71
(при невысоких концентрациях глюкозы).
Затем остаток фосфата переносится в первое положение:
Далее затрачивается макроэрг УТФ с образованием активной формы УДФ-глюкозы:
УДФ-глюкоза удлиняет молекулу гликогена на одну молекулу глюкозы:
Гликогенсинтетаза - регуляторный фермент синтеза гликогена, она активируется путём дефосфорилирования.
Гликогенсинтетаза формирует только 1,4 - α-гликозидные связи, а 1,6- α-гликозидные связи образуются дополнительным «ветвящим» ферментом –1,4-α → 1,6 - α трансгликозилазой. Данный фермент переносит углеводный фрагмент из положения 1,4 в 1,6 положение.
6.4.2. Распад гликогена Распад гликогена (мобилизация гликогена до глюкозы) активируется в
постабсортивном периоде (при голодании, усиленной физической нагрузке). В печени функционируют два пути распада гликогена: амилолитический путь и фосфоролитический путь
Амилолитический путь заключается в гидролитическом распаде гликогена:
Этот путь катализируют α-амилаза, которая расщепляет внутренние 1,4 -α-гликозидные связи и γ - амилаза, которая отрывает концевые остатки глюкозы.
Основным способом распада гликогена является фосфоролитический путь при участии Н3РО4:
Глюкозо-1-фосфат переходит в глюкозо-6-фосфат под действием фермента фосфоглюкомутазы.
В печени имеются фермент – глюкозо-6-фосфатаза, способный отщеплять остатки Н3РО4 от глюкозо-6-фосфата, переводя глюкозо-6-фосфат в свободную глюкозу.
Фосфорилаза расщепляет только 1,4 -α-гликозидные связи. В расщеплении 1,6 -α-гликозидных связей участвует дополнительный фермент – 1,6 -α-гликозидаза.
72
Ключевым ферментом распада гликогена является фосфорилаза. В распаде гликогена участвуют активная фосфорилированная форма фосфорилазы (фосфорилаза «А»). Она образуется из неактивной фосфорилазы «В» путём фосфорилирования и увеличения олигомерности. Фосфорилаза «В» является нефосфорилированным димером, а фосфорилаза «А» представляет собой фосфорилированный тетрамер.
Синтез и распад гликогена подвержены авторегуляции при изменении концентрации глюкозы по приведенной схеме.
У детей обмен гликогена имеет свои особенности. В последний месяц внутриутробного развития активируется синтез гликогена, и его содержание достигает до 10% массы печени. В процессе родов происходит усиленный распад гликогена на энергетические цели, и его содержание резко снижается. Синтез гликогена активируется в первые 2-3 месяца после рождения.
6.5. Обмен глюкозы в тканях Основным метаболитом углеводного обмена является глюкоза. Её
содержание в тканях, плазме крови поддерживается на определённом уровне благодаря сбалансированности процессов образования и распада. Фонд глюкозы в тканях пополняется за счёт поступления всосавшихся в кишечнике моносахаридов, при распаде гликогена в печени и путём глюконеогенеза (синтеза глюкозы из других веществ). Глюкоза в тканях расходуется на синтез гликогена, липидов, некоторых аминокислот, производных глюкозы, на образование энергии.
6.5.1. Окисление глюкозы в тканях Основная функция глюкозы – энергетическая, т.е. при окислении глюкозы
в тканях высвобождается энергия. При окислении глюкоза переходит в пировиноградную кислоту (ПВК), которая затем либо полностью окисляется в аэробных условиях, либо превращается в молочную кислоту (лактат) в
73
анаэробных условиях. Процесс окисления глюкозы называется гликолизом.
Чаще под гликолизом понимают превращение глюкозы в молочную кислоту в анаэробных условиях. Распад глюкозы в анаэробных условиях – анаэробный гликолиз.
6.5.1.1. Анаэробное окисление глюкозы Анаэробный гликолиз включает 2 этапа:
∙Активация глюкозы с затратой АТФ
∙Окислительный этап, идущий с образованием АТФ На первом этапе глюкоза расщепляется на 2 триозы:
Таким образом, на первом этапе гликолиза на активирование глюкозы затрачивается 2 молекулы АТФ и образуется 2 молекулы 3-фософоглицеринового альдегида.
