6 курс / Гастроэнтерология / Антисекреторные препараты

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

и окклюзия сосуда является нестабильной. Таким образом, именно анти­ секреторные препараты, создающие адекватные условия для тромбирования аррозированных сосудов язвенного кратера, являются важнейшими средствами гемостаза при ОГДЯК. В противоположность этому, большое сомнение вызывает реальная эффективность препаратов, традиционно относящихся к группе гемостатиков (-аминокапроновая кислота, апротинин), у пациентов с возникшими на фоне кровотечения гиперкоагуляционным синдромом и гиперкоагуляционной фазой ДВС-синдрома.

Рис. 2.7. Микропрепарат: хроническая язва двенадцатиперстной кишки, осложненная кровотечением. Аррозированная артерия в дне

хронической язвы, в просвете артерии — тромб с явлениями частичной организации

В.McDougall (1977) и М. Bubrick (1978) впервые показали эффективность

Н2 -блокаторов при ОГДЯК, принципиально превосходящую таковую ан-

тацидных препаратов. И.И. Затевахин и соавт. (2001) при динамической рН-метрии у пациентов, принимавших холинолитики и антациды, отме­ тили повышение рН лишь с 1,5 до 2,2. В то же время, при лечении фамоти-

50

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

дином значение рН повышалось с 1,4 до 5,2 в те же сроки. По мнению боль­ шинства авторов, лечение Н2 -блокаторами показано при кровотечениях как из хронических, так и из острых язв. S. Olivero с соавт. (1981) и R. Spisni (1986) утверждали, что терапия Н2 -блокаторами гарантирует окончатель­ ный характер гемостаза и отсутствие рецидива кровотечения. С другой стороны, R. Collins с соавт. (1985) в своих работах показал, что применение данной группы препаратов способно уменьшить риск рецидива кровоте­ чения лишь на 10%, а необходимость в оперативном гемостазе - на 20%. Наконец, Н. McElwee (1979) клинически и В. Ryberg (1990) в эксперименте выявили отсутствие достоверной разницы в эффективности антацидов и Н2 -блокаторов, а P. Hastings (1985) и М. Poleski (1986) вообще указали на большую эффективность антацидов при ОГДЯК. Доля рецидивирующих ОГДЯК при изолированном применении Н2 -блокаторов может достигать 20%. В 1992 году в журнале Lancet был опубликован отчет группы авторов во главе с R.P. Walt о первом многоцентровом плацебоконтролируемом ис­ следовании, посвященном изучению эффективности парентеральной фор­ мы фамотидина при острых гастродуоденальных язвенных кровотечени­ ях. Исследование проводилось на клинической базе 67 хирургических ста­ ционаров Великобритании и Ирландии. Суть исследования заключалась в следующем. Критерием включения в исследование служило наличие у пациентов язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, осложненной кровотечением Forrest Ia-b и Forrest Ila-b. После осуществления эндоско­ пического гемостаза пациентам, включенным при рандомизации в груп­ пу фамотидина (п=497), данный препарат вводился вначале внутривенно болюсно в дозировке 10 мг, а впоследствии в виде непрерывной инфузии со скоростью 3,2 мг/ч в течение 72 часов. Избранный режим введения пре­ парата был основан на ранее экспериментально доказанном повышении интрагастрального рН до 6 у большинства пациентов именно при данном способе применении фамотидина. Пациентам, включенным при рандо­ мизации в группу плацебо (п=508), после осуществления эндогемостаза внутривенно вводился физиологический раствор в режиме, аналогичном фамотидину. Критериями оценки эффективности терапии являлись: об­ щая летальность, число рецидивов кровотечения, необходимость опера-

