Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

ку, указанные медиаторы реализуют свои регуляторныи потенциал по­ средством активации рецепторов на ECL-клетках (М^холинорецепторы, С-рецепторы),являющихся основными продуцентами гистамина, на G-клетках ( М 1 3 5 -холинорецепторы, рецепторы к соматостатину), выраба­ тывающих гастрин, и на D-клетках (М2 4 -холинорецепторы, гастриновые рецепторы, рецепторы к соматостатину), продуцирующих соматостатин.

Принципиальная задача антисекреторной терапии - ингибирование синтеза соляной кислоты париетальными клетками фундальных желез желудка. Соляная кислота, являясь главным компонентом желудочного сока, обеспечивает трансформацию пепсиногена в пепсин, денатурацию белковых соединений и поэтому считается основным фактором агрессии для слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Классиче­ ская формула начала XX века «нет кислоты — нет язвы» не утратила своей актуальности, наиболее эффективные группы противоязвенных препара­ тов по своему механизму действия направлены на борьбу с кислотностью. Для описания кислотопродуцирующей функции желудка используют следующие критерии (по Е.Ю. Линар, 1968, А.С. Логинову, А.А. Ильченко, 1995):

I. Modlin (1995) полагает, что повышение рН на 1 единицу при исполь­ зовании антисекреторных препаратов эквивалентно уменьшению про­ дукции соляной кислоты на 90% и снижению интрагастральной концен­ трации Н+ в 10 раз.

10

Место антисекреторных препаратов в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Схема регуляции функции париетальных клеток (по СИ. Пиманову, 2000)

11

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Очевидно, что ингибировать продукцию соляной кислоты парие­ тальными клетками возможно несколькими способами: 1) непосред­ ственным блокированием фермента Н+ /К+ -АТФ-азы, 2) блокированием М-холинорецепторов и Н2 -рецепторов париетальной клетки с угнетением синтеза или высвобождения вторичных мессенджеров (цАМФ или Са2 + ) и опосредованным торможением Н+ /К+ -АТФ-азы, 3) инактивацией ECLклеток и G-клеток с угнетением синтеза гистамина и гастрина. Данные механизмы и находятся в основе действия антисекреторных препаратов.

12

Глава II.

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

M1 -ХОЛИНОЛИТИКИ

Исторически М-холинолитики являются одними из первых пре­ паратов, применявшихся для лечения пациентов с язвенной болезнью. «Прародителями» данной группы лекарственных средств были экстракт белладонны и атропин, на протяжении целых десятилетий служившие базисом противоязвенной терапии. Тем не менее, колоссальное коли­ чество серьезных побочных эффектов, непосредственно и закономерно связанных с влиянием препаратов на сердце, бронхи, сосуды, рецепторы головного мозга, заставляло вести поиск новых лекарственных средств. Так появились платифиллин и метацин, обладающие менее выраженны­ ми побочными эффектами, но принципиально уступающие атропину по выраженности антисекреторного эффекта. Как и атропин, платифиллин

иметацин являются неселективными М-холинолитиками, то есть ока­ зывают блокирующее действие на M1 -, М2 - и М3 -холинорецепторы. Из­ бирательное действие на М1 -холинорецепторы оказывает пирензепин, избирательно ингибируя секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва, подавляя желудочную секрецию, вы­ званную условно-рефлекторной стимуляцией, растяжением дна желудка

иаминокислотами, без влияния на моторно-эвакуаторную функцию же­ лудка. Угнетение секреции соляной кислоты пирензепином является опо­ средованным. Пирензепин блокирует М1 -холинорецепторы, находящиеся на мембране ECL-клеток, и тем самым ингибирует выделение гистамина, стимулирующего секрецию НС1 париетальными клетками. Следует иметь

