6 курс / Гастроэнтерология / Антисекреторные препараты

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

сравнительный анализ фармакодинамических параметров пероральных форм эзомепразола, пантопразола, рабепразола и омепразола (в эквива­ лентных дозах), позволил заключить, что принципиально лучшим про­ филем эффективности из доступных к использованию в повседневной клинической практике обладает именно эзомепразол, данный препарат следует аргументировано считать препаратом выбора в комплексном ле­ чении больных с гастродуоденальными язвенными кровотечениями.

Принципиально важным моментом в проведении антисекреторной те­ рапии при ОГДЯК и ПГДЯ является обеспечение преемственности парен­ теральной и пероральной форм ингибиторов желудочной секреции. К со­ жалению, коллегами-хирургами часто упускается из виду необходимость использования максимально эффективных антисекреторных препаратов с адекватной продолжительностью курса лечения уже после перехода на пероральный их прием. Тем не менее, и ОГДЯК, и ПГДЯ в течение всего периода госпитализации пациента должны рассматриваться как жизнеугрожающие состояния (рис. 6.6.). Так, при достигнутом состоянии гемо­ стаза рецидив ОГДЯК может возникать в течение 30-суточного периода.

Рис. 6.6. Необходимость преемственности парентеральной и пероральной форм ИПП при ОГДЯК

150

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

Неадекватность же подавления желудочной секреции у пациентов по­ сле ушивания ПГДЯ чревата возникновением кровотечения из ушитой или зеркальной язвы уже в ближайшем послеоперационном периоде. В повседневной клинической практике при ведении пациентов с ОГДЯК и пациентов с ПГДЯ после ушивания перфорации мы придерживаемся сле­ дующей стратегии антисекреторной терапии (рис. 6.8).

Рис. 6.8. Стратегия антисекреторной терапии в неотложной хирургической гастроэнтерологии

В течении первых 96 часов нахождения пациента в стационаре приме­ няются парентеральные формы омепразола или эзомепразола: болюсное введение 80 мг препарата, затем постоянная инфузия со скоростью 8 мг/ час. В последующие 7 суток пациент получает пероральную форму эзоме­ празола в дозе 80 мг/сут (у больных с язвенной болезнью - в составе эрадикационной терапии). В следующие 7 суток (как и в периоды наиболее вероятного обострения язвенной болезни) эзомепразол применяется в до­ зировке 40 мг/сут. Приоритет в применении вначале внутривенной, а за­ тем таблетированной формы одного и того же лекарственного препарата - эзомепразола (Нексиум) - было неслучайным. В основе данной схемы терапии находилось стремление к использованию на всех стадиях фар­ макотерапии у пациентов с жизнеугрожающими состояниями препара­ та с максимально выраженной антисекреторной активностью, поскольку сравнительный анализ фармакодинамических параметров пероральных

151

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

форм эзомепразола, пантопразола, рабепразола и омепразола (в эквива­ лентных дозах), позволил заключить, что принципиально лучшим про­ филем эффективности из доступных к использованию в повседневной клинической практике обладает именно эзомепразол.

Отдельной проблемой гастроэнтерологии и ревматологии является лечение пациентов с уже имеющимися НПВП-индуцированными гастро­ дуоденальными язвами, требующими продолжения противовоспалитель­ ной терапии. Для оценки возможности применения коксибов у пациентов с наличием хронических и НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК было предпринято исследование, в основу которого легло сопоставление динамики репарации гастродуоденальных язв одинаковой этиологии и локализации при применении целекоксиба и без такового на фоне проти­ воязвенной терапии.

В исследование в период с 2005 по 2007 год были включены 89 паци­ ентов. Исследование включало ретроспективную (2005 - 2006 гг.) и про­ спективную (2006 г. - июль 2007 г.) часть. Критерием включения в группы ретроспективной части исследования (53 пациента) являлись: 1) наличие у пациентов неосложненных (кровотечением или перфорацией) хрониче­ ских или НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв и 2) возраст пациентов старше 50 лет. Данным пациентам проводилась только проти­ воязвенная терапия с поэтапным эндоскопическим контролем ее эффек­ тивности.

