6 курс / Гастроэнтерология / Антисекреторные препараты
.pdfАнтисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
лучавших омепразол и плацебо, по частоте повторных эндоскопических исследований (seu - частоте рецидивов кровотечения), необходимости гемотрансфузий, экстренных оперативных вмешательств, а также по пока зателю общей летальности (летальные исходы в обеих группах пациентов не были непосредственно связаны с кровотечением). Тем не менее, авторами была выявлена достоверно меньшая продолжительность пребывания в стационаре пациентов, получавших омепразол.
На основании полученных данных J. Y. Lau и соавт. был сделан вывод о том, что парентеральное введение высоких доз омепразола до проведения эндоскопического исследования уменьшает число пациентов с продол жающимся на момент эндоскопии кровотечением (Forrest I) и, соответственно, необходимость в проведении эндогемостаза. Авторы подчерки вают, что терапию омепразолом и эндоскопическое воздействие следует рассматривать не как альтернативные мероприятия, а как неотъемлемые составные части программы ведения больных с гастродуоденальными кровотечениями. Кроме того, авторы посчитали своим долгом отметить наличие потенциальной нерепрезентативности выборки пациентов в ис следовании. Это касалось искусственного уменьшения числа пациентов с НПВП-индуцированными язвами (одновременное проведение исследо вания по данной нозологии), а также заметно большее, чем в общей по пуляции число пациентов с варикозно расширенными венами пищевода, связанное с эндемичностью Гонконга по заболеваниям печени.
Таким образом, приведенные исследования позволили сделать вывод о высокой эффективности омепразола в плане обеспечения стабильного гемостаза при гастродуоденальных кровотечениях. Однако, особенности каждого отдельно взятого исследования (прежде всего - применение оме празола при неязвенных кровотечениях) очевидно, мешали получить объ ективную картину о реальном потенциале ИПП при гастродуоденальном язвенном кровотечении.
В 2005 году группой авторов во главе с М. Bardou и А. N. Barkun был проведен мета-анализ исследований, посвященных изучению эффективности применения парентеральной формы омепразола в режиме непре рывной инфузии (> 6 мл/ч), а также пероральной формы омепразола при
60
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
гастродуоденальных язвах, осложненных кровотечением за период с 1990 по 2003 год. Основным предметом изучения явилась эффективность тера пии омепразолом у пациентов с высоким риском рецидива кровотечения (Forrest I - IIb).
Мета-анализ охватывал 1855 клинических случаев в 18 исследова ниях. Было установлено, что непрерывная внутривенная инфузия оме празола достоверно снижает частоту повторной геморрагии ( 14.6%), не обходимость экстренных операций ( 8.4%) и общую летальность (-5,2%). Было отмечено, что частота рецидивов кровотечения при непрерывной внутривенной инфузии омепразола на 20,6% меньше, чем при примене нии Н2-блокаторов в аналогичном режиме. В отношении перорального приема омепразола было установлено наличие достоверных различий с плацебо только по числу рецидивов язвенного кровотечения ( 11.8%). На этом основании авторы пришли к выводу о том, что парентеральное вве дение омепразола в высоких дозах при эндоскопической картине Forrest I - lib достоверно снижают число рецидивов кровотечения, экстренных операций и общую летальность. Пероральный прием омепразола, снижая число рецидивов язвенной геморрагии, реально не оказывает влияния на исходы лечения. Авторами подчеркивается малая эффективность тера пии Н2-блокаторами при гастродуоденальных язвенных кровотечениях, связываемая с непродолжительным антисекреторным эффектом этих препаратов, проявляющимся в снижении интрагастрального рН до 3 уже к исходу 24 часов терапии, несмотря на продолжающуюся инфузию пре паратов. В противоположность этому поддержание интрагастрального рН выше 6 в течение всего времени терапии омепразолом объясняет прин ципиально более высокую эффективность данного препарата при гастро дуоденальных язвенных кровотечениях.
К антисекреторным средствам вообще и, в частности, к ИПП, при меняющимся при гастродуоденальных язвенных кровотечениях, предъ являются особые требования: максимально быстрое развитие гипо- и анацидного состояния (желательно «на кончике иглы»), а также паренте ральный путь введения препарата. Очевидно, что первое и второе условия тесно связаны между собой. Попытки перорального введения препаратов
61
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
данной группы при язвенных кровотечениях, в том числе и через назогастральный зонд в виде суспензий, изначально лишены всякого смысла. Это связано, во-первых, с необходимостью поддержания просвета желуд ка и ДПК «в чистоте» для обеспечения информативности последующего динамического эндоскопического контроля. Во-вторых, ингибиторы про тонной помпы являются кислотонеустойчивыми, что определяет необ ходимость заключения активной субстанции пероральных форм ИПП в капсулу или кишечнорастворимую таблетку. Очевидно в этой связи, что введение незащищенной активной формы ИПП в просвет желудка зако номерно приводит к ее инактивации. В-третьих, поскольку всасывание ИПП происходит в тонкой кишке, резко сниженная вследствие кровопотери моторная активность гастро-дуоденального комплекса обусловли вает выраженное уменьшение биодоступности ИПП. Следует признать, что единственно приемлемым вариантом проведения антисекреторной терапии при ОГДЯК является парентеральное введение лекарственных средств. Не случайно, что до недавнего времени единственным препара том, объединяющим в себе и возможность парентерального введения, и максимальный антисекреторный эффект, являлся омепразол (Лосек) для внутривенного введения.
