6 курс / Гастроэнтерология / Антисекреторные препараты
.pdfАнтисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
Рис. 2.9. Патогенез гастродуоденального язвенного кровотечения и его рецидива
Внутривенная инфузия начиналась непосредственно после постанов ки диагноза ОГДЯК. Длительность внутривенной инфузии препаратов ограничивалась 96 часами или неотложным оперативным вмешатель ством в связи с нестабильным характером гемостаза. После завершения парентерального введения пациенты переходили на пероральный прием антисекреторных препаратов в течение 10 и более суток. Выбор препарата
70
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
не зависел от морфологического субстрата геморрагии, ее интенсивности по J. Forrest, степени кровопотери, возраста и пола пациентов. Антисекре торные препараты применялись с одинаковой частотой при использова нии разных методов эндогемостаза (инфильтрационный, электрокоагуляционный, комбинированный), то есть частота применения препарата соответствовала частоте использования данного метода эндогемостаза вообще.
Эффективность подавления желудочной секреции на фоне внутривен ной терапии омепразолом или фамотидином определяли по данным рНметрии в теле желудка при эзофагогастродуоденоскопии через 12,48 и 72 часа от начала терапии. Для оценки влияния антисекреторных препаратов на кислородный режим и активность свободнорадикального окисления в патологическом очаге при ЭГДС синхронно исследовались парциальное давление кислорода (р02 тк) и окислительно-восстановительный потен циал (редокс-потенциал, Eh) ткани периульцерозной зоны. Исследование р02 тк проводилось методом полярографии. Исследование Eh проводи лось по оригинальной методике (патент РФ № 2241997) и заключалось в измерении потенциала, возникающего между активным электродом, проводимым через биопсийный канал фиброскопа и имплантируемым в ткань язвенного кратера, и хлорсеребряным электродом сравнения, уста навливаемым в подмышечную впадину пациента.
На фоне антисекреторной терапии рецидив ОГДЯК имел место у 7,2% пациентов. При этом рецидив кровотечения развился в первые 12 часов у 30,4% из всех пациентов с повторной геморрагией, в период 12-72 часов - у 49,3% пациентов, позднее 72 часов - у 20,3% пациентов. У 14,8% пациентов была выявлена угроза рецидива кровотечения I I I степени (максималь ная), что послужило поводом к их оперативному лечению в неотложном порядке. Таким образом, состояние нестабильного гемостаза (рецидив + угроза рецидива ОГДЯК) на фоне проводимой антисекреторной терапии имело место у 21,9% из всех пациентов. При этом выявлена обратная зави симость между интенсивностью язвенного кровотечения и эффективно стью проводимой антисекреторной терапии вообще. Так, если при крово течении Forrest IIb доля пациентов с нестабильным гемостазом составила
71
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
14,5%, то при кровотечении Forrest IIа, lb и 1а удельный вес пациентов с нестабильным гемостазом возрастал в 2-4 раза. При интенсивности кро вотечения Forrest IIс ни одного случая нестабильного гемостаза выявлено не было. Клиническая эффективность антисекреторных средств отлича лась у пациентов с различной интенсивностью кровотечения (табл. 2.4).
Таблица 2.4. Нестабильный гемостаз на фоне антисекреторной терапии
при кровотечениях различной |
интенсивности (п |
= |
962) |
|
||||||
Лекарственный |
Forrest |
Forrest |
|
Forrest |
|
Forrest |
|
Forrest |
Всего |
|
препарат |
la |
lb |
|
Па |
|
lib |
|
lie |
||
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Нестабильный |
гемостаз |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Пирензепин |
100% |
41,6% |
|
67,9% |
|
31,9% |
|
- |
|
28,4% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Фамотидин |
87,5% |
37,0% |
|
50,9% |
|
15,6% |
|
- |
|
22,0% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Омепразол |
50,0% |
20,8% |
|
32,7% |
|
4,1% |
|
- |
|
13,9% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 2.10. Феномен "усталости рецепторов" (тахифилаксии) при исполь зовании Н,-блокаторов, заключающийся в снижении их антисекреторной активности с течением времени на фоне введения в постоянной дозировке
72
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
Из приведенных данных следует, что наибольшей эффективностью в достижении стабильного гемостаза при ОГДЯК различной интенсивно сти сопровождалась терапия омепразолом. Эффективность антисекре торной терапии также различалась у пациентов с неодинаковым морфо логическим субстратом ОГДЯК. Фармакотерапия антисекреторными препаратами сопровождалась достижением стабильного гемостаза у 92,5% пациентов с НПВП-индуцированными язвами, у 89,3% пациентов с острыми язвами, у 81,2% и 81,1% пациентов с впервые выявленными и хроническими язвами и лишь у 45,0% пациентов с каллезными язвами; при кровотечениях из острых язв эффективность всех препаратов была сходная. При НПВП-индуцированных язвах случаи нестабильного гемо стаза отмечены только на фоне терапии пирензепином и фамотидином. Анализ результатов применения антисекреторных препаратов для обе спечения стабильного гемостаза показывал, что наибольшей клинической эффективностью при ОГДЯК различной этиологии и интенсивности об ладает продленная внутривенная инфузия омепразола. Наименьшая эф фективность при ОГДЯК различной этиологии отмечена у пирензепина и фамотидина. Анализ динамики рН в теле желудка в течение 72-часовой терапии омепразолом и фамотидином (рис. 2.10.) показывает, что на фоне внутривенного применения омепразола показатель рН все время наблю дения превышал значение 6. В то же время, на фоне терапии фамотиди ном показатель рН в теле желудка прогрессивно снизился до значения 3,2 через 48 часов от начала терапии и до значения 2,4 через 72 часа от на чала терапии, что подтверждает теорию развития феномена «усталости» Н2 -рецепторов (тахифилаксии).