Критериями включения пациентов (36 пациентов) в группы проспек­ тивной части исследования являлось сочетание: 1) необходимости прове­ дения перманентной терапии НПВП по поводу PA, OA, ПА или дорсалгии и 2) наличие неосложненных (кровотечением или перфорацией) хрониче­ ских или НПВП индуцированных язв. У данных пациентов в 19 случаях эндоскопически была верифицирована хроническая гастродуоденальная язва, в 17 случаях - НПВП-индуцированная гастродуоденальная язва. В группе пациентов с неосложненными гастродуоденальными язвами и од­ новременным наличием OA, или РА, или ПА, или дорсалгии (9 пациентов - по поводу РА, 15 пациентов - по поводу OA, 3 пациента - по поводу ПА, 9 пациентов - по поводу дорсопатии и вертеброгенных болей) на фоне про-

152

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

тивоязвенной терапии назначался целекоксиб в дозе 400 мг/сут. До вклю­ чения в исследование данные пациенты принимали традиционные НПВП (неселективные в отношении ЦОГ-2) в максимальной терапевтической дозе. Пациентов включали в исследование при выявлении во время пер­ вичной ЭГДС неосложненных хронических или НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв и соответствия данных пациентов другим крите­ риям включения. Всем пациентам проспективной группы была подробно разъяснена цель и методология исследования, возможные нежелательные последствия. От участия в исследовании не отказался ни один пациент.

Критериями исключения для пациентов в ретро- и проспективной ча­ сти исследования являлись наличие или подозрение на онкопроцесс, в том числе и в периульцерозной зоне, синдром Золлингера-Эллисона, сахар­ ный диабет тяжелого течения, синдром портальной гипертензии, острый панкреатит, ближайший послеоперационный период, индивидуальная непереносимость любого из применявшихся лекарственных препаратов, прием пациентом глюкокортикоидов, возраст пациента старше 75 лет.

Антисекреторная терапия для пациентов всех групп предусматривала пероральный прием эзомепразола (Нексиум) в дозе 80 мг/сут - 21 сутки (в последующем 40 мг/сут - 14 суток). Пациентам с язвенной болезнью проводился курс эрадикационной в отношении HP терапии по схеме: рабепразол 40 мг/сут, кларитромицин 500 мг/сут, метронидазол 1 г/сут - 7 суток.

Все пациенты в ходе исследования были разделены на клинические группы (см. табл. 1):

1 группа (19 пациентов) - пациенты с наличием хронической гастроду­ оденальной язвы и необходимостью проведения терапии НПВП по пово­ ду PA, OA, ПА, дорсалгии. Данным пациентам на фоне антисекреторной терапии эзомепразолом (Нексиум) назначался целекоксиб.

2 группа (17 пациентов) - пациенты с наличием НПВП-индуцированной гастродуоденальной язвы и необходимостью проведения терапии НПВП по поводу PA, OA, ПА, дорсалгии. Данным пациентам на фоне антисекре­ торной терапии эзомепразолом (Нексиум) назначался целекоксиб.

153

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

3 группа - контроль (25 пациентов) - пациенты с наличием хрониче­ ской гастродуоденальной язвы. Данным пациентам проводилась антисе­ креторная терапия эзомепразолом (Нексиум).

4 группа - контроль (28 пациентов) - пациенты с наличием НПВПиндуцированной гастродуоденальной язвы. Данным пациентам проводи­ лась антисекреторная терапия эзомепразолом (Нексиум) (табл. 6.2.).

Таблица 6.2. Общая характеристика пациентов, локализация и количество гастродуоденальных язв

Всем пациентам диагноз гастродуоденальной язвы устанав­ ливался при ЭГДС. Критериями для постановки диагноза «НПВПиндуцированная гастродуоденальная язва» являлись: наличие одной или нескольких острых язв в гастродуоденальной зоне, отсутствие язвенного

154

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

анамнеза, прием пациентом НПВП в среднетерапевтических дозах не ме­ нее 2 месяцев. Динамика язвенного процесса изучалась при контрольных ЭГДС на 7-е, 14-е и 21-е сутки лечения. При этом оценивались уменьшение диаметра язвенного кратера в % по сравнению с его первоначальным диа­ метром, констатировался факт заживления язв (стадия красного рубца для хронических язв и стадия эпителизации для НПВП-индуцированных язв). Измерение диаметра язвенного кратера проводилось путем сопо­ ставления его размеров с известными длиной и диаметром иглы эндоско­ пического инъектора, введенного в биопсийный канал фиброэндоскопа.