Внутривенное введение омепразола оказывает дозозависимое угнетение секреции соляной кислоты. Объем распределения независимо от функционального состояния почек составляет 0,3 л/кг, средний пока затель полувыведения в терминальной фазе не зависит от длительности терапии и составляет 40 минут. При внутривенном введении биодоступ ность омепразола приближается к 100%. Медиана времени для достиже ния рН более 4 при болюсном введении 40 и 80 мг омепразола составля ет соответственно 39 и 20 мин. Для достижения стойкого и длительного повышения интрагастрального рН оптимальным методом введения оме празола становится постоянная внутривенная инфузия препарата с пер вичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока достаточно короткий, смысл постоянной иифузии омепразола заключается в первичной инактивации
62
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с по следующей инактивацией вновь образующихся протонных помп постоян ным введением. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводится постоянно в дозе 8 мг/ч, что обеспечивает поддержание уровня рН в желудке более 6,0 с быстрым началом антисекреторного эффекта.
В настоящее время активно изучается возможность применения син тетического аналога соматостатина - октреотида - для медикаментозно го гемостаза при ОГДЯК. Работами A. Avgerinos (1995), В. Erstad (2001), D. Freitas (2000) было показано мощное ингибирующее влияние октреотида на желудочную секрецию. Последнее обусловлено как непосредствен ным тормозящим действием соматостатина на обкладочные клетки, так и паракринным ингибированием высвобождения гастрина из G-клеток. При постоянной инфузии препарата в дозе 250 мкг/кг у всех больных с исходной желудочной гиперсекрецией отмечается повышение рН с 1,3-1,5 до 5,6-6 в течение 1 суток. Клиническая эффективность применения ок треотида показана в работах Y. Watanabe (1988), К. Sommerville и соавт. (1990). Гемостатический эффект при легких и среднетяжелых кровотече ниях из хронических язв был достигнут в 88-100% случаев, при тяжелых кровотечениях - в 55-62% случаев, при кровотечениях из острых язв - в 90% случаев. И.И. Затевахин и соавт. (2001) считают, что достигаемое при введении октреотида высокое значение рН (6,0-6,3) является достаточ ным для профилактики рецидива кровотечения. Не указывая на связь возникновения рецидива кровотечения с развитием локальной ишемии, автор все же указывает на возникающую при введении октреотида замет ную редукцию спланхнического кровотока, достигающую при среднетерапевтической дозировке 28% от нормального значения и нарастающую при повышении дозы препарата. С другой стороны, F. Leung с соавт. (1989) при лазерной допплеровской флоуметрии не выявил достоверных изме нений перфузии слизистой желудка на фоне терапии октреотидом.
Возможности современной антисекреторной терапии, являющейся основополагающей частью фармакологического гемостаза, позволяют некоторым авторам противопоставлять фармакотерапию оперативному лечению. В ряде современных публикаций (в основном, принадлежащих
63
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
перу гастроэнтерологов-терапевтов) можно встретить утверждение о том, что на сегодняшний день антисекреторные средства могут и даже должны являться средствами окончательного гемостаза при ОГДЯК. Но практи кующим хирургам приходится констатировать, что, несмотря на возмож ность гарантированного снижения желудочной секреции, случаи неста бильного гемостаза даже на фоне самых современных антисекреторных средств по-прежнему имеют место. Утверждения же о всеобъемлющей роли антисекреторных препаратов в обеспечении стабильного гемостаза
ипрофилактике рецидива ОГДЯК, помимо «порождения смуты» в умах
итактических ошибок, приводят к дискредитации действительно эффек тивных лекарственных препаратов.
Для правильного понимания роли антисекреторных средств в той или иной клинической ситуации необходимо рассмотреть вопрос об оценке стабильности гемостаза seu прогнозировании рецидива язвенного крово течения. Согласно «Международным клиническим рекомендациям по ве дению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта» («Consensus Recommendations for Managing Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding») [A. Barkun, M. Bardou, J. K. Marshall et al.,_ 2003], риск рецидива кровотечения может быть дискретно определен по ряду клинических, лабораторных и эндоскопиче ских критериев (табл. 2.2).