51

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

тивного вмешательства, связанная с повторной геморрагией. На фоне те­ рапии фамотидином рецидив язвенного кровотечения развился у 23,9%, при введении плацебо - у 25,5%. Экстренные оперативные вмешательства по поводу рецидива кровотечения были выполнены 15,5% пациентов, по­ лучавших фамотидин и 17,1% пациентов, получавших плацебо. Наконец, общая летальность в группе пациентов, получавших фамотидин, состави­ ла 6,2%, в группе пациентов, получавших плацебо - 5,0%. Очевидно, что достоверных различий в группах пациентов на фоне терапии фамотиди­ ном и получавших плацебо, выявлено не было (табл. 2.1). Авторы отчета о данном исследовании в заключении весьма дипломатично отметили, что «потенциально возможное угнетение желудочной секреции не находится в прямой зависимости с клиническим течением и результатами лечения па­ циентов с кровоточащими пептическими язвами». Однако, если называть вещи своими именами, данное исследование показало, что при гастродуо­ денальной язвенной геморрагии эффективность терапии Н2-блокатором фамотидином не отличается от приема плацебо. То есть неэффективность введения при кровоточащих язвах фамотидина является давно доказан­ ным фактом. Так почему вплоть до настоящего времени фамотидин с упор­ ством, достойным лучшего применения, продолжает максимально ширЬко использоваться у пациентов с язвенной геморрагией (жизнеугрожающим состоянием -!) в хирургических отделениях и отделениях интенсивной те­ рапии практически по всей стране? Очевидно, что разрешение этого пара­ докса следует искать отнюдь не в медицинских сферах.

Таблица 2.1. Эффективность фамотидина при гастродуоденальных язвенных кровотечениях (R.P. Waltetai, 1992)

52

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Малоизвестным, но очевидно, клинически весьма значимым следстви­ ем применения Н2 -блокаторов является углубление гипоксии желудоч­ ной и дуоденальной стенки при ОГДЯК, что было показано в эксперимен­ тах R. Hinder с соавт. (1988) и подтверждено в клинических условиях F. Corragio и М. Okada (1984). И.И. Затевахин и соавт. (2001) при полярогра­ фии слизистой антрального отдела желудка отметили достоверное сни­ жение р 0 2 при инфузии фамотидина, максимально выраженное на 2 сут­ ки после начала лечения и нивелирующееся лишь к 20 суткам. Авторы, на основании известной взаимосвязи механизма секреции и кровотока желудочной стенки, регулируемых гистамином и гастрином, высказыва­ ют предположение о закономерном возникновении (усилении) локальной гипоксии желудочной стенки. Однако комментарии на этот счет в аннота­ циях компаний-производителей Н2 -блокаторов отсутствуют.

1990-е годы ознаменовались стремительным восхождением к вершине популярности среди клиницистов и пациентов нового класса противо­ язвенных препаратов - ингибиторов протонной помпы (ИПП). Их по­ пулярность объяснялась принципиально большей эффективностью по­ давления кислотопродукции данными препаратами по сравнению с М1холинолитиками и Н2-блокаторами при практически полном отсутствии у ИПП побочных эффектов. Уже упомянутым R.P. Walt в 1992 году были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования эф­ фективности подавления кислотопродукции при парентеральном введе­ нии омепразола. В ходе исследования на фоне круглосуточного мониторирования интрагастрального рН и троекратного исследования концен­ трации соляной кислоты в желудочном соке пациентам с неосложненными дуоденальными язвами дважды болюсно вводился омепразол по двум схемам: 80 мг утром - 40 мг вечером и 80 мг утром - 80 мг вечером. В кон­ трольной группе пациентов с дуоденальными язвами, получавшими пла­ цебо, концентрация соляной кислоты составила в среднем 34,3 ммоль/л. При терапии омепразолом по схеме 80мг + 40мг концентрация соляной кислоты составила в среднем 2,1 ммоль/л, при терапии по схеме 80мг + 80 мг - 0,7 ммоль/л. В ходе исследования было установлено, что на фоне терапии омепразолом по любой из схем интрагастральный рН поддержи-

53

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

вался выше 4 у 90% пациентов по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. Результаты исследования дали основания полагать, что парен­ теральная форма омепразола является наиболее мощным ингибитором желудочной секреции.

По мнению большинства исследователей производные бензоимидазола - ингибиторы протонной помпы (омепразол, эзомепразол, рабепразол, лансопразол, пантопразол) — в настоящее время являются самыми инги­ биторами желудочной секреции . Одной из особенностей фармакокинетики ИПП является феномен функциональной кумуляции, заключаю­ щийся в накоплении эффекта, но не самого препарата. После однократно­ го приема препаратов антисекреторный эффект сохраняется от 24 часов до 4 суток. Очень важным свойством ИПП является отсутствие феномена тахифилаксии, весьма характерного для Н2 -блокаторов.

