2 курс / Биохимия / Тканевая биохимия

возникновения кровотечений. Таким образом, небезопасно одновременное применение антикоагулянтов и препаратов-индукторов.

Индукторы микросомального окисления могут ускорять метаболизм не только ксенобиотиков, но и эндогенных субстратов, метаболизирующихся с участием ферментов ЭПР. Например, фенобарбитал ускоряет элиминацию билирубина, что позволяет эффективно применять его при некоторых формах желтухи (например, синдром Жильбера).

Ингибиторы цитохрома Р-450

Ингибиторы цитохрома Р-450 делятся на обратимые прямого действия и непрямого действия, то есть через влияние промежуточных продуктов своего метаболизма, которые образуют комплексы с цитохромом Р-450; необратимые ингибиторы (аллопуринол, аминазин, ПАСК, прогестерон, стероидные контрацептивы, тетурам, фторурацил, циклосерин и др.).

Для функционирования системы детоксикации также имеет большое значение обеспеченность организма микронутриентами, такими как: кальций, цинк, медь и др. Влияние дефицита и избытка некоторых микронутриентов на метаболизм ксенобиотиков представлен в таблице.

Влияние микронутриентов на метаболизм ксенобиотиков (минеральные компоненты)

Метаболизм половых гормонов

Р-450

дигидроэпиандростендион Р-450 андростендион ароматаза эстрон

16-гидроксиэстрадиол и 4-гидроксиэстрадиол, особенно при избыточном образовании, обладают, в отличие от 2-гидроксиэстрадиола, способностью провоцировать канцерогенез.

Метаболизм фенацетина и ацетаминофена (парацетамола)

деацилаза действие)

сульфотрансфераза

Р-450 3А

+Р-450 1А

Парафенетидин (метгемог- N-ацетил-р-бензохинонимин лобинообразователь, гепа- (гепатотоксичное соединение) тотоксичное соединение)

42

Метаболизм морфина

Метаболизм этанола

Превращение этанола в печени осуществляется тремя путями с образованием токсического метаболита – ацетальдегида.

1)этанол НАД ацетальдегид НАДН Н .

алкогольдегидрогеназа

Алкогольдегидрогеназа является Zn-зависимым ферментом. Локализуется в цитоплазме и в митохондриях. Не индуцируется. Имеет три изоформы.

Этот путь протекает в ЭПР. Индуцируется. Имеет значение при злоупотреблении алкоголем. Может сопровождаться образованием активных форм кислорода.

Алкогольдегидрогеназа и ацетальдегиддегидрогеназа по разному распределены в клетке: в цитозоле – 80 % / 20 %; в митохондриях –

20 % / 80 %.

Роль глутатиона в процессах детоксикации

Биосинтез глутатиона происходит во всех клетках, а катаболизм преимущественно в клетках почек. Внутриклеточный пул включает его

43

восстановленную и окисленную формы, смешанные дисульфиды, тиоэфиры.

Глутатион поддерживает функциональную активность биологических мембран; участвует в механизмах передачи нервного импульса, синтезе белка и ДНК, в синтезе простагландинов, в модулировании конформационного состояния белковых молекул, за счет этого участвует в регуляции активности ферментов и в механизмах транспорта аминокислот. Однако наиболее существенной функцией глутатиона является участие его в процессах детоксикации ксенобиотиков. Этот трипептид прямо или косвенно участвует в функционировании всех звеньев системы детоксикации.

В первой фазе детоксикации уровень глутатиона имеет существенное значение для действия цитохрома Р-450. Взаимосвязь их реализуется на уровне восстановленных эквивалентов НАДФН, необходимых как для глутатионредуктазы, так и для цитохрома Р-450.

Важную роль во взаимодействии цитохрома Р-450 и глутатиона играют процессы перекисного окисления. Глутатион устраняет избыток перекисных соединений при действии Se-зависимой или Se-независи- мой глутатионпероксидазы. Таким образом осуществляется защита цитохрома Р-450 от повреждающего действия активных форм кислорода и перекисных соединений.

Между глутатионом и цитохромом существуют двойные взаимосвязи: конкурентные – через общий фонд НАДФН, который расходуется редуктазами глутатиона и цитохрома и пополняется в глюкозо-6- фосфатдегидрогеназной реакции пентозофосфатного цикла, и реципроктные – через продукты восстановления молекулярного кислорода, побочно продуцирующиеся при функционировании цитохрома Р-450.

Помимо прямого взаимодействия глутатиона и цитохрома существует и опосредованное влияние глутатиона на действие микросомальных монооксигеназ. Метаболизм ксенобиотиков при определенных уровнях их воздействия на организм сопровождается активацией микросомальных монооксигеназ за счет индукции. В процессах интенсификации синтеза белка принимает участие глутатион, поддерживая оптимальный уровень внутриклеточного пула аминокислот, обеспечивая их транспорт через клеточную мембрану, восстанавливая дисульфидные связи в белковых молекулах и участвуя в синтезе предшественников ДНК.

Во второй фазе детоксикации ксенобиотиков глутатион участвует в образовании конъюгатов. Эти реакции катализируются глутатион-S-

44

трансферазами. Глутатион участвует в реакциях дегалогенизации, замещения лабильных нитрогрупп или сульфатов. Он взаимодействует с эпоксидами, веществами с ненасыщенными связями, с органическими фосфатами, тиоцианатами, поли- и гетероциклическими соединениями и др. Принципиально важно присутствие глутатион-S-трансферазы в эритроцитах. Это открывает возможности детоксикации экзогенных гидрофильных соединений уже на первых этапах их проникновения в организм. Конъюгаты глутатиона активно транспортируются через мембрану эритроцитов.

Глутатион занимает центральное место и в третьем звене системы детоксикации – в антирадикальной и антиперекисной защите.

Следует отметить участие глутатиона и во внемикросомальной биотрансформации ксенобиотиков (например,метилртути, формальдегида).

Металлотионеины

Это низкомолекулярные белки, содержащие до 30 % цистеина и способные связывать ионы тяжелых металлов. Обладают уникальной структурой – молекула содержит 23–33 % цистеина без дисульфидных мостиков, остатков ароматических аминокислот и гистидина. Содержат ионы цинка. Образуя меркаптиды, металлотионеины способны связывать до семи ионов тяжелых металлов на одну молекулу. Участвуют в регуляции гомеостаза цинка и меди. Индуцируются металлами (например, цинком), а также глюкокортикоидами и веществами типа интерферона, интерлейкина и др.

Участвуют также в инактивации свободных радикалов (цистеин в составе металлотионеинов в 770 раз более активен, чем цистеин глутатиона). Способны связывать ионы железа, являющиеся активаторами свободно-радикального окисления (хелатированные белками ионы железа не активны для реакции Фентона). Активируют ферменты антиоксидантной системы. Способны замещать глутатион в глутатионпероксидазной системе. За счет этого металлотионеины оказывают радиозащитное действие.

45

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ

1.БИОТРАНСФОРМАЦИЯ КСЕНОБИОТИКОВ НАИБОЛЕЕ ИНТЕНСИВНО ПРОТЕКАЕТ В

а) селезенке б) головном мозге

в) сердечной мышце г) печени д) скелетных мышцах

2.ЛОКАЛИЗАЦИЯ ФЕРМЕНТОВ СИСТЕМЫ МИКРОСОМАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ПЕЧЕНИ

3.ПЕРВАЯ ФАЗА ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ ПРОТЕКАЕТ ЗА СЧЕТ

а) митохондриального окисления б) окислительного фосфорилирования в) микросомального окисления

г) окислительного декарбоксилирования д) бета-окисления

4.РЕАКЦИИ ВТОРОЙ ФАЗЫ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ

а) перекисного окисления б) декарбоксилирования в) конъюгации г) фосфорилирования

д) гликозилирования

5.РЕАКЦИИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ МОНООКСИГЕНАЗНОЙ СИСТЕМОЙ

а) гидроксилирования б) трансаминирования в) фосфорилирования г) карбоксилирования д) гликозилирования

6.ИСТОЧНИК НАДФН ДЛЯ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ

а) гликолиз б) бета-окисление жирных кислот

в) глюконеогенез

46

г) пентозофосфатный цикл д) цикл трикарбоновых кислот

7.ЦИТОХРОМ Р-450 ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ

а) флавопротеин б) нуклеопротеин в) гемопротеин г) пептид д) полисахарид

8.НАДФН-ЦИТОХРОМ Р-450-РЕДУКТАЗА ЯВЛЯЕТСЯ

а) гемопротеином б) ФАД и ФМН-зависимым ферментом

в) НАД-зависимым ферментом г) ФМН-зависимым ферментом д) нуклеопротеином

9.ЭНДОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА, МЕТАБОЛИЗИРУЕМЫЕ МИКРОСОМАЛЬНЫМИ МОНООКСИГЕНАЗАМИ

а) стероидные гормоны б) глутамин в) кетокислоты г) глицерин д) глюкагон

10.МИКРОСОМАЛЬНЫЕ МОНООКСИГЕНАЗЫ УЧАСТВУЮТ В

а) синтезе глутамина б) синтезе желчных кислот из холестерина в) образовании АТФ

г) активации жирных кислот д) синтезе мочевой кислоты

11.ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ ПРИ ХИМИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ

а) разобщение окислительного фосфорилирования б) индукция множественных форм ферментов детоксикации в) увеличение перекисного окисления липидов г) ингибирование анаэробного окисления глюкозы д) усиление процессов фильтрации в почках

12.ИНДУКТОР ЦИТОХРОМА Р-450

а) инсулин б) глюкагон в) глицерин

47

г) витамин РР д) фенобарбитал

13. ФЕРМЕНТ ВТОРОЙ ФАЗЫ ДЕТОКСИКАЦИИ

а) глутатионредуктаза б) сульфотрансфераза в) аминотрансфераза г) пируваткиназа д) глутатионпероксидаза

14.ГЛУТАТИОН ЯВЛЯЕТСЯ

а) биогенным амином б) стероидным гормоном в) трипептидом г) витамином д) белком

15.АМИНОКИСЛОТА, ВХОДЯЩАЯ В СТРУКТУРУ ГЛУТАТИОНА

а) аланин б) лейцин в) тирозин г) глутамин д) цистеин

16.РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ ПУТЕМ МЕТИЛИРОВАНИЯ ПРОТЕКАЮТ ПРИ УЧАСТИИ

а) ацетилцистеина

б) S-аденозилметионина в) валина г) аланина д) холина

17.ПРИ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ Fe+2 C H2O2 ОБРАЗУЕТСЯ

18. НАИБОЛЬШЕЙ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТЬЮ ОБЛАДАЕТ

19.ВТОРАЯ СТАДИЯ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ

а) инициация б) терминация

48

в) цепных реакций г) конъюгации д) окисления

20.ФЕРМЕНТ АНТИРАДИКАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ

а) аминотрансфераза б) глутаматдегидрогеназа

в) глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа г) монооксигеназа д) супероксиддисмутаза

21.ФЕРМЕНТ, РАЗРУШАЮЩИЙ ГИДРОПЕРОКСИДЫ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

а) супероксиддисмутаза б) каталаза в) глутатионпероксидаза

г) глутатионредуктаза д) монооксигеназа

22.Se-ЗАВИСИМЫЙ ФЕРМЕНТ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ

а) глутатионтрансфераза б) глутатионпероксидаза в) каталаза г) монооксигеназа

д) супероксиддисмутаза

23.ПРОДУКТ В РЕАКЦИИ ДИСМУТАЦИИ ПРИ УЧАСТИИ СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗЫ

а) вода б) синглетный кислород

в) гидроксил-радикал г) пероксинитрил-радикал д) перекись водорода

24.СУБСТРАТ КАТАЛАЗЫ

а) гидроксил-радикал б) синглетный кислород

в) супероксиданион-радикал г) перекись водорода д) гидропероксил-радикал

25.СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗА – ЭТО ФЕРМЕНТ

а) Zn-зависимый б) ФАД-зависимый в) гемсодержащий

49

г) НАД-содержащий д) Se-содержащий

26.КОФЕРМЕНТ ГЛУТАТИОНРЕДУКТАЗЫ

а) НАД+

б) ФАД•2Н

в) ФМН г) НАДФН+Н+

д) ТДФ

27.ВОДОРАСТВОРИМЫМ АНТИОКСИДАНТОМ ЯВЛЯЕТСЯ

а) глицин б) глюкоза в) аланин г) глутатион д) пируват

28.ЖИРОРАСТВОРИМЫМ АНТИОКСИДАНТОМ ЯВЛЯЕТСЯ

а) аланин б) глицерин в) цитрат г) β-каротин

д) биофлавоноиды

29.АНТИОКСИДАНТОМ ЯВЛЯЕТСЯ

а) пируват б) крахмал

в) α-токоферол г) фитостерол д) глицерин

30.АНТИОКСИДАНТЫСЛЕДУЕТС ОСТОРОЖНОСТЬЮ НАЗНАЧАТЬ ПРИ

а) гриппе б) пневмониях

в) новообразованиях (на поздних стадиях) г) инсулинзависимом сахарном диабете д) атеросклерозе

31.ФЕРМЕНТ, УЧАСТВУЮЩИЙ В ПЕРВОЙ СТАДИИ ФАГОЦИТОЗА

а) монооксигеназа б) НАДН-дегидрогеназа в) миелопероксидаза г) каталаза д) ксантиноксидаза

50