На второй стадии окисляются 2 молекулы 3-фосфоглицеринового альдегида до двух молекул молочной кислоты.
74
Значение лактатдегидрогеназной реакции (ЛДГ) заключается в том, чтобы в безкислородных условиях окислить НАДН2 в НАД и сделать возможным протекание глицеро-фосфатдегидрогеназной реакции.
Суммарное уравнение гликолиза:
глюкоза + 2АДФ + 2Н3РО4 → 2лактат + 2АТФ + 2Н2О Гликолиз протекает в цитозоле. Его регуляцию осуществляют ключевые
ферменты –фософофруктокиназа, пируваткиназа. Эти ферменты активируются АДФ и НАД, угнетаются АТФ и НАДН2.
Энергетическая эффективность анаэробного гликолиза сводится к разнице между числом израсходованных и образовавшихся молекул АТФ. Расходуется 2 молекулы АТФ на молекулу глюкозы в гексокиназной реакции и фосфофруктокиназной реакции. Образуется 2 молекулы АТФ на одну молекулу триозы (1/2 глюкозы) в глицерокиназной реакции и пируваткиназной реакции. На молекулу глюкозы (2 триозы) образуется соответственно 4 молекулы АТФ. Общий баланс: 4 АТФ – 2 АТФ = 2 АТФ. 2 молекулы АТФ аккумулируют в себе ≈ 20 ккал, что составляет около 3% от энергии полного окисления глюкозы (686 ккал).
Несмотря на сравнительно невысокую энергетическую эффективность анаэробного гликолиза, он имеет важное биологическое значение, состоящее в том, что это единственный способ образования энергии в безкислородных условиях. В условиях дефицита кислорода он обеспечивает выполнение интенсивной мышечной работы в начальный период физической нагрузки.
В тканях плода анаэробный гликолиз очень активен в условиях дефицита кислорода. Он остаётся активным в период новорожденности, постепенно сменяясь на аэробное окисление.
Дальнейшее превращение молочной кислоты
75
∙При интенсивном поступлении кислорода в аэробных условиях молочная кислота превращается в ПВК и через ацетил КоА включается в цикл Кребса, давая энергию.
∙Молочная кислота транспортируется из мышц в печень, где используется на синтез глюкозы – цикл Р. Кори.
Цикл Кори
∙При больших концентрациях молочной кислоты в тканях для предотвращения закисления (ацидоза) она может выделяться через почки и потовые железы.
6.5.1.2. Аэробное окисление глюкозы Аэробное окисление глюкозы включает 3 стадии:
1 стадия протекает в цитозоле, заключается в образовании пировиноградной кислоты:
Глюкоза → 2 ПВК + 2 АТФ + 2 НАДН2; 2 cтадия протекает в митохондриях:
2ПВК → 2 ацетил - КоА + 2 НАДН2; 3 стадия протекает внутри митохондрий:
2ацетил - КоА → 2 ЦТК.
Всилу того, что 2 молекулы НАДН2 на первом этапе образуются в цитозоле,
аокисляться они могут только в митохондриальной дыхательной цепи, необходим перенос водорода от НАДН2 цитозоля во внутримитохондриальные цепи переноса электронов. Митохондрии непроницаемы для НАДН2, поэтому для переноса водорода из цитозоля в митохондрии существуют специальные челночные механизмы. Их суть отражена на схеме, где Х окисленная форма переносчика водорода, а ХН2 – его восстановленная форма:
В зависимости от того, какие вещества участвуют в переносе водорода через митохондриальную мембрану, различают несколько челночных механизмов.
76
Глицерофосфатный челночный механизм, в котором происходит потеря двух молекул АТФ, т.к. вместо двух молекул НАДН2 (потенциально 6 молекул АТФ) образуется 2 молекулы ФАДН2 (реально 4 молекулы АТФ).