Совершенно закономерно, что с появлением на рынке первого ИПП с парентеральным введением (омепразол - Лосек) вновь появилась на­ дежда на возможность адекватного медикаментозного контроля гастро­ дуоденальной язвенной геморрагии. Однако первое же исследование, посвященное оценке эффективности омепразола в том числе и при кро­ воточащих пептических язвах, эту надежду как будто бы не оправдало. В 1992 году группой авторов во главе с Т.К. Daneshmend был опублико­ ван отчет о результатах двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности омепразола при острых гастродуоденальных кровотечениях. После клинической верификации факта геморрагии из верхнего отдела пищеварительного тракта пациентам незамедлительно внутривенно вводился омепразол (80 мг) / плацебо и затем выполнялось эндоскопическое исследование с проведением при необходимости эндо­ скопического гемостаза. В дальнейшем пациентам основной группы вво­ дился омепразол троекратно по 80 мг через каждые 8 часов. Со вторых суток переходили на пероральный прием омепразола по 40 мг дважды в сутки в течение четырех дней. Авторы не нашли достоверных различий между показателями летальности, частотой рецидивов кровотечений, числом экстренных операций у пациентов обеих групп, однако отметили, что при эндоскопическом исследовании, выполняемом после начала тера-

54

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

пии (ИИП/плацебо), стигмы кровотечения выявлялись достоверно реже при введении омепразола по сравнению с введением плацебо.

Вывод, к которому пришли авторы в далеком 1992 году, сегодня вы­ глядит несколько неожиданным: при острых кровотечениях из верхнего отдела пищеварительного тракта широкое применение ингибиторов про­ тонной помпы не целесообразно. Однако даже сегодня не следует отно­ ситься к подобного рода заключениям как к абсолютному архаизму. От­ рицательный результат - тоже результат! Во-первых, в исследование Т.К. Daneshmend были включены пациенты как с гастродуоденальными язвен­ ными кровотечениями, так и с гастродуоденальными кровотечениями не­ язвенной этиологии (варикозно расширенные вены пищевода, синдром Мэллори-Вейса, опухоли желудка и т.д.). В этой связи результаты исследо­ вания действительно можно трактовать как малую эффективность ИПП, но только при неязвенных гастродуоденальных кровотечениях. Во-вторых, парентеральное введение омепразола продолжалось всего одни сутки и за­ ключалось в болюсном введении препарата через 8-часовые интервалы. В данном контексте полученные Т.К. Daneshmend данные указывают с одной стороны на недостаточную продолжительность парентерального введения ИПП и с другой стороны - на необходимость не периодического болюс­ ного, а непрерывного режима введения омепразола. Тем не менее, данные Т.К. Daneshmend вызвали недоумение у значительной части авторов, изу­ чавших применение ИПП в неотложной гастроэнтерологии. Следствием этого явилось проведение нескольких крупных исследований, посвящен­ ных изучению той же проблемы - эффективности применения ИПП при гастродуоденальных кровотечениях.

В 1997 году группой авторов во главе с M.S. Khuroo был предоставлен отчет о проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом исследо­ вании эффективности омепразола при кровотечениях из язв желудка и двенадцатиперстной кишки [8]. В исследование были включены 220 па­ циентов с клинически манифестированным и подтвержденным эндоско­ пически кровотечением из желудочных, дуоденальных язв или язв гастроэнтероанастомоза (Forrest Ia - 11,8%, Forrest Ib - 15,5%, Forrest IIa - 15,9%, Forrest IIb - 56,8%). Критериями исключения являлись соматические

