6 курс / Гастроэнтерология / Антисекреторные препараты

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

давление продукции соляной кислоты под действием ИПП происходит вне зависимости от вагальных влияний или наличия в просвете желуд­ ка аминокислот, то есть как в I, так и во II фазу желудочной секреции. При этом длительная терапия ИПП не приводит к возникновению толе­ рантности, после отмены данных препаратов не развивается «синдром рикошета». Напротив, для ИПП характерно состояние функциональной кумуляции, то есть длительного последействия, когда «накапливается» эффект, а не препарат. При этом возвращение к исходным показателям кислотности происходит не раньше 4 - 5 дня после окончания терапии.

Динамика интрагастрального рН на фоне терапии Омепразолом в/в у пациента с язвенной болезнью ДПК До начала терапии Омепразолом в/в

Через 24 часа после окончания 96-часовой инфузии Омепразола

Кроме того, важной особенностью ИПП, отличающей их от других ан­ тисекреторных препаратов, является отсутствие выраженных побочных эффектов при кратковременных или длительных курсах лечения. В этой связи еще в 1988 году ИПП были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтеро­ логическом конгрессе в Риме. Общеизвестно, что между заживлением

20

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Но, как стало очевидно, добиться ре­ парации язвенного дефекта возможно не только и не столько продолжи­ тельным назначением препаратов, подавляющих секрецию кислоты, но и применением лекарственных средств, способных поддерживать уровень внутрижелудочного рН выше 4 в течение заданного времени. Многочис­ ленные исследования позволили установить, что при поддержании интрагастрального рН выше 4 не менее 18-20 часов в сутки хроническая язва двенадцатиперстной кишки переходит в стадию белого рубца в 100% слу­ чаев за 4 недели, а хроническая язва желудка - за 8 недель. Аналогично для пациентов с эрозивно-язвенным повреждением слизистой пищевода, являющимся следствием ГЭРБ, возможно достижение полной репарации при подавлении желудочной секреции не менее 14 часов в сутки. Добить­ ся гарантированного по силе и продолжительности снижения желудоч­ ной секреции удается только благодаря применению ИПП.

С учетом широкого распространения в современной клинической практике как Н2 -блокаторов, так и ИПП, закономерно сопоставление данных групп лекарственных препаратов. Большинство исследователей указывает на принципиально большую антисекреторную активность ИПП, превышающую таковую Н2 -блокаторов в 5-10 раз. Однократный прием ИПП в среднетерапевтической дозе приводит к угнетению кислотопродукции на 80 - 98%, прием Н2 -блокаторов - только на 50-75%. По данным J. Breiter (2000), на фоне двухнедельной терапии ИПП клиниче­ ская ремиссия у пациентов с язвенной болезнью ДПК была достигнута в 72% случаев, у пациентов с язвенной болезнью желудка - в 66% случаев. В аналогичной ситуации при применении Н2 -блокаторов клиническая ремиссия наблюдалась в 56% случаев и в 41% случаев соответственно.

В настоящее время является общепризнанным постулат, что кроме избыточной продукции соляной кислоты, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса в слизистой желудка и ДПК и в па­ тогенезе гастродуоденальных язв играет инфекционный фактор. В 1983 году в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка был идентифицирован микроорганизм, впоследствии получивший название

21

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Helicobacter pylori (HP), обитающий на поверхности слизистой в агрессив­ ной кислой среде. Проведенные исследования позволили признать этот микроорганизм основной причиной развития воспалительного процесса и язвообразования в гастродуоденальной зоне. Основной целью при ле­ чении заболеваний, ассоциированных с инфекцией HP, является эрадикация (полное уничтожение) микроорганизма с поверхности слизистой оболочки. При исчезновении HP с поверхности желудка происходит ре­ парация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой обо­ лочки. Для достижения эрадикации в настоящее время используется ком­ бинированная терапия, направленная на снижение кислотообразующей функции желудка и уничтожение HP на поверхности слизистой оболочки. В настоящее время в качестве антисекреторных препаратов в схемах эрадикационной терапии первой и второй линии (см. табл. ) как у взрослых, так и у детей используются именно ингибиторы протонной помпы, напри­ мер, омепразол (Лосек), эзомепразол (Нексиум). Очевидно, что сами по себе эти препараты не обладают антихеликобактерной активностью in vivo, при HP-инфекции их действие направлено только на изменение внутрижелудочного рН. Под воздействием ИПП снижается продукция соляной кисло­ ты, что приводит к резкому повышению рН в антральном отделе желудка. Для защиты от воздействия кислоты вегетативные формы HP, существующие на поверхности слизистой оболочки, выделяют аммиак. В условиях нейтральной среды эти бактерии погибают под воздействием образован­ ного ими же аммиака. Бактерии, которые сохранились в фундальном отде­ ле в виде кокков, при увеличении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ (например, препаратов висмута). Таким образом, ингибиторы протонной помпы, не оказывая прямого влияния на HP, соз­ дают условия для воздействия на них антибиотиков. При использовании сочетания омепразола с макролидами (кларитромицином), отмечается повышение биодоступности обеих групп препаратов, что увеличивает эф­ фективность воздействия макролида на HP. Именно поэтому наиболее эф­ фективными и в то же время самыми короткими (7 дней) являются схемы лечения, включающие в свой состав ИПП и макролиды.