Малатный челночный механизм работает на вынос водорода из митохондриального матрикса:
Энергетическая эффективность аэробного окисления.
1.глюкоза → 2 ПВК + 2 АТФ + 2 НАДН2 (→8 АТФ).
2.2 ПВК→ 2 ацетил КоА + 2 НАДН2 (→6 АТФ).
3.2 ацетил КоА → 2 ЦТК (12*2 = 24 АТФ).
Итого возможно образование 38 молекул АТФ, из которых необходимо вычесть 2 молекулы АТФ, теряемые в глицерофосфатном челночном механизме. Таким образом, образуется 36 АТФ.
36 АТФ (около 360 ккал) составляют от 686 ккал. 50-60% - это энергетическая эффективность аэробного окисления глюкозы, что в двадцать раз выше, чем эффективность анаэробного окисления глюкозы. Поэтому в тканях при поступлении кислорода анаэробный путь блокируется, и это явление называется эффектом Пастера. У новорожденных аэробный путь начинает активироваться в первые 2-3 месяца жизни.
6.5. 2. Биосинтез глюкозы (глюконеогенез)
Глюконеогенез - это путь синтеза глюкозы в организме из неуглеводных веществ, который способен длительно поддерживать уровень глюкозы при отсутствии углеводов в пищевом рационе. Исходными веществами для него являются молочная кислота, ПВК, аминокислоты, глицерин. Наиболее активно глюконеогенез протекает в печени и почках. Этот процесс внутриклеточно локализован частично в цитозоле, частично в митохондриях. В целом глюконеогенез является процессом обратным гликолизу.
В гликолизе имеются три необратимых стадии, катализируемых ферментами:
∙пируваткиназа;
∙фосфофруктокиназа;
∙гексокиназа.
Поэтому в глюконеогенезе вместо этих ферментов имеются специфические ферменты, которые осуществляют «обход» этих необратимых стадий:
∙пируваткарбоксилаза и карбоксикиназа («обходят» пируваткиназу);
∙фруктозо-6-фосфатаза («обходит» фосфофруктокиназу);
∙глюкозо-6-фосфатаза («обходит» гексокиназу).
77
Ключевыми ферментами для глюконеогенеза являются
пируваткарбоксилаза и фруктозо-1,6-дифосфатаза. Активатором для них являются АТФ (на синтез одной молекулы глюкозы необходимо 6 молекул АТФ).
Таким образом, высокая концентрация АТФ в клетках активирует глюконеогенез, требующий затраты энергии и в то же время ингибирует гликолиз (на стадии фосфофруктокиназы), ведущий к образованию АТФ. Данное положение иллюстрирует приведенный ниже график.
6.5.2.1. Витамин Н В глюконеогенезе участвует витамин Н (биотин, антисеборейный витамин),
который по химической природе представляет собой серосодержащий гетероцикл с остатками валериановой кислоты. Он широко распространён в животных и растительных продуктах (печень, желток). Суточная потребность в нём составляет 0,2 мг. Авитаминоз проявляется дерматитом, поражением ногтей, увеличением или уменьшением образования кожного жира (себорея). Биологическая роль витамин Н:
∙участвует в реакциях карбоксилирования;
∙участвует в реакциях транскарбоксилирования;
∙участвует в обмене пуриновых оснований, некоторых аминокислот. Глюконеогенез активен в последние месяцы внутриутробного развития.
После рождения ребёнка активность процесса возрастает, начиная с третьего месяца жизни.
6.6. Пентозофосфатный путь окисления глюкозы Пентозофосфатный путь - альтернативный аэробный способ окисления
глюкозы, в котором из глюкозы образуются пентозофосфаты. Данный путь иногда называется апотомическим (верхушечным) окислением. В нём
78
выделяют 2 этапа: окислительный (необратимый) этап и неокислительный (обратимый) этап.
Окислительная часть заключается в окислении глюкозы с последующим выделением СО2 и переходом глюкозы в пентозы. В окислительных реакциях генерируется НАДФН2.
