6 курс / Гастроэнтерология / Антисекреторные препараты

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

эзомепразола выводится с мочой в виде метаболитов, оставшаяся часть метаболитов экскретируется с фекалиями. Известно, что основными ме­ таболитами эзомепразола и R-изомера омепразола являются 5-гидрокси-, 5-О-дисметил- и сульфоновые соединения; все они неактивны в отноше­ нии продукции соляной кислоты. Как было сказано выше метаболизм при первичном прохождении через печень и эзомепразола, и другого изомера (R-изомера) осуществляется двумя изоформами печеночного фермента цитохрома Р450 — CYP2C19 и CYP3A4. Важно отметить, что соотноше­ ние метаболизируемого ферментом CYP2C19 S-изомера (эзомепразола) существенно ниже, чем R-изомера (Abelo A. et al., 2000; Horai Y. et al., 2001). Результаты исследований, проводившихся в условиях in vitro с использо­ ванием печеночных микросом человека, продемонстрировали, что эзоме­ празол метаболизируется в принципиально большей степени (по сравне­ нию с R-изомером или омепразолом в равной дозе) с участием цитохрома CYP3A4. Вследствие этого эзомепразол характеризуется меньшим общим внутренним клиренсом по сравнению с R-изомером или омепразолом. Та­ ким образом, эзомепразол в меньшей степени подвергается первичной биотрансформации по сравнению с омепразолом (73% vs 98%) (рис. 6.2.).

Ктому же, и системный метаболизм эзомепразола замедлен по сравнению

сомепразолом. Это приводит к тому, что эзомепразол дольше (в 3 раза по сравнению с омепразолом) задерживается в кровотоке и может ингибировать протонные насосы париетальных клеток на протяжении более длительного времени. Указанное благоприятное отличие метаболизма эзомепразола способствует увеличению (по сравнению с омепразолом, принимаемым в равной дозе) такого показателя, как площадь под кривой «концентрация в плазме - время» (AUC). Это очень важно, так как имен­ но уровень значения AUC отражает то количество каждого из изомеров, которое достигнет места проявления своего эффекта - протонных насо­ сов париетальных клеток в эпителиальной выстилке слизистой оболочки желудка, и, соответственно, степень выраженности кислотоснижающего эффекта. Достигнув париетальных клеток, эзомепразол в присутствии соляной кислоты в секреторных канальцах превращается в активную форму, ингибирующую протонный насоса.

140

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

Метаболизм - 73% Метаболизм - 98%

Рис. 6.2. Отличия метаболизма омепразола и эзомепразола

Таким образом, сопоставление особенностей фармакокинетики оме­ празола и эзомепразола позволяет сделать следующие выводы, имеющие уже непосредственное клиническое значение.

-98% биотрансформации омепразола определяется активностью пе­ ченочного изофермента 2С19;

-у лиц с генетически детерминированной высокой активностью 2С19 концентрация омепразола в плазме может оказаться недостаточной для

на метаболизм эзомепразола; - биотрансформация эзомепразола до неактивных метаболитов в пе­

чени происходит в 3 раза медленнее по сравнению с омепразолом.

- медленный метаболизм эзомепразола обеспечивает значительно бо­ лее длительное сохранение высоких концентраций активного вещества в плазме и антисекреторный эффект по сравнению с омепразолом.

Более высокая биодоступность эзомепразола по сравнению с омепразо­ лом была продемонстрирована в исследованиях с участием как здоровых Добровольцев, так и пациентов с ГЭРБ. Результаты фармакокинетических

141

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

исследований, в которых сравнивались значения AUC при приеме эзоме­ празола, омепразола и его R-изомера в дозах 20 и 40 мг, продемонстриро­ вали, что наибольшие значения отмечались в группе эзомепразола. Срав­ нение показателей в группах соответствующих дозировок свидетельство­ вало о том, что и при первом назначении, и после 5-ти дней приема 40 мг с кратностью 1 раз в сутки AUC эзомепразола на 61% превосходит анало­ гичный показатель в группе омепразола, а при приеме 20 мг с кратностью 1 раз в сутки - на 74%.