В последующем сопоставлялись динамика репарации язв по умень­ шению диаметра язвенного кратера и по доле пациентов с зажившими на момент очередного эндоскопического контроля язвами в 1 и 3 группах и во 2 и 4 группах. Исследование считалось завершенным в отношении кон­ кретного пациента в случае проведения контрольных ЭГДС на 7-е, 14-е и 21-е сутки, либо при выявлении на очередном эндоскопическом контроле заживления язвы.

Из исследования выбыли 10 пациентов, отказавшихся от контрольной ЭГДС на 14-е сутки (8 пациентов) и на 21-е сутки (2 пациента). Случаев серьезных нежелательных явлений, включая возникновение осложнений язвенного процесса в виде кровотечения или перфорации, во время иссле­ дования (в том числе и у выбывших из исследования) отмечено не было.

При анализе клинических групп по возрасту, количеству, локализа­ ции и размеру язв определяется ряд закономерностей (табл. 6.3.). Прежде всего, пациенты с НПВП-индуцированными язвами достоверно старше пациентов с язвенной болезнью. Данный факт часто упоминается в ли­ тературе и связывается как со снижением продукции соляной кислоты вследствие атрофических процессов в слизистой желудка (уменьшение числа хронических язв с возрастом больных), так и с уменьшением ре­ зистентности слизистой, связанным со все теми же явлениями атрофии (увеличение числа острых стресс-язв и НПВП-индуцированных язв с возрастом больных). Для НПВП-индуцированных язв более харак­ терна желудочная, а не дуоденальная локализация язвенного дефекта (в среднем 69% и 31% соответственно), тогда как при язвенной болезни

155

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

дуоденальные язвы преобладают над желудочными (71% и 39% соответ­ ственно). При язвенной болезни в подавляющем большинстве случаев имел место единичный язвенный дефект, тогда как для нестероидной гастропатии у каждого третьего пациента было выявлено более одного изъ­ язвления. Как у пациентов с хроническими язвами, так и у пациентов с НПВП-индуцированными язвами размеры язвенного дефекта в желудке превосходили размеры дуоденальных язв. Тем не менее диаметр хрониче­ ских язв при сопоставлении соответствующей локализации был меньше диаметра НПВП-индуцированных язв. Таким образом, наши наблюдения еще раз иллюстрируют известные особенности НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв: преимущественно желудочная локализация, часто множественный характер изъязвлений, меньший размер язвенно­ го дефекта по сравнению с хроническими язвами, возрастной контингент больных, приближающийся к границе старческого возраста.

Анализ результатов исследования дает возможность проследить ди­ намику репарации гастродуоденальных язв, являющихся проявлением как язвенной болезни, так и нестероидной гастропатии, а также, что самое существенное, оценить влияние специфического ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на скорость заживления язвенного дефекта. При сопоставлении динамики репарации хронических и НПВП-индуцированных язв как же­ лудочной, так и дуоденальной локализации, оказывается, что уменьше­ ние диаметра язвенного дефекта и полное его заживление при проведении идентичной антисекреторной терапии эзомепразолом (Нексиум) проис­ ходит достоверно быстрее (р<0,05) при НПВП-индуцированных язвах, чем при хронических язвах. К 7 суткам проводимой антисекреторной те­ рапии диаметр язвенного кратера у больных с НПВП-индуцированными язвами уменьшился в среднем на 52,5%, тогда как у больных с хрониче­ скими язвами только на 40,1%. При контрольной ЭГДС на 14 сутки иссле­ дования диаметр язвенного кратера у больных с НПВП-индуцированной гастропатией уменьшился в среднем на 89,9%, у больных с хронической язвой - на 82,4%. Уменьшение различий в динамике репарации на 14 сут­ ки исследования по сравнению с 7 сутками очевидно следует объяснять полным заживлением всех дуоденальных язв за двухнедельный период.

