151
кальмодулином. Комплекс кальций-кальмодулин активирует кальцийзависимые протеинкиназы, которые активируют фосфолирирование различных белков и приводят к конечным эффектам.
10.3.2.3. Инозитолсодержащие фосфолипиды - вторичные посредники. Образование гормон-рецепторного комплекса активирует в клеточной
мембране фосфолипазу «С», которая расщепляет фосфатидилинозит на вторичные посредники диацилглицерин (ДАГ) и инозитол-трифосфат (ИФ3). ИФ3 активирует выход Са2+ из внутриклеточных депо в цитозоль. Ионы кальция взаимодействуют с кальмодулином, что активирует протеинкиназы и последующее фосфолирирование белков, сопровождающееся конечными эффектами гормона. ДАГ активирует протеинкиназу «С», которая фосфорилирует сериновые или треониновые специфические белки – мишени, в результате чего может меняться проницаемость мембран, в ряде случаев через систему посредников происходит экспрессия генов.
10.4. Краткая характеристика гормонов
10.4.1. Белково-пептидные гормоны
10.4.1.1. Гормоны гипофиза Гормонами передней доли гипофиза являются соматотропин, пролактин
(простые белки), тиреотропин, фоллиторопин, лютропин (гликопротеиды), кортикотропин, липотропин (пептиды).
Соматотропин – белок, включающий около 200 аминокислот. Он обладает выраженным анаболическим действием, активирует глюконеогенез, синтез
152
нуклеиновых кислот, белков, в частности, коллагена, синтез гликозаминогликанов. Соматотропин вызывает гипергликемический эффект, усиливает липолиз.
Гипофункция у детей ведёт к гипофизарной карликовости (нанизм). Гиперфункция у детей сопровождается гигантизмом, а у взрослых - акромегалиёй.
Пролактин - гормон белковой природы. Его продукция активируется в период лактации. Пролактин стимулирует: маммогенез, лактопоэз, эритропоэз
Фоллитропин – гликопротеид, определяет цикличность созревания фолликулов, выработку эстрогенов у женщин. В мужском организме он стимулирует сперматогенез.
Лютропин – гликопротеид, в женском организме способствует формированию желтого тела и выработке прогестерона, в мужском организме стимулирует сперматогенез и продукцию андрогенов.
Тиреотропин – гликопротеид, стимулирует развитие щитовидной железы, активирует синтез белков, ферментов.
Кортикотропин – пептид, включающий 39 аминокислот, активирует созревание надпочечников и выработку кортикостероидов из холестерина. Гиперфункция - синдром Иценко-Кушинга, проявляется гипергликемией, гипертензией, остеопорозом, перераспределением жиров с накоплением их на лице и груди.
Липотропин включает в свой состав около 100 аминокислот, стимулирует распад жиров, служит источником эндорфинов. Гиперфункция сопровождается гипофизарной кахексией, гипофункция - гипофизарным ожирением.
Кгормонам средней доли гипофиза относится меланотропин (меланоцитостимулирующий гормон). Он является пептидом, стимулирует формирование меланоцитов и синтез в них меланинов, которые обладают фотопротекторным действием и являются антиоксидантами.
Кгормонам задней доли гипофиза относятся вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин. Данные гормоны являются
нейросекретами, они синтезируются в гипоталамических ядрах, а затем перемещаются в заднюю долю гипофиза. Оба гормона состоят из девяти аминокислот.
Вазопрессин регулирует водный обмен, усиливает в почках синтез белка аквапорина и реабсорбцию воды в почечных канальцах. Вазопрессин суживает сосуды и повышает артериальное давление. Недостаток гормона приводит к заболеванию несахарный диабет, проявляющийся резким увеличением диуреза.
Окситоцин стимулирует сокращение мускулатуры матки, сокращает гладкую мускулатуру молочных желез, усиливает отделения молока. Окситоцин активирует синтез липидов.
10.4.1.2. Гормоны паращитовидных желез Гормонами паращитовидных желез являются паратгормон, кальцитонин,
участвующие в регуляции кальций - фосфорного обмена.
Паратгормон – белок, включает в свой состав 84 аминокислоты,
153
синтезируется в виде неактивного предшественника. Паратгормон повышает уровень кальция в крови и снижает содержание фосфора. Повышение уровня кальция в крови под действием паратгормона происходит благодаря его трём основным эффектам:
-усиливает «вымывание» кальция из костной ткани с одновременным обновлением органического матрикса кости;
-повышает задержку кальция в почках;
-вместе с витамином D3 усиливает синтез в кишечнике
кальцийсвязывающего белка и всасывание кальция из пищевых продуктов.