13

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

в виду, что пирензепин непосредственно на париетальные клетки не дей­ ствует, поскольку на их мембране находятся только М3 -холинорецепторы, и отсутствуют М1 -холинорецепторы. По строению пирензепин представ­ ляет собой трициклическое соединение бензодиазепина. От типичных трициклических бензодиазепинов с нейротропной активностью препа­ рат отличается высокой гидрофильностью, что обусловливает, с одной стороны, незначительное проникновение через гематоэнцефалический барьер, слабо выраженные межиндивидуальные колебания показателей абсорбции, распределения и элиминации препарата, но с другой сторо­ ны - низкую биодоступность. Пирензепин гораздо слабее, чем атропин, подавляет секрецию соляной кислоты, не оказывая при этом влияния на количественную продукцию защитной желудочной слизи. Изучение ха­ рактера подавления желудочной секреции пирензепином показало сни­ жение секреции натощак у как у пациентов с язвенной болезнью желудка, так и у больных с язвенной болезнью ДПК. При этом базальная секре­ ция снижалась у 62,9% больных с язвой желудка и у 64,3% - с язвенной болезнью ДПК; стимулированная - соответственно у 51,8 и 71,4% паци­ ентов. При приеме 2 раза в сутки гастроцепин в равной степени снижа­ ет и дневную и ночную секрецию. Следует отметить, что если атропин у пациентов с язвенной болезнью вызывает заметное повышение концен­ трации гастрина в крови, то пирензепин достоверно ее снижает во время гастральной фазы пищеварения, индуцированной растяжением дна же­ лудка или аминокислотами. Было отмечено, что пирензепин усиливает защитные свойства слизи только в межпищеварительную фазу функцио­ нирования желудка: в порции желудочного содержимого, взятой натощак и отражающей межпищеварительные процессы, отмечено увеличение со­ держания в слизи фукозы и N-ацетилнейраминовой кислоты, в то время как в базальных порциях (механическая стимуляция секреции) увеличе­ ние продукции указанных компонентов слизи было менее выраженным, а в стимулированных продукция слизи не менялась вообще. Важным свойством пирензепина является способность к увеличению объемной скорости кровотока в слизисто-подслизистом слое гастродуоденального комплекса. Пирензепин увеличивает кровоток в зависимости от дозы

14

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

препарата, что можно объяснить участием мускариновых рецепторов как

ввазоконстрикции, так и в вазодилятации. Предполагается, что препарат избирательно тормозит функцию М1 -рецепторов, принимающих участие

ввазоконстрикции. Информация о влиянии пирензепина на тонус ниж­ него пищеводного сфинктера и тонус привратника весьма противоречи­ ва. Приводятся данные о том, что при внутривенном введении препарата пациентам с кардиоспазмом в дозе 10 мг через 4 мин. наблюдается досто­ верное уменьшение давления в нижнем пищеводном сфинктере в течение примерно 50 мин. При пероральном назначении препарата такого эффек­ та не наблюдалось. Однако, по другим данным, гастроцепин снижает дав­ ление в нижнем пищеводном сфинктере, замедляет глотательные движе­ ния пищевода, эвакуацию из желудка и моторику двенадцатиперстной кишки. Пирензепин снижает объем базальной секреции поджелудочной железы и содержание химотрипсина, не влияя на концентрацию бикарбонатных ионов. Последнее обстоятельство можно считать очень важным для лечения как заболеваний ДПК, так и поджелудочной железы. Необ­ ходимо помнить о возможности образования антител к препарату со сни­ жением эффективности при длительном его применении. Таким образом,

М1 -холинолитики могут использоваться при повышенной желудочной се­

креции, особенно в случае доказанной ваготонии. Следует отметить, что для препарата, сходного по своей структуре с трициклическими антиде­ прессантами, совершенно закономерной являются возможность возник­ новения побочных эффектов в виде сухости во рту, вестибулярных рас­ стройств, нарушения аккомодации, сонливости.

Несмотря на то, что антисекреторная активность М1 -холинолитиков во многом уступает активности Н2 -блокаторов и ингибиторов протонной помпы, пирензепин, тем не менее, весьма длительное время использовал­ ся в практике неотложной хирургии именно благодаря существованию лекарственной формы для парентерального введения. Исторически путь фармацевтического воздействия на мускариновые рецепторы оказался наиболее ранним. Но в настоящее время, как справедливо подчеркивает Н.А. Яицкий (2002), неселективные и селективные М-холиноблокаторы фактически утратили свое первоначальное значение в лечении как га-

15

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

стродуоденальных язв, так и их осложнений. М1 холинолитики оказа­ лись вытеснены препаратами, действующими на молекулярном уровне и блокирующими субклеточные процессы - блокаторами Н2 -рецепторов и ингибиторами протонной помпы.