55

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

заболевания в терминальной стадии, продолжающееся профузное кро­ вотечение с геморрагическим шоком, невозможностью эндоскопической визуализации источника кровотечения и необходимостью экстренной операции, эндоскопическая картина Forrest Пс. При наличии продолжаю­ щегося кровотечения (Forrst I) проводился эндогемостаз. Медикаментоз­ ная терапия проводилась по следующей схеме: в течение 5 суток пациенты получали омепразол 40 мг / плацебо пероралъно (!) каждые 12 часов, па­ циенты обеих групп также получали антациды каждые 6 часов. Критери­ ями оценки эффективности терапии являлись рецидивы кровотечения в стационаре, необходимость экстренного оперативного вмешательства по поводу рецидива кровотечения, число единиц эритроцитарной массы, по­ надобившееся для трансфузий, длительность пребывания в стационаре и общая летальность. Результаты исследования M.S. Khuroo оказались сле­ дующими. Рецидив кровотечения на фоне терапии омепразолом возник у 10,9% пациентов, на фоне приема плацебо - у 36,4% (различия достовер­ ны, р<0,001). Экстренные оперативные вмешательства по поводу рецидива кровотечения были произведены 7,3% пациентов, получавших омепразол и 23,6% пациентов, получавших плацебо (различия достоверны, р<0,001). Необходимость в трансфузии красной крови возникла у 20,1 % пациентов, получавших омепразол (среднее число перелитых единиц эритроцитар­ ной массы - 2,.3±1,0) и у 70,9% пациентов, получавших плацебо (среднее число перелитых единиц эритроцитарной массы - 4,1±2,1). Длительность нахождения в стационаре и общая летальность в группах пациентов, по­ лучавших омепразол и получавших плацебо, достоверно не отличались, составив для группы омепразола 5,5 суток и 1,8% соответственно, для группы плацебо - 6,9±2,1 суток и 5,5% соответственно (различия недосто­ верны, р>0,05).

На первый взгляд может показаться, что исследование M.S. Khuroo по различиям в частоте рецидивирования кровотечения, числу экстренных операций и необходимых гемотрансфузий доказало эффективность при­ менения пероральной формы омепразола в качестве базисного компонен­ та терапии больных с язвенной геморрагией. Однако при детальном ана­ лизе материала выясняется ряд немаловажных нюансов. Так, в описании

56

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

дизайна исследования не было указано, проводилась ли рандомизация пациентов по критерию Forrest. Создается впечатления о преобладании в группе пациентов, получавших плацебо, эндоскопической картины про­ должающегося кровотечения. Соответственно данные пациенты были госпитализированы с исходно более тяжелой кровопотерей, что косвенно подтверждается принципиально большим объемом проводимых в груп­ пе больных, получавших плацебо, трансфузий красной крови, поскольку одним только фактом троекратного возрастания числа рецидивов кро­ вотечения у пациентов, получавших плацебо, вряд ли можно объяснить четырехкратное увеличение потребности данной группы в гемострансфузиях. Это предположение подтверждает и тот факт, что число рецидивов в группах пациентов, получавших омепразол или плацебо при эндоско­ пической картине Forrest la и lb (наиболее проблемная с точки зрения возможности достижения окончательного гемостаза категория больных) оказалось сопоставимым. Различия в частоте рецидивов кровотечения были обусловлены в основном неодинаковой долей повторных геморра­ гии при кровотечениях Forrest lib. Данные факты и, что наиболее важно, отсутствие достоверных различий по общей летальности в группах паци­ ентов, получавших пероральный омепразол и получавших плацебо, сви­ детельствует о недостаточной эффективности пероральной формы оме­ празола в качестве базисного компонента терапии больных с гастродуо­ денальными язвенными кровотечениями. Сейчас, по прошествии 12 лет, практически каждому специалисту, занимающемуся лечением пациентов с осложненными кровотечением гастродуоденальными язвами, очевидно, что применение пероральных форм антисекреторных препаратов (в том числе и ИПП) в первые трое суток после госпитализации по поводу язвен­ ной геморрагии является грубой тактической ошибкой. В данный период при терапии жизнеугрожающего осложнения язв желудка и двенадцати­ перстной кишки необходима гарантия полного подавления кислотопродукции, обеспечиваемая только парентеральным введением ИПП в высо­ ких дозах.

Необходимость пролонгированного внутривенного введения ИПП при язвенной геморрагии была доказана целым рядом исследований

57

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

конца 1990-х - начала 2000-х годов. В своих работах Н. Lin et al. (1997), J. Labenz et al. (1997), P. Netzer et al. (1999), K. Palmer et al. (2002), A. Barkun et al. (2003) убедительно продемонстрировали, что консервативные меро­ приятия, включающие эндоскопический гемостаз и длительную инфузию ИПП с последующим переходом на пероральный прием данных пре­ паратов, позволяют добиться окончательного гемостаза у подавляющего (70 - 75%) числа больных с гастродуоденальными язвами, осложненными кровотечением.