22

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

По данным С И . Пиманова (2000), эффективность тройной терапии в плане эрадикации HP достигает 90%. При проведении квадротерапии, показанной при наличии штаммов HP, устойчивых к действию известных Ц антибиотиков, эффективность эрадикации достигает 98% (в случае сохра­ нения чувствительности к метронидазолу) и 82% (в случае резистентно­ сти к метронидазолу). Особенно подчеркивается, что эффективность схем эрадикационной терапии, включающих в качестве антисекреторного пре­ парата Н2 -блокатор, не превышает 50%, вследствие чего не рекомендуется

к применению Маастрихтским консенсусом.

Схемы эрадикационной терапии (Maastricht 2000)

Учитываяустановленнуюмногимиавторамипричинно-следственную связь между персистенцией HP и язвооборазованием, большое число ра­ бот посвящено проведению эрадикационной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Некоторые авторы (О.В. Кокуева, 1995, D. Graham, 1996), указывая на основополагающую роль HP в генезе язвенной геморрагии и ее рецидива, приводят данные о высокой эффективности эрадикационной терапии в плане профилактики реци­ дивов острых гастродуоденальных язвенных кровотечений другие ис­ следователи (М.Г. Гончар и соавт., 1999, Ю.С. Винник и соавт., 2002), от­ мечая тесную связь персистенции HP и развития осложнений язвенной

23

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

болезни, говорят об эффективности антихеликобактерной терапии толь­ ко в плане профилактики рецидивов язвенной болезни.

Различные лекарственные препараты из группы ИПП обладают не­ одинаковой антисекреторной активностью и клинической эффективно­ стью. Так, G. Hasselgren (2004), изучавший продолжительность антисе­ креторного эффекта омепразола, рабепразола, ланзопразола и пантопразола при однократном пероральном приеме 40 мг ИПП, установил, что длительность интрагастрального рН > 4 при приеме омепразола или ра­ бепразола составила 14 часов, при приеме ланзопразола — 12 часов, пантопразола - 10 часов. Оценивая клиническую эффективность ИПП при ГЭРБ и при обострении язвенной болезни как по динамике клинических симптомов, так и по эндоскопически верифицированной динамике репаративных процессов, G. Armstrong (2004), Н. Lauritsen (2003), R. Miner (2003) расположили препараты по мере уменьшения выраженности ан­ тисекреторного эффекта (способности к поддержанию интрагастрально­ го рН > 4) и по снижению клинической эффективности в следующей по­ следовательности: омепразол, рабепразол, ланзопразол, пантопразол.

Поворотным моментом в истории ИПП стало начало производства компанией AstraZeneca лекарственной формы омепразола (Лосек) для внутривенного введения. Данное обстоятельство сделало возможным применение ИПП в неотложной гастроэнтерологии и хирургии: при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв, при остром панкреатите и, на­ конец, в случае кровотечений из эрозий и язв пищевода. Внутривенное введение омепразола оказывает дозозависимое угнетение секреции со­ ляной кислоты. Объем распределения независимо от функционального состояния почек составляет 0,3 л/кг, средний показатель полувыведения в терминальной фазе не зависит от длительности терапии и составляет 40 минут. При внутривенном введении биодоступность омепразола рав­ няется 100%, т.е. все молекулы лекарственного вещества достигают па­ риетальных клеток. Медиана времени для достижения рН более 4 при болюсном введении 40 и 80 мг омепразола составляет соответственно 39 и 20 мин. Для достижения стойкого и длительного повышения интрага-

24

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

стрального рН оптимальным методом введения становится постоянная инфузия препарата с первичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока до­ статочно короткий ( 1 - 2 часа), смысл непрерывной инфузии омепразола заключается в первичной инактивации всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с последующей инактивацией вновь образующихся протонных помп постоянным введением. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводится постоянно в дозе 8 мг/ч, что позволяет постоянно поддерживать уровень рН в желуд­ ке выше 6,0.