При гипофункции паратгормона наблюдается гипокальциемия, гиперфосфатемия, мышечные судороги, нарушение работы дыхательной мускулатуры.
При гиперфункции паратгормона наблюдаются гиперкальциемия, остеопороз, нефрокальциноз, фосфатурия.
Кальцитонин – пептид, включающий в свой состав 32 аминокислоты. В отношении кальциевого обмена он является антагонистом паратгормона, т.е. снижает уровень кальция и фосфора в крови в основном за счёт уменьшения резорбции кальция из костной ткани
10.4.1.3. Гормоны поджелудочной железы В поджелудочной железе вырабатываются гормоны инсулин, глюкагон, а
также соматостатин, панкреатический полипептид Инсулин – белок, состоит из двух полипептидных цепей, включающих 51
аминокислоту. Он синтезируется в β - клетках островков в виде предшественника препроинсулина, а затем подвергается частичному протеолизу. Инсулин регулирует все виды обмена (белковый, липидный, углеводный), в целом оказывает анаболическое действие. Влияние инсулина на углеводный обмен проявляется в увеличении проницаемости тканей для глюкозы, стимулировании синтеза глюкокиназы, усилении использования глюкозы в тканях. Инсулин повышает окисление глюкозы, её использование на синтез белков, жиров, вследствие чего развивается гипогликемия. Инсулин активирует липогенез, тормозит липолиз, проявляет антикетогенное действие. Инсулин усиливает синтез белков и нуклеиновых кислот.
Гипофункция сопровождается развитием сахарного диабета, который проявляется гипергликемией, глюкозурией, ацетонурией, отрицательным азотистым балансом, полиурией, обезвоживанием организма (смотри также «Патология углеводного обмена»).
Глюкагон – гормон пептидной природы, состоит из 29 аминокислот, синтезируется в α - клетках островков поджелудочной железы. Он обладает гипергликемическим действием, в основном за счёт усиления фосфоролитического распада гликогена в печени, до глюкозы. Глюкагон активирует липолиз, активирует катаболизм белков.
10.4.1.4. Гормоны вилочкой железы Тимус является органом лимфопоэза, тимопоэза и органом выработки
154
гормонов, определяющих иммунные процессы в организме. Эта железа активна в детском возрасте, а к отрочеству происходит её инволюция. Основные гормоны вилочковой железы имеют пептидную природу. К ним относятся:
∙α,β – тимозины – определяют пролиферацию Т-лимфоцитов;
∙I, II-тимопоэтины – усиливают созревание Т-лимфоцитов, блокируют нервно - мышечную возбудимость;
∙тимусный гуморальный фактор – способствует дифференцировке Т-лимфоцитов на киллеры, хелперы, супрессоры;
∙лимфоцитостимулирующий гормон – усиливает образование антител;
∙тимусный гомеостатический гормон – является синергистом соматотропина и антагонистом кортикотропина и гонадотропина, и поэтому тормозит преждевременное половое созревание.
При гипофункции тимуса развиваются иммунодефицитные состояния. При гиперфункции возникают аутоиммунные заболевания.
10.4.2. Гормоныпроизводные аминокислот
10.4.2.1. Гормоны щитовидной железы В щитовидной железе синтезируются тиреоидные гормоны трийодтиронин
(Т3), тироксин (Т4) и пептидный гормон кальцитонин. Синтез тиреоидных гормонов проходит в несколько стадий:
∙поглощение щитовидной железой йода за счет «йодного насоса»;
∙окисление иодидов в молекулярную форму при участии фермента йодидпероксидазы 2I- + 2Н*+Н2О2→I2.;
∙органификация йода – т.е. включение йода в состав аминокислоты тирозина, находящейся в тиреоглобулине щитовидной железы (сначала образуется монойодтиронин, а затем дийодтиронин);
∙конденсация двух молекул дийодтиронина;
∙гидролиз Т4 из тиреоглобулина.