Наиболее часто в литературе приводятся ссылки на исследование группы авторов из Гонконга во главе с J. Y. Lau, посвященное изучению продленного внутривенного введения омепразола при гастродуоденаль­ ных кровотечениях, отчет о котором был опубликован в 2005 году. По сво­ ему дизайну данное исследование являлось двойным слепым плацебоконтролируемым и заключалось в сопоставлении результатов лечения пациентов, получавших непрерывную 72-часовую инфузию омепразола или плацебо до и после проведения эндоскопии и эндогемостаза. В течение 17 месяцев в исследование были включены 638 пациентов с клинической картиной кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта. В случае, если состояние пациента не расценивалось как критическое (сим­ птоматика продолжающегося профузного кровотечения, глубокий гемор­ рагический шок), после рандомизации начиналась непрерывная инфузия омепразола (Лосек, 8 мг/ч) / плацебо после болюсного введения препара­ та (Лосек - 80 мг / плацебо) продолжительностью 72 часа с последующим переходом на пероральный прием омепразола в дозе 40 мг в сутки в обеих группах в течение 8 недель. Через 12 часов пациенту выполняли эндоско­ пическое исследование, в ходе которого оценивали характер источника кровотечения (язва, варикозно расширенные вены пищевода, линейные разрывы слизистой кардии), производили эндогемостаз. В случае нева­ рикозного характера кровотечения производился инфильтрационный эндогемостаз адреналином и (или) термокоагуляция сосудов в дне язвы. При наличии варикозно расширенных вен пищевода и желудка выполня­ лось их эндоскопическое лигирование. В ходе эндоскопии проводилась биопсия слизистой антрального отдела желудка на предмет персистен-

58

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

ции HP с проведением тройной терапии при положительном результате. В случае, если при госпитализации имелись признаки продолжающегося гастродуоденального кровотечения, эндоскопия выполнялась незамед­ лительно, введение исследуемого препарата начиналось непосредственно после эндогемостаза. Показанием к проведению экстренного оперативно­ го вмешательства являлась неэффективность эндоскопического гемоста-

за. Выполнение повторных эндоскопических исследований было строго регламентировано: повторная эндоскопия и эндогемостаз выполнялись только при наличии клинико-лабораторных признаков рецидива кро­ вотечения. Основной целью данного исследования являлось выявление необходимости проведения эндогемостаза при первичной эндоскопии на фоне проводимой внутривенной терапии омепразолом / плацебо. Кроме того, предметом анализа являлись рецидивы кровотечения и необходи­ мость повторной эндоскопии, продолжительность пребывания пациентов

встационаре, потребность пациентов в гемотрансфузиях, необходимость проведения экстренных операций и, естественно, общая летальность в 30суточный период от момента госпитализации.

Результаты исследования оказались следующими. Было отмечено, что наиболее часто источниками кровотечения из верхнего отдела пищевари­ тельного тракта являлись язвы желудка и двенадцатиперстной кишки: в 60% случаев были выявлены кровоточащие пептические язвы гастродуо­ денальной зоны, в 7% случаев - НПВП-индуцированные язвы желудка, осложненные кровотечением. Необходимость в проведении эндоскопиче­ ского гемостаза при первичной эндоскопии (на фоне уже начатой меди­ каментозной терапии) в группе омепразола возникла у 19,1% пациентов,

вгруппе плацебо - у 28,4% пациентов (р=0,007). При этом эндоскопиче­ ская остановка кровотечения из пептических язв в группе омепразола была проведена 22,5% пациентов, в группе плацебо - 36,8% пациентов. Объем необходимого для инфильтрационного эндогемостаза адреналина оказался меньшим в группе омепразола (9,2±6,0 мл) по сравнению с груп­ пой плацебо (10,5±7,0 мл), р=0,3; аналогичное различие было отмечено для числа термокоагуляционных воздействий на источник кровотечения. Авторы не нашли достоверных различий между группами пациентов, по-

59