Н2-блокаторы

Блокаторы Н2 -рецепторов гистамина (Н2 -блокаторы) до настоящего времени являются одним из самых популярных классов лекарственных препаратов, применяющихся для терапии кислотозависимых заболева­ ний. В 70-е и 80-е годы XX века Н2 -блокаторы совершили поистине пере­ ворот в гастроэнтерологии, заставив пересмотреть сложившиеся концеп­ ции фармацевтического потенциала в лечении язвенной болезни. С вне­ дрением в клиническую практику Н2 -блокаторов появилась возможность если не излечения пациента от язвенной болезни, то, по крайней мере, достижения ее стойкой ремиссии. Терапия Н2 -блокаторами, именуемая многими «медикаментозной ваготомией», заставила также пересмотреть вопрос о показаниях к оперативному лечению пациентов с язвенной болезнью, с одной стороны, сузив до минимума показания к плановым операциям, а с другой - поставив под сомнение целесообразность выпол­ нения вмешательств, имеющих в своей основе различные варианты ваготомии. Появление в клинической практике блокаторов Н2 -гистаминовых рецепторов обязано целому ряду научных открытий. В начале XX века физиолог Н. Dale выделил из спорыньи неизвестное биологически ак­ тивное вещество, идентифицированное как бета-имидазолилэтиламин и позже получившее наименование «гистамин». В 1936 году Н. Dale за се­ рию экспериментальных исследований, установивших связь между уси­ лением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка, был удостоен Нобелевской премии. Значи­ тельно позднее, в 1972 году, фармаколог J. Black установил наличие Н2 - гистаминовых рецепторов в желудке и выделил вещество, избирательно действующее на Н2 -рецепторы и не влияющее на Н1 -рецепторы - буримамид. Данное вещество ингибировало желудочную секрецию, стимулиро­ ванную пентагастрином и гистамином, что позволило определить гиста-

16

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

мин как конечное звено в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н2 -рецепторов и разработку лекарственных средств, их блокирующих, J. Black в 1988 году был удо­ стоен Нобелевской премии.

По своему химическому строению Н2 -блокаторы можно рассматривать как модифицированные производные гистамина. Различие заключается в наличии у Н2 -блокаторов модифицированной боковой цепи имидазольной части молекулы. Действие Н2 -блокаторов основано на конкурентном по отношению к гистамину воздействии на Н2 -гистаминовые рецепторы париетальных клеток. Ингибирование секреции соляной кислоты Н2 - блокаторами является опосредованным и обусловлено инактивацией аденилатциклазы париетальной клетки при блокировании Н2 -рецепторов. Инактивация аденилатциклазы, в свою очередь, приводит к уменьшению концентрации цАМФ в париетальной клетке и резкому снижению актив­ ности Н+ /К+ -АТФазы, что в конечном счете и приводит к снижению секре­ ции Н+ в просвет канальцев париетальной клетки. Н2 -блокаторы ингибируют как стимулированную, так и базальную желудочную секрецию. В значительно меньшей степени угнетается секреция пепсина.

Несмотря на то, что первые представители Н2 -блокаторов были син­ тезированы уже в 1972 году, их широкое клиническое применение огра­ ничивалось рядом серьезных побочных эффектов. Так, циметидин может вызывать гинекомастию (за счет стимуляции секреции пролактина) и на­ рушение толерантности к глюкозе (из-за снижения концентрации инсу­ лина в плазме). Циметидин блокирует также периферические рецепторы мужских половых гормонов, что может приводить к снижению либидо и потенции; может оказывать гепатотоксическое действие (снижение кро­ вотока в печени, повышение уровня трансаминаз); взаимодействует с си­ стемой цитохрома Р450; способен вызывать повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, оказывать кардиотоксические эффекты и иммуносупрессивное действие. В данной связи описание циметидина в различных руковод­ ствах - не более как дань истории, сам препарат в клинической практике сейчас практически не применяется.