При анализе динамики р0 2 тк и Eh в ткани язвы с учетом проводившей ся в течение 12 часов (±1 час) антисекреторной терапии было выявлено не одинаковое влияние препаратов на кислородный режим и окислительновосстановительный потенциал исследуемой зоны (рис. 4.5). Изменения кислородного режима ткани язвы оценивались методом полярографии по динамике парциального давления кислорода, А р02 тк; активность свободно-радикального окисления оценивалась по возрастанию редокспотенциала ткани, A Eh. Максимально выраженные нарушения кисло-
73
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
родного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при терапии фамотидином: среднее значение А р02 тк составило -18,1%; A Eh составило +29,7%. Минимальные изменения р02 тк и Eh были отмечены на фоне внутривенной терапии омепразолом: сред нее значение А р02 тк составило -4,5%, среднее значение A Eh составило +10,2%. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободно-радикального окисления в ней происходит при инфузии фамотидина. Наименее выраженные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют внутривенному введению омепразола (рис. 2.11).
Динамика показателей р 0 2 и Eh в язвенном кратере
(через 12 часов антисекреторной терапии)
Рис. 2.11. |
Динамика парциального давления |
кислорода (р02) |
|
и окислительного |
стресса (Eh) |
в ткани гастродуоденальных язв на фоне |
|
терапии |
пирензепином, |
фамотидином и |
омепразолом |
Главными критериями клинической эффективности антисекре торных препаратов при ОГДЯК являются отсутствие рецидива крово течения и состояние стабильного гемостаза. Состояние нестабильного
74
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
гемостаза на фоне терапии ингибиторами желудочной секреции имело место у 21,9% пациентов. При этом наблюдалась обратная зависимость между интенсивностью кровотечения и эффективностью проводимой ан тисекреторной терапии в целом. Кроме того, эффективность применения антисекреторных препаратов отличалась у пациентов с различным мор фологическим субстратом ОГДЯК. Данные факты отражают, с одной сто роны, зависимость стабильности гемостаза после антисекреторной тера пии от интенсивности первичного кровотечения и его морфологического субстрата. С другой стороны, наши наблюдения указывают на то, что изо лированное применение антисекреторных препаратов не может гаранти ровать достижения окончательного, стабильного гемостаза, особенно при максимальной ( I I I степени) угрозе повторного кровотечения, поскольку в данных условиях антисекреторная терапия проводится при критическом для рецидива геморрагии нарушении кислородного режима и активации свободно-радикального окисления в ткани язвы. В этой ситуации даже самое эффективное подавление желудочной секреции на фоне прогрес сирующей локальной ишемии, окислительного стресса с формированием очагов ишемического некроза в ткани язвы не может гарантировать на дежный гемостаз.
Принципиально иными возможностями обладает антисекреторная те рапия при умеренной (И степени) угрозе рецидива кровотечения, когда ишемическое повреждение ткани язвы имеет характер некробиоза и явля ется обратимым, или при минимальной (I степени) угрозе рецидива, ког да ишемическое повреждение в ткани язвы вообще не выражено. Именно в предотвращении перехода некробиотических изменений в некроз за ключается, на наш взгляд, основная функция антисекреторных препара тов при ОГДЯК. Эффективное подавление секреции должно рассматри ваться как самодостаточное лечебное мероприятие при минимальной, I степени, угрозе рецидива ОГДЯК; как средство, позволяющее избежать неотложного вмешательства при II степени угрозы рецидива ОГДЯК; как обязательная часть предоперационной подготовки перед неотложной опе рацией при максимальной, I I I степени, угрозе рецидива язвенного крово течения (рис. 2.12.).
75
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
Рис. |
2.12. Возможности |
антисекреторной |
терапии: |
1) репарация язвен |
||||
ного |
дефекта (I степень |
угрозы рецидива); |
2) предотвращение возраста |
|||||
ния |
угрозы рецидива |
а) до начала терапии |
(II степень угрозы рецидива), |
|||||
6) через 72 часа |
антисекреторной |
терапии омепразолом в/в |
(I степень |
|||||
угрозы рецидива); 3) |
пролонгирование |
безрецидивного |
периода |
перед сроч |
||||
|
ной |
операцией (III степень у грозы рецидива) |
|
Антисекреторная терапия должна, как минимум, не усугублять пред шествующую локальную гипоксию. Обязательным условием является исключение кислотно-пептического фактора, инициирующего момента ОГДЯК, гарантированным повышением рН желудочного сока выше 6 в течение наиболее вероятного периода развития рецидива ОГДЯК - 24-72 часа от начала терапии. Гарантированное состояние желудочной гипосекреции в указанный период было отмечено нами только при инфузии омепразола: через 72 часа от начала терапии рН в теле желудка был выше 6. В то же время, на фоне терапии фамотидином уже через 48 часов значение рН в теле желудка приближалось к 3, а через 72 часа от начала терапии рН
76
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
в теле желудка был ниже 2,5. Необходимо отметить, что феномен тахифилаксии, резко снижающий эффективность применения Н2 -блокаторов, был отмечен многими исследователями.
С другой стороны, в течение первых 12 часов терапии, когда было от мечено 30,4% всех рецидивов ОГДЯК, рН в теле желудка как при приме нении внутривенной формы омепразола, так и фамотидина был выше 5. В этой связи совершенно по-новому представляется причина различия клинической эффективности антисекреторных средств - неодинаковое влияние препаратов на кислородный режим и процессы свободнорадикального окисления в ткани язвы. При кровопотере различной степени тяжести, при разных морфологических субстратах ОГДЯК максимальные нарушения кислородного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при введении фамотидина, мини мальные изменения р0 2 тк и Eh были отмечены на фоне внутривенной терапии омепразолом. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободнорадикального окис ления в ней было продемонстрировано при изолированном использова нии фамотидина. Минимальные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют терапии внутривенным омепразолом изолиро ванно или в комбинации с октреотидом. Различное влияние фамотидина и омепразола на кислородный режим и активность оксидаз в ткани можно объяснить особенностями фармакодинамики препаратов этих двух клас сов (рис. 2.13).
Известно, что препараты обоих классов реализуют свой антисекре торный эффект, в конечном счете, за счет блокирования Н+ /К+ -АТФазы. Однако, если ингибиторы протонной помпы действуют непосредствен но на данный фермент, то ингибирование активности Н+ /К+ -АТФазы Н2 -блокаторами осуществляется опосредованно, через активацию Н2 - рецепторов, аденилатциклазного каскада, приводящего к образованию цАМФ, ингибирующей протонную помпу. Возможно, развитие толерант ности к Н2-блокаторам, сопровождающееся постепенным снижением их антисекреторного эффекта в течение 24-72 часов при постоянном паренте ральном их введении, обусловлено именно опосредованным механизмом
77
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
действия данного класса препаратов и истощением резерва мессенджеров (цАМФ) для Н+ /К+ -АТФазы. Помимо мембраны париетальных клеток, Н2 -рецепторы присутствуют на мембране гладкомышечных клеток арте рий подслизистого и мышечного слоев стенки желудка и ДПК. Активация Н2 -рецепторов гистамином приводит к выраженной дилатации этих арте рий и усилению гемоперфузии желудочной и дуоденальной стенки (Д.И. Коморовский, Л.А. Ковальчук, 1984). Соответственно, возникающие при блокированных Н2 -рецепторах снижение артериального притока в стенку гастродуоденальной зоны (Y.Tsukamoto et al.,1987), гипоксия и активация связанных с ней процессов свободнорадикального окисления являются закономерным проявлением действия Н2 -блокаторов. Это объясняет сни жение р02 тк и повышение Eh в ткани язвы при применении фамотидина,
аследовательно, объясняет и меньшую его эффективность по сравнению
свнутривенной инфузией омепразола для достижения стабильного гемо стаза при ОГДЯК.
Рис. 2.13. Механизм возникновения локальной гипоксии и активации свободно-радикального окисления при применении Н2-блокаторов
78
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
Еще одним подтверждением принципиально большей эффективности ИПП при ОГДЯК является резкое (в 2-3 раза) снижение в нашей клини ке числа экстренных оперативных вмешательств в последнее пятилетие, когда в качестве антисекреторного препарата применялась внутривенная форма омепразола, по сравнению с периодом, когда для подавления желу дочной секреции использовался внутривенный фамотидин (рис. 2.14).
Рис. 2.14. Динамика экстренных операций по поводу гастродуоденальных язвенных кровотечений на фоне применения внутривенных форм фамо тидина и омепразола
Необходимо отметить, что если при кровотечениях из хронических гастродуоденальных язв необходимость проведения антисекреторной те рапии в большинстве публикаций не подвергается сомнению, то в случае острых, в том числе, лекарственных язв эффективность и целесообраз ность такого лечения является предметом дискуссии. Так, В.Н. Чернов и соавт. (1999), указывая, что у 65% пациентов с кровотечением из симпто матических язв отмечалось повышенное кислотообразование, не приво дит данных об эффективности антисекреторной терапии и отмечает высо-
79