Еще одним важным преимуществом эзомепразола по сравнению с оме­ празолом является более высокая стабильность фармакокинетических па­ раметров, характеризующаяся минимальными различиями у отдельных пациентов. Результаты сравнительных исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с ГЭРБ продемонстрировали более высокую ста­ бильность значений стандартного отклонения (СО) логарифма AUC эзо­ мепразола по сравнению с аналогичным показателем при приеме омепра­ зола. Расчет СО логарифма AUC используется в научных исследованиях для оценки степени вариабельности фармакокинетических параметров у отдельных пациентов: чем меньше значение СО логарифма AUC, тем ниже вариабельность параметров. Например, результаты одного из исследова­ ний продемонстрировали, что на 5-й день лечения при приеме эзомепра­ зола в дозе по 40 мг 1 раз в сутки значение СО логарифма AUC составляло 0,47, а при назначении омепразола в дозе по 20 мг 1 раз в сутки - 0,73.

Таким образом, при приеме эзомепразола в дозе по 20 мг 1 раз в сутки отмечается меньшая вариабельность фармакокинетических параметров по сравнению с омепразолом, назначающимся в аналогичной дозировке. Однако указанное преимущество в виде большей предсказуемости пара­ метров сохраняется и при приеме эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сут­ ки. Скорее всего, именно этим можно объяснить более высокую стабиль­ ность эзомепразола в отношении контролирования рН желудочного сока по сравнению с омепразолом. Увеличение, по сравнению с омепразолом, стабильности фармакокинетических параметров эзомепразола и сниже­ ние их различий у отдельных пациентов определяют лучшую предсказуе­ мость терапевтического эффекта.

142

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

Из вышеприведенных данных следует, что поскольку эзомепразол

— чистый изомер, он имеет лучший фармакокинетический профиль по сравнению с омепразолом и другими ИПП. Эзомепразол блокирует про­ тонную помпу существенно более активно, чем омепразол, благодаря бо­ лее высокой концентрации препарата, циркулирующего в плазме крови после его введения. При этом уникальная молекула эзомепразола обеспе­ чивает главное: максимальное количество активного вещества достигает париетальных клеток в неизмененном виде. Одним из проявлений этого является, например, тот факт, что эзомепразол блокирует базальную же­ лудочную секрецию в 1,4 раза больше, чем омепразол (R- и S-изомеры) и в 3,6 раза больше, чем чистый R-изомер омепразола (рис. 6.3) (Andersson T.etal.,2001).

Рис. 63. Угнетение базалъной желудочной секреции эзомепразолом, омепразолом и R-омепразолом

Любопытной особенностью препаратов группы ИПП является сход­ ство формальных показателей фармакодинамики, так называемого про­ филя эффективности, при различных путях введения. Так, в исследова­ ниях Wilder-Smith С.Н. et al. (2005) и Schneider Н. et al. (2004) показано, что

143

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

продолжительность поддержания внутрижелудочного рН выше 4 после внутривенного и перорального введения эзомепразола составила 15,9 ча­ сов и 15,3 часа соответственно (р>0,05). Авторы связывают данный факт с тем, что, вне зависимости от способа введения, через 1,5-2 часа концентра­ ции препарата в плазме оказываются достоверно неотличимыми.

Фармакокинетика эзомепразола менее подвержена индивидуальным колебаниям по сравнению с фармакокинетикой омепразола. Это свиде­ тельствует о снижении межиндивидуальной вариабельности в контроле кислотообразования и, следовательно, о повышении клинической пред­ сказуемости и надежности фармакотерапии с использованием эзоме­ празола. Очевидно, что механизм действия эзомепразола такой же, как омепразола и других ИПП, однако по сравнению с ними, благодаря улуч­ шенной фармакокинетике, антисекреторный эффект эзомепразола более выражен, быстрее проявляется и более стабилен по сравнению с таковым омепразола (Rohss К. et al., 2004). По данным Hasselgren G. и соавт. (2002), при выполнении непрерывной суточной рН-метрии на фоне перорального приема 40 мг эзомепразола или омепразола через 12 часов доля пациен­ тов с интрагастральным рН > 4 составила 88,0% и 75,0% соответственно (р<0,001), а спустя 24 часа доля пациентов с интрагастральным рН > 4 составила 68,4% в группе эзомепразола и 62,0% в группе омепразола (р<0,001) (рис. 6.4).