Тиреоидные гормоны влияют на энергетический обмен, повышают потребление кислорода, синтез АТФ, для многочисленных биосинтетических процессов, для работы Na-К-насоса. В целом они активируют процессы пролиферации, дифференцировки, активируют гемопоэз, остеогенез. Их действие на углеводный обмен проявляется в развитии гипергликемии. Тиреоидные гормоны влияют на липидный обмен, активируя липолиз, β - окисление жирных кислот. Действие их на азотистый обмен состоит в активировании синтеза белков, ферментов, нуклеиновых кислот.
Гипофункция тиреоидных гормонов в детском возрасте приводит к развитию кретинизма, симптомами которого являются низкий рост, умственная
155
отсталость. У взрослых людей гипофункция тиреоидных гормонов сопровождается микседемой – слизистым отёком, нарушением обмена гликозаминогликанов соединительной ткани и задержкой воды. При недостатке тиреоидных гормонов нарушаются энергетические процессы, развивается мышечная слабость, гипотермия. Эндемический зоб возникает при дефиците йода, отмечается разрастание железы и, как правило, гипофункция.
Гиперфункция проявляется как тиреотоксикоз (базедова болезнь),
симптомами которого являются истощение организма, гипертермия, гипергликемия, поражение сердечной мышцы, неврологическая симптоматика, пучеглазие (экзофтальм)
Аутоиммунный тиреоидит связан с образованием антител к рецепторам тиреоидных гормонов, компенсаторным увеличением синтеза гормонов щитовидной железой.
10.4.2.2. Гормоны мозгового слоя надпочечников (катехоламины)
К гормонам мозгового слоя надпочечников относятся адреналин, норадреналин – производные аминокислоты тирозина.
Адреналин влияет на углеводный обмен, вызывает гипергликемию, усиливая распад гликогена до глюкозы, как в печени, так и в мышцах. Адреналин влияет на жировой обмен, активирует липолиз, повышает концентрацию в крови свободных жирных кислот. Адреналин усиливает катаболизм белков. Адреналин оказывает влияние на многие физиологические процессы: обладает вазотоническим (сосудосуживающим), кардиотоническим эффектом является гормоном стресса.
Норадреналин – в большей степени проявляет нейромедиаторный эффект. Гиперпродукция катехоламинов наблюдается при феохромоцитоме
(опухоль хромаффинных клеток)
10.4.2.3. Гормоны эпифиза Эпифиз продуцирует гормоны мелатонин, адреногломерулотропин,
эпиталамин.
Мелатонин по химической природе является производным триптофана. Мелатонин регулирует синтез тканевых пигментов (меланинов), оказывает осветляющий эффект в ночное время суток и является антагонистом меланотропина гипофиза. Мелатонин влияет на дифференцировку клеток, оказывает противоопухолевое действие, стимулирует иммунные процессы, препятствует преждевременному половому созреванию. Вместе с эпиталамином (пептид) определяет биологические ритмы организма: выработку гонадотропных гормонов, суточные ритмы, сезонные ритмы.
Адреногломерулотропин (производное триптофана) активирует в надпочечниках выработку минералокортикоидов и, таким образом, регулирует водно-минеральный обмен.
10.4.3. Стероидные гормоны
10.4.3.1. Гормоны коры надпочечников
156
Гормоны коры надпочечников: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, предшественники мужских половых гормонов относятся к стероидным гормонам, являющими производными спирта холестерина.
Глюкокортикоиды Кортикостерон,кортизон и гидрокортизон (кортизол) влияют на все виды
обмена. Влияя на углеводный обмен, вызывают гипергликемию, активируют глюконеогенез. Глюкокортикоиды регулируют липидный обмен, усиливая липолиз на конечностях, активируя липогенез на лице и груди (появляется лунообразное лицо). Влияя на белковый обмен, глюкокортикоиды активирует распад белков в большинстве тканей, но усиливают синтез белков в печени. Глюкокортиоиды оказывает выраженное противовоспалительное действие, ингибируя фософолипазу А2 и, вследствие этого, угнетая синтез эйкозаноидов. Глюкокортикоиды обеспечивают стресс-реакцию, а в больших дозах подавляют иммунные процессы.
Гиперфункция глюкокортикостероидов может быть гипофизарного происхождения или проявлением избыточной выработки гормонов коркового слоя надпочечников. Она проявляется заболеванием Иценко-Кушинга. Гипофункция коркового слоя носит название – болезнь Аддисона (бронзовая болезнь), проявляется сниженной сопротивляемостью организма, нередко гипертензией, гиперпигментацией кожи.