156

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

Последнее обстоятельство весьма демонстративно подтверждает разли­ чие в скорости заживления желудочных и дуоденальных язв: если желу­ дочные язвы к 7 суткам исследования уменьшились в среднем только на 36,9%, то дуоденальные язвы - на 55,6%. К моменту заживления всех дуо­ денальных язв (14 сутки исследования) желудочные язвы уменьшились лишь на 72,3%. При эндоскопическом контроле на 21 сутки исследования было установлено, что в среднем у 17,2% от всех пациентов с хрониче­ скими желудочными язвами формирования рубца не было достигнуто, НПВП-индуцированные желудочные язвы зажили у всех пациентов. Та­ ким образом, при одинаковой этиологии язв и сходной терапии репара­ ция дуоденальных язв происходит быстрее, чем репарация желудочных язв (р<0,05).

Вышеописанные факты подтверждают с одной стороны особенности заживления гастродуоденальных язв в зависимости от их этиопатогенеза и локализации, с другой стороны характеризуют современные возможно­ сти антисекреторной терапии эзомепразолом. В данном контексте отнюдь не лишним будет напоминание о необходимости особо внимательного от­ ношения к хроническим желудочным язвам, а именно - о необходимости своевременного рассмотрения таких язв уже не под терапевтическим, а под хирургическим и онкологическим углом зрения.

Тем не менее, наиболее значимым результатом данного исследования представляется оценка влияния параллельного проведения антисекре­ торной терапии эзомепразолом и терапии селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом на динамику репарации гастродуоденальных язв. При сопоставлении данных эндоскопического контроля на 7,14 и 21 сутки в группах пациентов с одинаковой этиологией гастродуоденальных язв, но различавшихся по наличию или отсутствию в составе медикаментозной терапии целекоксиба оказалось, что достоверные различия между скоро­ стью репарации гастродуоденальных язв при противоязвенной терапии на фоне приема пациентами целекоксиба и без такового, как при хрониче­ ских язвах (язвенной болезни), так и при НПВП-индуцированных язвах отсутствуют (р>0,05). Так, на 7 сутки хронические язвы желудка и ДПК уменьшились в своем диаметре у пациентов, получавших целекоксиб на

157

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

31,3% и 47,1%, у не получавших целекоксиб - - на 30,8% и 51,0%, различия недостоверны (р>0,05); НПВП-индуцированные язвы желудка и ДПК уменьшились в своем диаметре у пациентов, получавших целекоксиб на 44,1% и 61,5%, у пациентов, не получавших целекоксиб - на 41,5% и 63,0%, различия недостоверны (р>0,05). Аналогичная картина наблюдалась и на 14 сутки исследования: дуоденальные язвы у пациентов во всех группах исследования зажили, различия в уменьшении диаметра желудочных язв в 1 и 3, во 2 и 4 группах исследования оказались недостоверными (р>0,05): 65,1% vs. 64,5% и 78,7% vs. 81,0% (рис. 6.9).

Рис. 6.9. Репарация гастродуоденальных язв при терапии эзомепразолом на фоне приема целекоксиба и без такового

Если уменьшение диаметра язвы с течением времени - количествен­ ный критерий, то доля пациентов с полностью зажившими гастродуоденальными язвами качественный критерий динамики репаративных процессов. Тот факт, что к 14 суткам исследования дуоденальные язвы у всех пациентов зажили, наиболее красноречиво указывает на достовер­ ное отсутствие влияния целекоксиба на процессы регенерации слизисто-

158

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

подслизистого слоя стенки ДПК. Аналогично отсутствие различий в доле заживших к 14 и 21 суткам язв желудка у пациентов, принимавших и не принимавших целекоксиб, указывает на отсутствие влияние целекоксиба на процессы регенерации желудочных язв.

Таблица 63. Динамика репарации язвенных дефектов

Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы. Уменьшение диаметра язвенного дефекта и полное его заживление при

проведении идентичной антисекреторной терапии эзомепразолом проис­ ходит достоверно быстрее (р<0,05) при НПВП-индуцированных язвах, чем при хронических язвах

При одинаковой этиологии язв и аналогичной антисекреторной те­ рапии эзомепразолом репарация дуоденальных язв происходит быстрее, чем репарация желудочных язв (р<0,05).

Отсутствуют достоверные различия (р>0,05) между скоростью репара­ ции гастродуоденальных язв при антисекреторной терапии эзомепразолом на фоне приема пациентами целекоксиба и без такового, как при хрониче­ ских язвах (язвенной болезни), так и при НПВП-индуцированных язвах.

159