Рис. 6.4. Поддержание интрагастралъного рН выше 4 при терапии омепразолом и эзомепразолом

144

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

При этом значение медианы интрагастрального рН в течение 24 часов в группе пациентов, получавших эзомепразол, составило 4,8, а в группе пациентов, получавших омепразол - 4,5 (рис. 6.5).

Рис. 6.5. Суточная медиана интрагастрального рН при терапии омепразолом, эзомепразолом и фамотидином

Сравнительный анализ фармакодинамических параметров пероральных форм эзомепразола 40 мг, рабепразола 20 мг, омепразола 20 мг и лансопразола 30 мг, проведенный Miner Р. и соавт. (2003, 2006), позволил заключить, что принципиально лучшим профилем эффективности обла­ дает именно эзомепразол. Методом непрерывной суточной рН-метрии на фоне перорального приема препаратов установлено, что на 5 сутки доля пациентов, у которых уровень интрагастрального рН > 4 поддерживал­ ся в течение 12 и более часов, составила в группе эзомепразола - 73,5%, в группе омепразола 50,0%, в группе лансопразола - - 52,9% и в группе рабепразола - 50,0% (р<0,03). В данном контексте следует отметить, что высокий процент пациентов с гипоацидным состоянием на 5 сутки тера­ пии эзомепразолом свидетельствует об отсутствии эффекта тахифилаксии при длительном приеме препарата.

145

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Wilder-Smith С.Н. и соавт. (2003) в исследованиях, посвященных срав­ нению длительности антисекреторного эффекта парентеральных форм эзомепразола и пантопразола, и проведенных на здоровых добровольцах показали, что после однократной инфузии 40 мг эзомепразола интрагастральный рН выше 4 поддерживается в 2,8-1,5 раза дольше по сравнению с инфузией 40 мг пантопразола (рис. 6.6).

Рис. 6.6. Длительность антисекреторного эффекта эзомепразола

ипантопразола

В2005 2007 годах по дизайну, разработанному группой авторов во главе с J.J. Sung, было проведено исследование PUB (Peptic Ulcer Bleeding), посвященное изучению эффективности применения эзомепразола у па­ циентов с гастродуоденальными язвами, осложненными кровотечени­ ем. Данное исследование отвечало стандартам GCP, являясь двойным слепым плацебо-контролируемым, и формально представляло собой I I I фазу клинических испытаний внутривенной формы эзомепразола. В ис­ следование были включены 764 пациента. Исследование проводилось в 91 клиническом центре, расположенном в 16 странах, в том числе и в Рос­ сийской Федерации. Диагностические и лечебные мероприятия, прово­ димые в рамках протокола данного исследования, сводились к следующе-

146

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

му. В исследование включались поступившие в стационар с клинической картиной кровотечения из верхнего отдела пищеварительного тракта па­ циенты, у которых при эндоскопическом исследовании в качестве источ­ ника кровотечения были верифицированы язвы желудка или (и) двенад­ цатиперстной кишки, оцененные как Forrest I - lib. При продолжающемся кровотечении проводился эндогемостаз инфильтрацией адреналина, тер­ мокоагуляцией или клипированием. При безуспешном эндоскопическом гемостазе и установленных показаниях к экстренной операции больные в исследование не включались. В исследование также не были включены пациенты, находящиеся в терминальном состоянии. После проведения эндоскопии, пациенты, удовлетворяющие критериям включения (и не со­ ответствующие критериям исключения), подвергались рандомизации и были отнесены в группы эзомепразол / плацебо. Непосредственно после включения в исследование, но не позднее 24 часов от момента госпита­ лизации, пациенты получали внутривенно болюсно 80 мг эзомепразола / плацебо и затем исследуемый препарат (эзомепразол / плацебо) в виде не­ прерывной инфузии (эзомепразол 8 мг/час) в течение 72 часов. По оконча­ нии внутривенной инфузии пациенты обеих групп получали перорально эзомепразол 40 мг однократно в течение 27 суток.