Минералокортикоиды Дезоксикортикостерон, альдостерон регулируют водно-солевой обмен,
способствуют задержке натрия и выведению через почки калия и протонов. При гиперфункции наблюдается гипертензия, происходит задержка воды,
повышение нагрузки на сердечную мышцу, снижение уровня калия, развивается аритмия, алкалоз. Гипофункция ведёт к гипотонии, сгущению крови, нарушению работы почек, ацидозу.
Предшественники андрогенов
Предшественником андрогенов является дегидроэпиандростерон (ДЭПС). При его гиперпродукции развивается вирилизм, при котором у женщин формируется волосяной покров по мужскому типу. В тяжелой форме развивается адреногенитальный синдром.
10.4.3.2. Мужские половые гормоны (андрогены)
К андрогенам относятся андростерон, тестостерон, дигидротестостерон.
157
Они влияют на все виды обмена, синтез белков, жиров, остеогенез, обмен фосфолипидов, определяют половую дифференцировку, поведенческие реакции, стимулируют развитие ЦНС. Гипофункция проявляется астеничной конституцией, инфантилизмом, нарушением формирования вторичных половых признаков.
10.4.3.3. Женские половые гормоны (эстрогены)
Эстрогенами являются эстрон, эстрадиол, эстриол. Они синтезируются фолликулами яичников из андрогенов путём ароматизации первого кольца. Эстрогены регулируют овариально-менструальный цикл, протекание беременности, лактации. Они активируют анаболические процессы (синтез белков, фосфолипидов, остеогенез), проявляют гипохолестеринемическое действие. Гипофункция ведёт к аменорее, остеопорозу.
Гормоны жёлтого тела (прогестины)
Основным гормоном жёлтого тела является прогестерон. Он синтезируется из холестерина в жёлтом теле, а также в надпочечниках, семенниках. Прогестерон способствует сохранению беременности на её ранних сроках. Он усиливает развитие молочных желез, расслабляет мускулатуру матки.
10.5.Гормоны плаценты
Вэмбриональном периоде плацента играет роль эндокринной железы. К гормонам плаценты относятся, в частности, хорионический соматотропин, хорионический гонадотропин, эстрогены, прогестерон, релаксин.
Обмен стероидных гормонов в эмбриональном периоде происходит в единой системе «мать-плацента-плод». Холестерин из организма матери поступает в плаценту, где преобразуется в прегненолон (предшественник стероидных гормонов). У плода прегненолон трансформируется в андрогены, которые поступают в плаценту. В плаценте из андрогенов синтезируются эстрогены, которые поступают в организм беременной женщины. Экскреция ею эстрогенов используется для оценки протекания беременности.
10.7. Особенности гормонального статуса у детей Сразу после рождения активируется функция гипофиза, коры
158
надпочечников для обеспечения стрессовой реакции. Активация функции щитовидной железы и мозгового слоя надпочечников направлены на усиление липолиза, распад гликогена и на согревание организма. В этот период наблюдается некоторая гипофункция паращитовидной железы, гипокальциемия.
Впервое время после рождения ребёнок получает некоторые гормоны в составе грудного молока. В первые дни после рождения может развиваться половой криз, связанный с отсутствием эффекта половых гормонов матери. Он проявляется нагрубанием молочных желез, появлением жировых точек, гнойничков, отёком половых органов.
Вдошкольном возрасте активируется щитовидная, вилочковая железа, эпифиз, гипофиз.
К периоду полового созревания эпифиз и тимус подвергаются инволюции, заметно активируется выработка гонадотропных и половых гормонов.
11.БИОХИМИЯ КРОВИ
Кровь – жидкая ткань организма, которая выполняет транспортную, дыхательную, защитную, терморегуляторную, коммуникативную, гуморальную функции.
Общий объём крови у взрослого человека составляет 4 – 5,5 литра или 60 мл/кг, или 8% от массы тела. У новорожденных относительный объём крови выше, чем у взрослых. У новорожденных он равен 147 мл/кг, в возрасте 1 год - 110 мл/кг. Кровь состоит из форменных элементов и плазмы. Vформ/Vкрови = гематокрит – важный показатель, характеризующий сепень сгущения крови и оказывающий сильное влияние на её вязкость. У взрослых он составляет около 45%, у новорожденных повышен до 60-67%, а к 1-у году снижается до 39%.
11.1. Биохимия эритроцитов.