Неокислительная часть заключается в обратимых ферментативных реакциях переноса фрагмента одного углевода на молекулу другого с образованием из пентоз глюкозо-6-фосфата. При этом в каждой неокислительной реакции общее число углеродных атомов в новых веществах равно числу углеродных атомов в исходных веществах.
Одна молекула рибулозо-5-фосфат переходит в ксилулозо-5-фосфат при участии изомеразы, вторая - в рибозо-5-фосфат при участии эпимеразы.
Затем двухуглеродный фрагмент под действием транскетолазы переносится с ксилулозо-5-фосфата на рибозо-5-фосфат с образованием седогептулозо-7-фосфата и 3-фосфоглицеринового альдегида. С седогептулозо-7-фосфата трёхуглеродный фрагмент под действием трансальдолазы переносится на 3-фосфоглицериновый альдегид с образованием эритрозо-4-фосфата и фруктозо-6-фосфата. Фруктозо-6-фосфат переходит в глюкозо-6-фосфат и повторно включается в пентозофосфатный цикл.
79
Образовавшийся в трансальдолазной реакции эритрозо-4- фосфат взаимодействует ещё с одной молекулой ксилулозо-5-фосфата при участии транскетолазы с образованием фруктозо-6-фосфата и 3-фосфоглицеринового альдегида.
Итоговое уравнение пентозофосфатного пути:
6 молекул глюкозы + 12 НАДФ → 5 молекул глюкозы + 6 СО2 + 12 НАДФН2 Биологическая роль первого этапа пентозофосфатного пути у взрослого
человека состоит в выполнении двух важных функций:
∙он является поставщиком пентоз, которые необходимы для синтеза нуклеотидов, как структурных компонентов нуклеиновых кислот, коферментов, макроэргов.
∙служит источником НАДФН2, который, в свою очередь, используется:
1.в восстановительных синтезах стероидных гормонов, жирных кислот.
2.активно участвует в обезвреживании токсичных веществ в печени.
3.в эритроцитах НАДФН2 восстанавливает трипептид глютатион,
обеспечивая тем самым резистентность эритроцитов.
Одна из функций второго этапа пентозофосфатного цикла состоит в том, что он даёт возможность утилизировать излишки пентоз путём их биотрансформации в гексозы.
Пентозофосфатный путь, выполняя в основном пластическую функцию, активен в таких тканях как лактирующая молочная железа, жировая ткань, надпочечники.
В детском возрасте пентозофосфатный путь протекает активнее, чем у взрослых. На первом году жизни он выполняет не только пластическую функцию, но также и энергетическую функцию. В пентозофосфатном пути полное окисление одной молекулы глюкозы образует 12 молекул НАДФН2 (это потенциально 36 АТФ).
80
Благодаря реакциям взаимопревращения углеводов возможно усвоение таких моносахаров как фруктозы и галактозы.
6.7. Утилизация фруктозы и её нарушения Фруктоза поступает в организм с мёдом, фруктами и различно усваивается
у детей и у взрослых людей. У детей:
Возможны врожденные нарушения усвоения фруктозы у детей. Фруктозурия развивается при снижении активности кетогексокиназы. В этом случае фруктоза не переходит в последующие продукты, увеличивается её концентрация в крови, следовательно, увеличивается её выведение с мочой, так как порог почек для фруктозы невелик. Фруктоземия (непереносимость фруктозы) наблюдается при отсутствии фруктозо-1-фосфат-альдолазы. Проявлением её является поражением центральной нервной системы, печени.
У взрослого человека:
6.8. Усвоение галактозы и его нарушения Галактоза поступает в организм в составе молочных продуктов. На первом
этапе и у взрослых людей и у детей активация галактозы происходит одинаково с образованием галактозо-1-фосфата.
У детей затем происходит реакция:
При врожденном дефекте этого фермента развивается заболевание галактоземия (непереносимость галактозы). При галактоземии развиваются катаракта (помутнение хрусталика), поражение центральной нервной системы и паренхиматозных органов, т.к. галактоза-1-фосфат токсичен в высоких концентрациях.
У взрослых людей: