2 курс / Биохимия / Лекции_по_Биохимии

171

(нарушение тканевого дыхания), гемическую гипоксии. Гемическая гипоксия может носить характер гемолитической (гемолиз эритроцитов), железодефицитной, может также вызываться появлением форм гемоглобина, не способного переносить кислород. К данным формам относится

карбоксигемоглобин и метгемоглобин. Карбоксигемоглобин образуется при соединении гемоглобина с угарным газом (СО) в концентрации более 0,1%. Не участвует в транспорте кислорода метгемоглобин-ОН, образующийся при действии сильных окислителей, в частности, нитратов.

11.5.2. Транспорт СО2 Перенос углекислого газа от тканей к лёгким осуществляется кровью в 3-х

формах:

∙в растворённом состоянии (5%);

∙в виде карбгемоглобина Нв-NН-СООН (15%);

∙в виде бикарбонатов (80%).

Основной транспортной формой углекислого газа являются бикарбонаты.

Втканях в процессах тканевого дыхания накапливается угольная кислота: СО2+Н2О→Н2СО3.. Затем она связывается с калиевой солью гемоглобина с образованием в эритроцитах бикарбоната калия: Н2СО3 + КНв→КНСО3 + Нв. Образовавшийся бикарбонат КНСО3 транспортируется в лёгкие.

Влёгких происходит образование оксигемоглобина: ННв+О2→ННвО2. Затем происходит взаимодействие оксигемоглобина с бикарбонатами с образованием угольной кислоты: ННвО2 + КНСО3 → Н2СО3. Образовавшаяся угольная кислота

распадается с выделением углекислого газа, удаляемого при дыхании: Н2СО3 →Н2О + СО2.

11.6.Регуляция агрегатного состояния крови

11.6.1. Свёртывающая система крови Свёртывающая система крови - это биологическая протеолитическая

система, поддерживающая жидкое состояние крови и препятствующая кровопотере путём образования кровяного сгустка или тромба.

Всвёртывании крови выделяют 2 стадии:

∙сосудисто-тромбоцитарный гемостаз – суживание сосудов, выделение эндотелиальных факторов, адгезия и агрегация тромбоцитов в участке повреждения эндотелия, в результате чего формируется тромбоцитарный тромб (или белый тромб);

∙гемокоагуляция – образование фибринового сгустка, при участии тромбоцитарных, эритроцитарных и плазменных факторов.

11.6.1.1. Плазменные факторы свёртывающей системы крови Плазменнные факторы гемокоагуляции классифицированы в 1954 Колером

(ХIII факторов). Плазменные факторы чаще всего обозначают римскими цифрами.

Общая характеристика плазменных факторов свёртывающей системы крови.

172

∙Все плазменные факторы свёртывающей системы, кроме IV, являются белками, чаще всего гликопротеидами глобулиновой фракции крови.

∙Плазменные факторы синтезируются в неактивном состоянии.

∙Активация этих факторов происходит различными механизмами:

а) путём их частичного протеолиза; б) путём их взаимодействия с кофакторами;

в) путём их взаимодействия с фосфолипидами мембран клеток и ионами кальция, что сопровождается конформационными перестройками.

∙Большинство белковых факторов являются в активной форме протеолитическими ферментами (протеазами),содержащими в активном центре аминокислоту серин (например, II, VII, IX, X факторы).

∙Все факторы свёртывания крови синтезируются в печени, для синтеза

некоторых факторов (II, VII, IX, X) необходим витамин К.

Все плазменные факторы свёртывающей системы крови помимо римской цифры имеет тривиальное название чаще всего по фамилиям больных, у которых был обнаружен дефицит этих факторов.

I. Фибриноген – водорастворимый белок.

II.Протромбин – в активной форме является активным протеолитическим ферментом. Для его синтеза необходим витамин К.

III.Тканевой тромбопластин представляет собой фрагменты плазматических мембран, имеет большую молекулярную массу, богат липопротеидами, содержит нуклеиновые кислоты.

IV. Ионы кальция (Са2+).

V. Проакцелерин – кофактор белковой природы. VI. Акцелерин (V активный).

VII. Проконвертин – в активной форме является ферментом, синтезируется при участии витамина К.

VIII. Антигемофилийный глобулин А (АГГА, фактор Вилленбранда) – является кофактором.

IX. Антигемофилийный глобулин В (фактор Кристмаса) – в активной является ферментом, синтезируется при участии витамина К.

X. Фактор Проуэра-Стюарта – в активной форме является сериновой протеазой, в синтезе которой участвует витамин К. Фактор Стюарта - в активной форме является протеолитическим ферментом.

XI. Фактор Розенталя – в активной форме протеолитический фермент. XII. Фактор Хагемана – гликопротеид, в активной форме фермент. XIII. Фибринстабилизирующий фактор - фермент трансамидиназа.

XIV. Прекалликреин (ф. Флеттчера).

XV. Кининоген (ф. Фитцджеральда).

11.6.1.2. Схема свёртывания крови Выделяют три главных стадии гемокоагуляции:

1.образование тромбопластина крови и тромбопластина ткани;

2.образование тромбина;

3.образование фибринового сгустка.

173

Различают 2 механизма гемокоагуляции: внутренний механизм свёртывания (в нём участвуют факторы, находящиеся внутри сосудистого русла)

и внешний механизм свёртывания крови (в нём помимо внутрисосудистых факторов участвуют ещё и внешние факторы).

Внутренний механизм свёртывания крови (контактный)

Внутренний механизм гемокоагуляции запускается при повреждении эндотелия сосудов (например, при атеросклерозе, при действии высоких доз катехоламинов) в котором присутствует коллаген, фосфолипиды. К изменённому участку эндотелия присоединяется ХII фактор (пусковой фактор). Взаимодействуя с измененным эндотелием, он претерпевает конформационные структурные изменения и становится очень мощным активным протеолитическим ферментом. ХIIа фактор одновременно участвует в свёртывающей системе, антисвёртывающей системе кининовой системе:

1.активирует свёртывающую систему крови;

2.активирует противосвёртывающую систему;

3.активирует агрегацию тромбоцитов;

4.активирует кининовую систему; 1 стадия внутреннего механизма свёртывания крови – образование

полного тромбопластина крови.

ХII фактор, контактируя с поврежденным эндотелием, переходит в ХII активный. ХIIа активирует прекалликреин (ХIY), который активирует кининоген (ХY). Кинины, в свою очередь, повышают активность ХII фактора.

ХII фактор активирует фактор ХI, который затем активирует IХ фактор (ф. Кристмаса). Фактор IХа взаимодействует с фактором YIII и ионами кальция. В результате образуется комплекс, включающий фермент, кофермент, ионы кальция (ф.IХа, ф.YIII, Са2+). Данный комплекс активирует Х фактор при участии тромбоцитарного фактора Р3. В результате образуется активный тромбопластин крови,включающий ф.Ха, ф.Y, Са2+ и Р3.

Р3- представляет собой фрагмент мембран тромбоцитов, содержит липопротеиды, богат фосфолипидами.

2 стадия – образование тромбина.

Активный тромбопластин крови запускает 2 стадию свёртывания крови, активируя переход протромбина в тромбин (ф.II →ф.II а). Тромбин активирует внешний и внутренний механизмы гемокоагуляции, а также антисвёртывающую систему, агрегацию тромбоцитов и высвобождение тромбоцитарных факторов.

Активный тромбин запускает 3 стадию свёртывания крови.

3 стадия заключается в образовании нерастворимого фибрина (I фактор).

Под воздействием тромбина растворимый фибриноген последовательно переходит в фибринмономер, а затем в нерастворимый фибрин-полимер.

Фибриноген – водорастворимый белок, состоит из 6 полипептидных цепей, включающих 3 домена. Под действием тромбина от фибриногена отщепляются пептиды А и В, и в нём формируются участки агрегации. Фибриновые нити соединяются вначале в линейные цепи, а затем формируются ковалентные межцепочечные сшивки. В их образовании участвует ХIIIа фактор (фибринстабилизирующий), который активируется тромбином. Под действием фактора ХIIIа, являющегося ферментом трансамидиназой, в фибрине в процессе

174

его полимеризации возникают связи между глютамином и лизином. Фибриновый сгусток подвергается сжатию (ретракции) за счёт энергии АТФ

и тромбоцитарного фактора Р8 (ретрактоэнзим).

Механизм свёртывания носит каскадный характер, т.е. усиливается от предшествующего этапа к последующему благодаря наличию обратных связей. Так, фактор IIа активирует ХIII фактор, Y фактор, Р3 и YIII фактор.

Внешний механизм свёртывания крови (прокоагулянтный)

1 стадия – образование активного тромбопластина тканей включается при травме, разрыве сосуда и контакте плазмы крови с тканями. Тканевой тромбопластин (фактор III) в плазме крови активирует YII фактор. В результате образуется активный тромбопластин тканей, состоящий из фермента, кофермента и ионов кальция (ф.III ,ф.YII а, Са2+).

2 стадия – образование тромбина происходит в следующей последовательности: тромбопластин тканей активирует Х фактор с образованием комплекса, включающего ф.Ха, ф.Y, Са2+, который активирует тромбин (ф. II→ф.IIа).

3 стадия – образование фибрина осуществляется при воздействии тромбина на фибриноген.

11.6.1.3. Витамин К Важную роль в свёртывании крови играет витамин К (нафтохинон,

антигеморрагический витамин). Суточная потребность в нём составляет 10-20 мкг. Витамин К необходим для синтеза факторов II ,YII, IХ и Х, в которых образуется γ - карбоксиглютаминовая кислота с добавочной карбоксильной группой. В результате данной реакции повышается кальций связывающаяя способность указанных факторов свёртывания крови.

175

11.6.2. Противосвёртывающая система крови Противосвёртывающая система уравновешивает активность

свёртывающей системы. Она включает компоненты, противодействующие факторам свёртывания крови на каждой стадии гемокоагуляции.

Факторы противосвёртывающей системы называются антикоагулянтами. Антитромбопластины – антикоагулянты, препятствующие образованию

тромбопластина. К ним относятся белки, фосфолипиды:

∙ингибиторы сериновых протеаз (серпины) – гликопротеиды, синтезируются в печени, эндотелии сосудов и блокируют II, YII, IХ Х факторы;

∙α-2-макроглобулин – обладает антипротеазной активностью, блокирует протеолитические ферменты свёртывающей системы крови;

∙антиконвертин – ингибирует YII фактор;

∙специфические антифакторы ХI, ХII факторов.

Тромбиновый компонент антисвёртывающей системы – активный тромбин запускает противосвёртывающий каскадный механизм. Тромбин взаимодействует с особым белком эндотелия сосудов тромбомодулином с образованием комплекса: тромбомодулин, Са2+ , IIа. Этот комплекс активирует протеазу, обозначаемую как протеин «С». Протеин «С» взаимодействует с кофактором - протеином «S» и ионами кальция. Комплекс, включающий протеин «С», протеин «S», Са2+ разрушает Y и YIII факторы свёртывания крови.

176

Антитромбины инактивируют тромбин. Наиболее активным является антитромбин 3 – гликопротеид, синтезирующийся в печени, эндотелии. Антитромбин 3 активируется гепарином, разрушает тромбин, уменьшая активность свёртывающей системы.

Фибринолитическая система подвергает расщеплению (фибринолизу)

образовавшийся кровяной сгусток. Основным компонентом фибринолитической системы является фермент плазмин (фибринолизин). Он представляет собой очень активный протеолитический фермент, способный растворять фибриновый сгусток. Плазмин синтезируется из неактивного предшественника плазминогена. В переходе плазминогена в плазмин участвуют активаторы двух видов:

1.прямые активаторы, к которым относятся:

∙тканевые активаторы плазминогена (ТАП), синтезирующиеся в эндотелии (особенно активны в плаценте, матке, предстательной железе);

∙трипсин;

∙калликреин;

∙ХIIа фактор;

∙урокиназа.

2.проактиваторы, которые переходят в активаторы под действием

ферментов стрептокиназы и лизокиназы.

Для фибринолитической системы существует антифибринолитическая система.

11.6.3. Детские особенности системы гемостаза

Кмоменту рождения ребёнка в крови имеются все факторы свёртывающей

иантисвёртывающей систем. Концентрация некоторых из них (I, Y, YIII , ХIII) равна концентрации взрослых. Некоторые факторы (II, YII, IХ, Х) содержатся в

178

Общий объём обмениваемой жидкости для взрослого человека равен 3-3,5 литра (50 г /кг массы тела) в сутки. Для взрослого человека характерен водный баланс, т.е. поступление жидкости равно её выведению.

Вода поступает в организм как таковая в виде жидких напитков (около 50% потребляемой жидкости), в составе пищевых продуктов. 500 мл составляет эндогенная вода, образующаяся в результате окислительных процессов в тканях,

Выведение воды из организма происходит через почки (1,5 л – диурез), путём испарения с поверхности кожи, лёгких (около 1 л), через кишечник (около

100 мл).

Факторы движения воды в организме.

Вода в организме постоянно перераспределяется между кровью и тканями Движение воды в организме осуществляется при участии ряда факторов, к которым относятся:

∙осмотическое давление, создаваемое различной концентрацией солей (вода движется в сторону более высокой концентрации соли);

∙онкотическое давление, создаваемое перепадом концентрации белков (вода движется в сторону более высокой концентрации белка);

∙гидростатическое давление, создаваемое работой сердца.

Обмен воды тесно связан с обменом Na и К.

12.1.1. Обмен натрия и калия Общее содержание натрия в организме составляет 100 г. При этом 50%

приходится на внеклеточный натрий, 45% - на натрий, содержащийся в костях, 5% - на внутриклеточный натрий. Содержание натрия в плазме крови равно 130-150 ммоль/л, в клетках крови - 4-10 ммоль/л. Потребность в натрии для взрослого человека составляет около 4-6 г/ сутки.