Эритроциты на 60-70% состоят из воды, 30-40% приходится на сухой остаток, который представлен белками, азотсодержащими небелковыми веществами, углеводами, липидами, минеральными веществами.
Химический состав эритроцитов.
Основным белком эритроцитов является гемоглобин. На него приходится 90% всех белков эритроцитов. У взрослого человека содержание гемоглобина находится в интервале 120-140 г/л, у новорожденного его уровень повышен до
190 г/л.
Гемоглобин по своей химической природе относится к гемопротеидам, состоит из простетической группы гема и белка глобина. Гем - тетрапиррольное железосодержащее органическое вещество. Гем соединяется с глобином гидрофобными связями и координационной связью с железом. Гемоглобин является олигомерным белком, включает в свой состав 4 гема и 4 полипептидные цепи. В зависимости от вида полипептидных цепей различают физиологические и аномальные формы гемоглобина:
159
Физиологические формы гемоглобина
a)Hb А1 включает 2α-цепи и 2β-цепи, составляет у взрослого до 98% всего гемоглобина; HbА1с – гликозилированный гемоглобин. У здоровых людей его содержание не превышает 6,5%, при сахарном диабете увеличивается.
b)HbА2 – включает 2α-цепи и 2-дельта цепи. Его содержание у взрослых людей составляет 2-3% (минорная форма гемоглобина), у новорожденного
- до 30-40%
c)HbF – включает 2α-цепи и 2γ -цепи. У взрослых людей эта форма гемоглобина в норме отсутствует, у новорожденных составляет 60-70%
Аномальные формы гемоглобина появляются при гемоглобинозах, среди которых выделяют гемоглобинопатии и талассемии.
При гемоглобинопатиях нарушается первичная структура α- цепей или β- цепей. Например, в HbS, выявляемом при серповидноклеточная анемия в 6 положении β цепи глютамат заменяется на валин, вследствие чего нарушается структура и функция гемоглобина, эритроциты приобретают серповидую форму. В HbC в 6 положении β цепей происходит замена глютамат на лизин.
При талассемиях происходят нарушения в сочетании полипептидных цепей гемоглобина, увеличивается доля минорного гемоглобина А2.
Гемоглобин типа Бартс содержит четыре гамма цепи.
Кроме гемоглобина в эритроцитах присутствуют другие белки, к которым относят:
∙факторы групповой специфичности;
∙резус фактор (гликопротеид);
∙мембранные белки (гликофорин, спектрин);
∙ферменты (ферменты гликолиза, пентозофосфатного пути, карбоангидраза, метгемоглобинредуктаза, К, Na-АТФаза);
∙антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза, каталаза, глютатион-пероксидаза;
160
Небелковые азотсодержащие вещества эритроцитов представлены АТФ,
нуклеотидами, трипептидом глютатионом.
К безазотистым органическим веществам эритроцитов относятся углеводы (глюкоза, продукты её обмена), все классы липидов
Минеральные компоненты эритроцитов представлены калием - 120-130 моль/л; натрием - 30-35 ммоль/л; железом – 19 мкмоль/л.
Особенности метаболизма в эритроцитах
Основным энергетическим процессом в эритроцитах является гликолиз. В эритроцитах активен пентозофосфатный путь, который обеспечивает эритроциты НАДФН2, необходимым для восстановления глютатиона и поддержания резистентности эритроцитов.
11.2. Обмен гемопротеидов Помимо гемоглобина к гемопротеидам относятся миоглобин, цитохромы,
ферменты каталаза, монооксигеназы.
11.2.1. Синтез гема и его нарушения Синтез гема происходит в ретикулоцитах, эритробластах, в печени, костном
мозге, селезенке, тимусе. Исходными веществами для синтеза гема являются активная форма янтарной кислоты (сукцинил КоА - из цикла Кребса) и аминокислота глицин. Промежуточные соединения процесса синтеза гема представлены аминолевулиновой кислотой (АЛК), порфобилиногеном, уропорфириногеном, копропорфириногеном, протопорфирином. При соединении 2 –х молекул АЛК образуется порфириновое кольцо порфобилиногена. Затем происходят изменения боковых радикалов до появления 4-х метильных, 2-х винильных и 2-х остатков пропионовой кислоты.
Схема синтеза гема
Нарушения синтеза гема проявляются в виде порфирий. При порфириях либо искажается синтез гема, либо блокируется на каком - то этапе синтез гема. Выделяют печеночные и эритропоэтические порфирии. Например, при анемии