Более чем десятилетний опыт применения парентеральной формы омепразола позволил выявить преимущества препарата, прежде всего - при жизнеугрожающем осложнении гастродуоденальных язв — остром кровотечении. В проспективных рандомизированных исследованиях Hwan-Jeng Lin (1998), P. Netzer (1999) показали, что применение омепра­ зола значительно более эффективно по сравнению с циметидином и фамотидином в отношении повышения рН желудочного сока и уменьшения количества повторных кровотечений из гастродуоденальных язв. Так, уже через 1 час после болюсного введения омепразола значение внутрижелудочного рН было выше 6 и поддерживалось на этом уровне в течение суток. В то же время, после болюсного введения фамотидина значение внутрижелудоного рН достигало показателя 4,5 только через 5 часов и имело тенденцию к снижению на протяжении первых суток наблюдения. Анализ результатов применения препаратов различных фармацевтиче­ ских групп в плане обеспечения стабильного гемостаза при ОГДЯК, про­ водимый в течение последних 15 лет большим числом авторов, показыва­ ет, что наибольшей эффективностью при гастродуоденальных кровоте­ чениях из хронических, острых и НПВП-индуцированных язв обладает омепразол для внутривенного введения. Наименьшая эффективность при ОГДЯК различной этиологии (за исключением острых язв) отмече­ на у пирензепина и фамотидина для внутривенного введения. В случае острых язв наибольшей эффективностью обладает сочетанное приме-

25

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

нение внутривенных форм омепразола с мизопростолом. У пациентов с кровотечением из НПВП-индуцированных язв не было отмечено случаев нестабильного гемостаза на фоне внутривенного применения омепразо­ ла в виде монотерапии или в сочетании с мизопростолом. В то же время, при терапии кровоточащих НПВП-индуцированных язв препаратами группы пирензепина и фамотидина состояние нестабильного гемостаза было отмечено примерно у 20% пациентов, что свидетельствует о досто­ верно меньшей эффективности применения этих препаратов у данной категории больных. Наименьшую эффективность пирензепина следует объяснять его наименьшей антисекреторной активностью по сравнению с препаратами других групп. С другой стороны, различную эффектив­ ность внутривенных форм фамотидина и омепразола нельзя объяснить только принципиальным различием антисекреторной активности этих препаратов, поскольку парентеральное введение данных препаратов в адекватных дозировках позволяет поддерживать интрагастральное рН выше 4 в течение 48-72 часов у большинства больных, что достаточно для исключения влияния кислотно-пептического фактора на прогрессирование фибриноидного некроза и обеспечения репарации язвы.

В современной клинической практике большой популярностью поль­ зуется препарат, долгое время являвшийся единственным ИПП для па­ рентерального введения - омепразол (Лосек).

Мы в повседневной клинической практике применяем следующий режим дозирования омепразола (Лосек): 1) 80 мг препарата однократно вводится внутривенно болюсно в течение 15-20 минут; 2) после болюсного введения препарат вводится внутривенно через инфузомат со скоро­ стью 4-8 мг/час в течение 96 часов.

26

Глава III.