Основной целью исследования являлась оценка эффективности не­ прерывной 72-часовой внутривенной инфузии эзомепразола по частоте рецидивов кровотечения после успешного эндоскопического гемостаза у больных с кровоточащими гастродуоденальными язвами. Кроме того, предметом анализа являлись: частота рецидивов кровотечения в период 7-30 сутки, общая летальность в первые 72 часа нахождения пациентов в стационаре и в последующие 30 суток, необходимость повторных эндоско­ пических исследований и экстренных операций, связанных с рецидивом кровотечения, количество перелитой эритроцитарной массы, безопас­ ность и переносимость эзомепразола.

Результаты исследования, представленные J.J. Sung et al., оказались следующими (табл. 2). Частота рецидивов язвенной геморрагии в первые 72 часа нахождения в стационаре в группе пациентов, получавших эзоме­ празол, была достоверно ниже, чем в группе пациентов, получавших пла-

147

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

цебо - 5,9% vs. 10,3% (р<0,05). Аналогично в группе эзомепразола частота рецидивов в первые 7 суток и в 30-суточный период оказалась достоверно ниже, чем в группе плацебо: 7,2% vs. 12,9%, 7,7% vs. 13,6% соответственно (р<0,01). Доля пациентов с рецидивом кровотечения, возникшим в 30суточный период и потребовавшим повторного эндогемостаза, состави­ ла в группе эзомепразола 6,4%, в группе плацебо - 11,6% (р<0,05). В ходе стационарного лечения были проведены трансфузии 589 единиц эритроцитарной массы в группе эзомепразола и 935 единиц - в группе плацебо (р<0,05). Дополнительное пребывание в стационаре, обусловленное воз­ никновением рецидива кровотечения и связанными с ним лечебными ме­ роприятиями, составило в группе эзомепразола 284 дня, в группе плацебо - 500 дней (р<0,01). Доля пациентов, подвергнутых экстренным операци­ ям, на фоне стартовой терапии эзомепразолом или плацебо, достоверно не различались. Различия в общей летальности в исследуемых группах пациентов находились на границе достоверности (р<0,06): 0,8% в группе эзомепразола, 2,1% в группе плацебо (табл. 6.1.). В ходе исследования по­ бочных реакций или явлений непереносимости при терапии эзомепразо­ лом выявлено не было.

Таблица 6.1. Результаты исследования Peptic Ulcer Bleeding: эзомепразол vs. плацебо при гастродуоденальных язвенных кровотечениях (J.J.Sungetal, 2008)

148

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

На основании полученных результатов, а именно - достижения основ­ ной цели исследования, J.J. Sung et al. сделали вывод о том, что эзомепразол (Нексиум) является первым ИПП с достоверно доказанной эффективно­ стью предупреждения рецидивов гастродуоденальных язвенных кровоте­ чений, а также с доказанной безопасностью терапии. По мнению авторов, основываясь на результатах исследования PUB, следует рекомендовать к использованию в клинической практике у пациентов с кровоточащими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки после верифицированно­ го эндоскопией состояния гемостаза продленное внутривенное введение эзомепразола с последующим переходом на пероральный прием данного препарата.

Очевидно, основной отличительной особенностью исследования PUB является мотивированная его результатами возможность трансформа­ ции дизайна в неизменном виде непосредственно в клиническую схему антисекреторной терапии при гастродуоденальных язвах, осложненных кровотечением. Она может выглядеть следующим образом. После эндо­ скопической верификации состояния гемостаза в течении первых 72-96 часов нахождения пациента в стационаре применяются парентеральные формы эзомепразола: вначале болюсное введение 80 мг препарата, затем постоянная инфузия со скоростью 8 мг/час. В последующие 7 суток паци­ ент получает пероральную форму эзомепразола в дозе 80 мг/сут (у боль­ ных с язвенной болезнью - в составе эрадикационной терапии). В следую­ щие 7 суток (как и в периоды наиболее вероятного обострения язвенной болезни) пероральный эзомепразол применяется в дозировке 40 мг/сут. Приоритет в применении вначале внутривенной, а затем таблетированной формы одного и того же лекарственного препарата эзомепразола (Нексиум) определяется стремлением к использованию на всех стадиях фармакотерапии у пациентов с жизнеугрожающим состоянием препара­ та с максимально выраженной антисекреторной активностью. Поскольку

149