. – С. 7.

4.Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. – Вып. VI. – 2005.

5.Bina J., Alm R., Uria-Nickelsen M. et al. Helicobacter pylori uptake and efflux: basis for intrinsic susceptibility to antibiotics in vitro // Antimicrob. Agents Chemother. – 2000. – Vol. 44, N 2. – P. 248–254.

6.Buzas G.M., Jozan J. Eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, 1997–2002. PMID: 15559530.

7.Domingo D., Alarcon T., Vega A.E. et al. Microbiological factors that influence the eradication of

Helicobacter pylori in adults and children. PMID: 12425876.

тов, на фоне повышения суточной дозы омепразола, увеличения частоты назначения амоксициллина и пролонгации терапии до 10 дней. Безусловно, необходимо провести более масштабные мультицентровые исследования для внедрения модифицированной схемы в рутинную практику.

Приведенные данные позволяют утверждать, что на сегодняшний день в нашей стране в условиях высокой метронидазолрезистентности H. pylori одной из наиболее хорошо изученных, безопасных и эффективных эрадикационных схем является трехкомпонентная терапия, включающая ИПП, амоксициллин и кларитромицин. Накопленный опыт использования стандартной эрадикационной

схемы и полученные данные о генетических особенностях метаболизма ИПП в российской популяции дают возможность теоретически обосновать необходимость повышения дозы ИПП на весь период назначения антибиотиков. Кроме того, фармакокинетические и фармакодинамические особенности амоксициллина делают целесообразным четырехкратное его назначение, что позволит увеличить время, в течение которого концентрация препарата в зоне контакта с микроорганизмом будет превышать минимальную подавляющую концентрацию. Для предотвращения формирования вторичной резистентности H. pylori рационально увеличить длительность антимикробной терапии.

8.Dong H.K., Dore M., Kim J. et al. High-level β-lactam resistance associated with acquired multidrug resistance in Helicobacter pylori // Antimicrob. Agents Chemother. –

2003. – Vol. 47, N 7. –

P.2169–2178.

9.Erah P., Goddardb A., Barretta D.P. et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection // J. Antimicrob. Chemother. – 1997. – Vol. 39. –

P.5–12.

10.Fontana C., Favaro M., Minelli S. et al. New site of modification of 23S rRNA associated with clarithromycin resistance of Helicobacter pylori clinical isolates // Antimicrob. Agents Chemother. – 2002. – Vol. 46, N 12. – P. 3765–3769.

11.Futura T., Shirai N., Tarashima M. et al. Efect og genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for

Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor, amoxycillin and clarithromycin // Clin. Pharmacol. Ther. – 2001. – Vol. 69, N 3. –

P.22–30.

12.Gerrits M., Schuijffel D., Zwet A.

Alterations in penicillin-binding protein 1A confer resistance to β- lactam antibiotics in Helicobacter pylori // Antimicrob. Agents Chemother. – 2002. – Vol. 46, N 7. – P. 2229–2233.

13.Goddard A., Jessa M., Barrett D. et al. Effect of omeprazole on the distribution of metronidazole, amoxycillin and clarithromycin in

human gastric juice // Gastroenterology. – 1996. – Vol. 111. – P. 358–367.

14.Gustavson L., Kaiser J., Edmonds A.

Effect of omeprazole on concentrations of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state // Antimicrob. Agents Chemother. –

1995. – Vol. 39, N 9. –

P.2078–2083.

15.Hassan Ibragim J., Stark R.M., Greenman J., Millar M.R.

Activites of β-lactams and macrolides against Helicobacter pylori // Antimicrob. Agents Chemother. – 1999. – Vol. 43. –

P.1387–1392.

16.Huang J., Hunt R.H. The importance of clarithromycin dose in the management of Helicobacter pylori infection: a meta-analysis of triple therapies with a proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxycillin or metronidazole // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1999. – Vol. 13, N 6. – P. 719–729.

17.Lee J., Shin J., Roe I. et al. Impact of clarithromycin resistance on eradication of

Helicobacter pylori in infected adults // Antimicrob. Agents Chemother. – 2005. – Vol. 49. –

P.1600–1603.

18.Malfertheiner P., Mйgraud F., O’Morain C. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection. Business briefing: European gastroenterology review. – 2005.

19.Malfertheiner P., Mйgraud F., O’Morain C. et al. For the European

Helicobacter pylori Study Group.

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 105 6 7 8 9 10 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Гастроэнтерология