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Лечение гастродуоденальных кровотечений язвенной природы про­ должает оставаться одной из самых актуальных проблем современной не­ отложной хирургии, составляя до 60-80% всех геморрагических осложне­ ний заболеваний пищеварительного тракта. Принято считать, что не менее 10-15% населения в течение жизни страдают язвами желудка и двенадца­ типерстной кишки (ДПК). Вопреки оптимистичным прогнозам гастроэн­ терологов число пациентов с гастродуоденальными язвами имеет четкую тенденцию к росту. Так, по данным Н.А. Яицкого и соавт. (2002) число больных с гастродуоденальными язвами в Санкт-Петербурге только за два года (1995-1997 гг.) возросло среди взрослых на 9,7%, среди подрост­ ков - на 9,3%. Число больных, госпитализированных по поводу острых га­ стродуоденальных язвенных кровотечений (ОГДЯК) в период 19911997 гг. по данным тех же авторов возросло на 56%, а общая летальность в 1997 году составила 12,1%. В начале X X I столетия ситуация принципиально не изменилась: имеется устойчивая тенденция к снижению числа плано­ вых операций в 2-2,5 раза (в специализированных хирургических отде­ лениях эта динамика еще более выражена - в 6-12 раз) при одновремен­ ном увеличении количества неотложных оперативных вмешательств по поводу кровоточащих и перфоративных язв (Я.С. Березницкий, 2006, В. Ф. Саенко, 2002), летальность при которых составляет от 5,6 до 20,4% (N. Н. Chou и соавт., 2000; A. Garripoli и соавт., 2000; Т. Sillakivi и соавт., 2001). По данным главного хирурга Департамента здравоохранения г. Москвы в 2006 году послеоперационная летальность при ОГДЯК составила 17,6% с разбросом показателя в разных клиниках от 5,9% до 33,5%.

27

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

При анализе сообщений западноевропейских и американских авторов нельзя не заметить диссонанс между тревожной отечественной статисти­ кой и относительно благодушным воззрением на проблему зарубежных авторов. Так, например, распространенность язвенной болезни в настоя­ щее время составляет в США 2,5%. Американские авторы прямо ука­ зывают, что для контроля над ОГДЯК вполне достаточны эффективная антисекреторная терапия и эндогемостаз, серьезно не обсуждая необхо­ димость оперативного лечения таких пациентов. Тем не менее, известно, что расходы, связанные с лечением больных язвенной болезнью в США составляют $3,1 млрд., занимая 4 - е место после расходов, связанных с лечением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желчнокаменной болезни и колоректального рака. Возможно, это связано не столько с яз­ венной болезнью, сколько с увеличением числа пациентов с язвами, вы­ званными приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-индуцированными язвами). Различное отношение к значимости проблемы ОГДЯК русско- и англоязычных авторов находит свое выраже­ ние даже в терминологии. В англоязычнй литературе принято все пище­ водные и гастродуоденальные кровотечения подразделять на варикозные (variceal bleeding) и неварикозные (nonvariceal bleeding) (рис. 2.1.). В отече­ ственных работах традиционно кровотечения из верхнего отдела пищева­ рительного тракта разделяют на язвенные и неязвенные. Этим самым под­ черкиваются приоритеты при обсуждении проблемы гастродуоденаль­ ных кровотечений: для России и ближнего зарубежья - кровотечения из гастродуоденальных язв, для Западной Европы и США - кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка при синдроме порталь­ ной гипертензии. В этой связи обращение к работам отечественных авто­ ров, с максимальной объективностью отражающим истинное положение дел по ОГДЯК, нам представляется более целесообразным. С другой сто­ роны игнорировать зарубежные взгляды на проблему, особенно в части высоких лечебных технологий, было бы некорректным.

В настоящее время по этиологическому критерию ОГДЯК дифферен­ цируют на:

1) кровотечения, являющиеся осложнением язвенной болезни.

28

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

2) кровотечения из острых стресс-язв,

3) кровотечения из НПВП-индуцированных язв.

Первые описания острых желудочно-кишечных кровотечений при­ надлежат перу Гиппократа, Галена, Цельса и Авиценны. Однако точ­ ная связь между уже известной в ту пору гастродуоденальной язвой и желудочно-кишечным кровотечением установлена не была, что ил­ люстрирует любопытный исторический факт: вначале было описано осложнение, а лишь впоследствии - сам субстрат болезни. Впервые же язву желудка как источник профузного кровотечения, явившегося при­ чиной смерти больного, описал в 1704 году Littre. Предметом нашей на­ циональной гордости может являться первое систематизированное опи­ сание язвенной болезни и ее осложнений, прежде всего - кровотечения, изложенное Федором Уденом в «Академических чтениях по хрониче­ ским болезням» в 1816 году. С 30-х годов практически до конца XIX века кровотечение было принято считать непременным атрибутом язвенной болезни, входящим вместе с болью и рвотой в так называемую триаду Крювелье (Cruveilhier, 1829).

29