Общее содержание калия в организме взрослого человека составляет 160 г. 90% этого количества содержится внутриклеточно, 10% распределяется во внеклеточном пространстве. В плазме крови содержится 4 - 5 ммоль/л, внутри клеток - 110 ммоль/л. Суточная потребность в калии для взрослого человека составляет 2-4 г.

Биологическая роль натрия и калия:

∙важнейшие осмотически активные катионы;

∙определяют распределение воды в организме;

∙влияют на электровозбудимость клеток;

∙участвуют (Na) во всасывании аминокислот, моносахаров;

∙калий необходим для биосинтетических процессов.

Всасывания натрия и калия происходит в желудке и в кишечнике. Натрий может незначительно депонироваться в печени. Натрий и калий выводятся из организма в основном через почки, в меньшей степени через потовые железы и через кишечник.

В перераспределении натрия и калия между клетками и внеклеточной жидкостью участвует натрий - калиевая АТФ-аза - мембранный фермент, который за счёт энергии АТФ перемещает ионы натрия и калия против

179

градиента концентрации. Создаваемый перепад концентрации натрия и калия обеспечивает процесс возбуждения ткани.

12.1.2. Регуляция водно-солевого обмена Регуляция обмена воды и солей осуществляется при участии центральной

нервной системы, вегетативной нервной системы и эндокринной системы.

В центральной нервной системе при повышении осмотических свойств крови формируется чувство жажды. Возбуждение питьевого центра, находящегося в гипоталамусе, приводит к потреблению воды и восстановлению её количества в организме.

Вегетативная нервная система участвует в регуляции водного обмена путём регуляции процесса потоотделения.

К гормонам, участвующим в регуляции водно–солевого обмена, относятся антидиуретический гормон, минералокортикоиды, натрийуретический гормон предсердий..

Антидиуретический гормон синтезируется в гипоталамусе, перемещается в заднюю долю гипофиза, откуда выделяется в кровь. Данный гормон задерживает воду в организме путём усиления обратной реабсорбции воды в почках, за счёт активации синтеза в них белка аквапорина.

Альдостерон – гормон коркового слоя надпочечников способствует задержке натрия в организме и потере ионов калия через почки. Считается, что данный гормон способствует синтезу белков натриевых каналов, определяющих реабсорбцию натрия. Он также активирует цикл Кребса и синтез АТФ, необходимого для процессов реабсорбции натрия. Альдостерон активирует синтез белков - транспортёров калия, что сопровождается повышенным выведением калия из организма.

Функция и антидиуретического гормона, и альдостерона тесно взаимосвязана с ренин - ангиотензиновой системой крови.

Ренин-ангиотензивная система крови.

При уменьшении кровотока через почки в результате обезвоживания организма в почках вырабатывается протеолитический фермент ренин,который переводит ангиотензиноген (α2 - глобулин) в ангиотензин I- пептид, состоящий из 10 аминокислот. Ангиотензин I под действием ангиотезинпревращающего фермента (АПФ) подвергается дальнейшему протеолизу и переходит в ангиотензин II, включающий 8 аминокислот, Ангиотензин II суживает сосуды, стимулирует выработку антидиуретического гормона и альдостерона, которые задерживают воду.

180

Натрийуретический пептид вырабатывается в предсердиях в ответ на увеличение объёма воды в организме и на растяжения предсердий. Он состоит из 28 аминокислот, представляет собой циклический пептид с дисульфидными мостиками. Натрийуретический пептид способствует выведению натрия и воды из организма.

12.1.3. Нарушение водно-солевого обмена К нарушениям водно–солевого обмена относятся обезвоживание,

гипергидратация, отклонения концентрации натрия и калия в плазме крови. Обезвоживание (дегидратация) сопровождается тяжёлыми нарушениями

функции центральной нервной системы. Причинами обезвоживания организм могут являться:

∙водный голод;

∙расстройства функции желудочно-кишечного тракта (диарея, неукротимая рвота);

∙увеличение потери через лёгкие (одышка, гипертермия);

∙усиленное потоотделение;

∙сахарный и несахарный диабет.

Гипергидратация – увеличение количества воды в организме может наблюдаться при ряде патологических состояний:

∙повышенное поступление жидкости в организм;

∙почечная недостаточность;

∙нарушение кровообращения;

∙заболевания печени.

Местным проявлением накопления жидкости в организме являются отёки. «Голодные» отёки наблюдаются вследствие гипопротеинемии при белковом голодании, заболеваниях печени. «Сердечные» отёки возникают при нарушении гидростатического давления при заболеваниях сердца. «Почечные» отёки развиваются в результате изменения осмотического и онкотического

давления плазмы крови при болезнях почек Гипонатриемия, гипокалиемия проявляются нарушением возбудимости,

поражением нервной системы, нарушением ритма сердца. Эти состояния могут возникать при различных патологических состояниях:

∙нарушение функции почек;

∙многократная рвота;

∙диарея;