17

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

В настоящее время терапия Н2 -блокаторами в подавляющем боль­ шинстве случаев осуществляется назначением фамотидина. Широкое применение, которое фамотидин в форме для парентерального введе­ ния находил в практике неотложной хирургической гастроэнтерологии в 90-е годы XX века, связано с относительно благоприятным профилем переносимости этого препарата. Фамотидин не оказывает гепатотоксического действия, не взаимодействует с системой цитохрома Р450, не повышает уровень креатинина в плазме, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нервно-психических нарушений. Известно, что антисекреторная активность фамотидина в 20-60 раз пре­ вышает активность циметидина и в 3-20 раз - активность ранитидина. По сравнению с ранитидином, фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. По данным J.L. Smith (1997), у здоровых добровольцев однократный прием фамотидина в дозе от 5 до 20 мг вызывал снижение базального кислотообразования соот­ ветственно на 94% и 97%. Продукция соляной кислоты после стимуля­ ции пентагастрином снижалась соответственно на 41-90%. Длительность действия препаратов этой группы определяется силой связывания с Н2 - рецепторами гистамина. У фамотидина эта связь наиболее прочная, поэтому среди блокаторов Н2 -гистаминовых рецепторов он обеспечивает самое длительное снижение базальной секреции - примерно в течение 12 часов, что позволяет в клинической практике использовать невысокие дозы препарата и довести кратность приема последнего до 1 раза в сутки на ночь.

К сожалению, существует группа пациентов, резистентных к Н2 - блокаторам. Резистентность к Н2 -блокаторам наблюдается, по клини­ ческим данным, у 15-25% всех больных язвенной болезнью. По данным лекарственной пробы с ранитидином с проведением внутрижелудочной рН-метрии, это явление наблюдалось у 11,5% больных язвенной болез­ нью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастродуоденитом. Эф­ фективность Н2 -блокаторов неодинакова у различных групп пациентов. В частности, серьезным фактором, снижающим эффективность этих препаратов, является курение.

18

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

Ингибиторы протонной помпы

На сегодняшний день ингибиторы протонной помпы (ИПП) - блокаторы Н+ /К+ -АТФазы париетальной клетки - занимают центральное место в ряду лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кис­ лоты, и являются «золотым стандартом» в терапии кислотозависимых заболеваний. По своей химической структуре ИПП относятся к произво­ дным бензимидазола. Сами ИПП, являющиеся слабыми основаниями, при нейтральном значении рН неэффективны. Но в кислой среде каналь­ цев париетальных клеток (только при рН < 4) производные бензимидазо­ ла превращаются в активную форму - сульфенамид, который необрати­ мо, за счет образования ковалентных дисульфидных мостиков, взаимо­ действует с SH-группами Н+ /К+ -АТФазы мембран париетальных клеток, приводя к изменению конформации и подавлению активности фермента, тем самым прекращая секрецию Н+ в просвет желудка. Данным обстоя­ тельством объясняется высокая избирательность действия ИПП именно на париетальные клетки, где имеется кислая среда для образования сульфенамида, происходящего в течение 2-4 минут. Секреция париетальны­ ми клетками Н+ восстанавливается только после синтеза в их мембране новых молекул Н+ /К+ -АТФазы, на что уходит 18-20 часов. Очевидно, что воздействие ИПП именно на сам процесс секреции Н+ определяет пода­ вление данными лекарственными препаратами кислотообразования, не зависящее от стимуляции или блокирования холинэргических, гастриновых и гистаминовых рецепторов париетальной клетки.

В 1974 году был синтезирован опытный образец этой группы препа­ ратов, в 1975 - появился первый промышленный образец ИПП - тимопразол, а в 1979 году был синтезирован омепразол. В настоящее время в семейство ингибиторов протонной помпы входит несколько препара­ тов — пантопразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол. Характерной особенностью фармакодинамики ИПП является способ­ ность к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты париетальными клетками в течение 24 часов и более. Антисекреторный эффект при однократном пероральном приеме ИПП достигает максимума через 2-3 часа и снижается к концу 3 суток. По-

19