Таблица 2.2. Предикторы рецидива кровотечения («Международные клинические рекомендации по ведению пациентов с неварикозными крово
течениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта», 2003)
64
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
Для определения значимых для возникновения рецидива ОГДЯК фак торов нами был проведен анализ 31 показателя (методом 2 (хи-квадрат) Пирсона) 1001 историй болезни пациентов с острыми гастродуоденаль ными кровотечениями язвенной этиологии. Для дискретного описания значимости выявленных факторов риска рецидива ОГДЯК в целях его прогнозирования произведена статистическая оценка влияния того или иного прогностического критерия на возникновение события (повторной геморрагии) с использованием критерия Z с поправкой Йейтса (аналог критерия Стьюдента применяемый для сравнения долевых значений). О высокой вероятности рецидива ОГДЯК (более 95%) свидетельствовали следующие признаки, выявленные при клинико-лабораторном и эндо-
65
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
скопическом обследовании пациента в момент госпитализации (данные признаки мы рассматриваем в качестве критериев облигатного рецидива язвенной геморрагии).
Клинические критерии вероятного возникновения рецидива ОГДЯК:
1.Кровопотеря III степени (см. табл.).
2.Кровопотеря IV степени
3.APACHE III > 85 баллов
Эндоскопические критерии вероятного возникновения рецидива ОГДЯК:
1.Изъязвление Dieulafoy
2.Forrest I a, lb, II а
3. |
Каллезная язва желудка или ДПК |
4. |
Локализация язвы по задней стенке ДПК |
5.Пепгпическая язва гастро-энтероанастомоза.
Статистически достоверного увеличения числа рецидивов ОГДЯК при наличии таких факторов как, например, кровопотеря I степени, величина APACHE I I I меньше 65 баллов, локализация язв по передней или задней стенкам желудка, наличие острой язвы ДПК менее 5 мм в диаметре не происходит.
Оценка тяжести кровопотери (В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, 2004)
66
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
* - в ситуации, когда имеется несоответствие критериев 1 и 2 группы, оценку тяжести кровопотери следует проводить с учетом показателей, в наибольшей степени отличных от нормальных значений.
Следует отметить, что альтернативная оценка угрозы рецидива ОГДЯК (высокий - низкий риск рецидива) уже по определению является упрощенной, поскольку не охватывает все возможные аспекты патогенеза повторной геморрагии (дистрофия - потенциально обратимый некроби оз - ишемический некроз) и варианты лечебной тактики (консервативное лечение - динамическое наблюдение - неотложная операция).
В этой связи в повседневной клинической практике мы используем комплексную систему клинико-эндоскопического прогнозирования ре цидивов ОГДЯК, предусматривающую дифференцировку угрозы повтор ной геморрагии на три степени (табл. 2.3): I I I , максимальную степень, при которой рецидив кровотечения неизбежен, II степень, при которой реци див кровотечения потенциально возможен, и I, минимальную степень, при которой вероятность рецидива практически отсутствует.
Принципиальным преимуществом данной системы прогнозирования на наш взгляд является возможность интегральной оценки эндоскопи ческих и клинических признаков, свидетельствующих об угрожающей повторной геморрагии, в различных сочетаниях. Разделение угрозы ре цидива геморрагии на три степени имеет непосредственное значение в вы боре лечебной тактики при ОГДЯК. Так, при I I I , максимальной, степени
67
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
угрозы рецидива ввиду очевидной бесперспективности консервативного гемостаза показано неотложное оперативное вмешательство. При II сте пени показано наблюдение с повторной оценкой стабильности гемостаза в динамике. При I, минимальной, степени угрозы рецидива, когда предпо сылок для нестабильного гемостаза нет, неотложное оперативное вмеша тельство не показано (рис. 2.8.).
Таблица 2.3. Система прогнозирования угрозы рецидива ОГДЯК по клинико-лабораторным и эндоскопическим критериям (В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, 2005)
Теоретическим обоснованием данной системы прогнозирования яв ляется положение о том, что рецидив ОГДЯК имеет своей патофизиоло гической основой ишемический некроз расположенных в глубине периуль церозной зоны тканей с аррозией стенки крупных сосудов мышечного и подслизистого слоев, возникающий на фоне обусловленной кровопотерей циркуляторной гипоксии. Непосредственной основой ишемического не кробиоза и некроза является окислительный стресс с активизацией про цессов свободнорадикального окисления и относительной недостаточ-
68
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
ностью системы тканевых антиоксидантов [В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, 2003] (рис. 2.9.). |
Рис. 2.8. Дифференцированная лечебная тактика при гастродуоденаль ных язвенных кровотечениях, основанная на прогнозировании рецидива кровотечения
Для оценки клинической эффективности антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях и определении их роли в той или иной клинической ситуации был проведен анализ ста бильности гемостаза у 962 пациентов на фоне применения данных лекар ственных средств при выполненном по показаниям эндогемостазе. Кри терием клинической эффективности применения препаратов являлось достижение состояния стабильного местного гемостаза, т.е. отсутствие у пациентов рецидива кровотечения и угрозы рецидива кровотечения как повода для выполнения срочных оперативных вмешательств. Применя лись следующие лекарственные препараты:
69 -