2 курс / Биохимия / Лекции_по_Биохимии

121

активно подвергается окислительному дезаминированию под действием глютаматдегидрогеназы – высоко активного митохондриального фермента.

Около трети аминокислот включается в непрямое дезаминирование.

8.6.2.3. Внутримолекулярное дезаминирование В процесс внутримолекулярного дезаминирования вступают аминокислоты

гистидин, серин, треонин, цистеин. Например, из гистидина происходит выделение NН3 за счёт внутримолекулярной перестройки с образованием уроканиновой кислоты:

Серин в результате внутримолекулярного дезаминирования переходит в пировиноградную кислоту

У детей процессы трансаминирования и дезаминирования идут более активно, чем у взрослых.

8.7. Декарбоксилирование аминокислот. Биогенные амины Декарбоксилирование аминокислот – ферментативный процесс

высвобождения СО2 из СООН - групп аминокислот с образованием аминов.

Наиболее активно в процесс деркарбоксилирования включаются аминокислоты гистидин, тирозин, глютамат, триптофан. Образующиеся амины называются биогенными аминами, поскольку они, как правило, обладают

122

широким спектром физиологических эффектов, влияют на тонус сосудов, являются нейромедиаторами, участвуют в воспалительных реакциях. К основным биогенным аминам относятся гистамин, серотонин, катехоламины, гамма-аминомасляная кислота, полиамины.

Гистамин образуется при декарбоксилировании аминокислоты гистидина. Он синтезируется в тучных клетках, накапливается в секреторных гранулах, выделяется при раздражении клеток.

Гистамин оказывает разнообразные биологические эффекты: вызывает расширение сосудов, снижает артериальное давление, увеличивает тканевую проницаемость, вызывает местный отёк, стимулирует желудочную секрецию, обладает бронхоспатическим эффектом. В высокой концентрации он является медиатором воспалительных и аллергических реакций.

Серотонин образуется при декарбоксилировании гидрокситриптофана. Он синтезируется в хромаффиннных клетках, в некоторых ядрах подкорковых структур, в тромбоцитах.

Эффекты серотонина: вызывает спазм сосудов, повышение артериального давления, стимулирует перистальтику кишечника, участвует в терморегуляции, в механизмах сна, памяти, является источником для синтеза гормона мелатонина, влияет на эмоциональные реакции человека.

Катехоламины (дофамин, адреналин, норадреналин) синтезируются из аминокислоты тирозина.

Дофамин – возбуждающий медиатор, при его дефиците развивается болезнь Паркинсона (адинамия, ригидность, тремор). Адреналин вызывает спазм сосудов, повышают артериальное давление, стимулирует работу сердца, является гормоном.

Норадреналин в основном выполняет нейромедиаторные функции.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) образуется при декарбоксилировании глютаминовой кислоты, является тормозным медиатором, улучшает кровоснабжение головного мозга, активирует окислительные процессы в нём.

123

Полиамины (спермин,спермидин) синтезируются из орнитина и метионина, участвуют в регуляции процессов трансляции, транскрипции, репликации.

Так как биогенные амины очень активны, они быстро инактивируются в тканях. Распад биогенных аминов осуществляется несколькими способами: окисление, метилирование, дезаминирование. Основным способом инактивации биогенных аминов является окислительное дезаминирование под действием ферментов аминооксидаз (моноаминооксидаз, полиаминооксидаз).

Ингибиторы МАО применяются в качестве терапевтических средств.

8.8. Образование и обезвреживание аммиака в организме Аммиак образуется в результате дезаминирования таких веществ как

аминокислоты, амины, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды.

Аммиак чрезвычайно токсичное вещество. Токсичность аммиака объясняется многими его эффектами, главным среди которых является связывание альфа-кетокислот и блокирование включения их в цикл Кребса, что нарушает энергетический обмен в тканях. Аммиак может нарушать обмен глютамата и глютамина в ткани мозга, вызывать повышение концентрация глютамата до токсичных концентраций. Кроме того, аммиак вызывает защелачивание в тканях и нарушает транспорт ионов Na+ и Са2+. В связи с этим концентрация аммиака в тканях и в крови поддерживается на очень низком уровне. В плазме крови она составляет 20-80 мкмоль/л. Такая низкая концентрация обеспечивается наличием в организме различных путей связывания (обезвреживания) аммиака. Эти способы можно разделить следующим образом:

Øвременные пути (протекают в тканях):

∙восстановительное аминирование альфа-кетокислот;

∙амидирование белков;

∙синтез глютамина;

Øобразование конечных продуктов азотистого обмена:

∙соли аммония;

∙мочевина.

8.8.1.Пути временного (экстренного) связывания аммиака в тканях

8.8.1.1. Восстановительное аминирование альфа-кетокислот Восстановительное аминирование альфа-кетокислот заключается в

присоединении аммиака к альфа - кетокислоте с одновременным её восстановлением с образованием аминокислоты. В качестве альфа-кетокислот

125

8.8.2. Конечные продукты азотистого обмена

8.8.2.1. Синтез аммонийных солей в почках В почках под действием активного фермента глютаминазы происходит

гидролитическое расщепление глютамина на глютаминовую кислоту и аммиак. В почках при выведении протонов происходит одновременная реабсорбции ионов Nа+ и К+. Таким образом, глютаминаза почек участвует в регуляции кислотно-основного баланса.

Активность глютаминазы зависит от рН. При ацидозе активность фермента возрастает, что увеличивает выведение протонов и снижает степень ацидоза.

У взрослых людей за сутки выделяется 0,5-1,2 г аммонийных солей. На них приходится 3,5% выводимого азота. У детей относительная доля аммонийных солей выше, чем у взрослых. У новорожденных азот аммонийных солей составляет до 8,5%.

8.8.2.2. Биосинтез мочевины и его нарушения Глютамин поступает в печень, где под действием фермента глютаминазы

высвобождается аммиак, который превращается в мочевину. В синтезе мочевины участвует аминокислота орнитин, поэтому синтез мочевины называют орнитиновым циклом.

Основным местом синтеза мочевины является печень.

Ключевыми ферментами биосинтеза мочевины являются карбамоилфосфат-синтетаза, ортиникарбамоилтрансфераза и аргиназа. Источниками азота в мочевине являются аммиак и аспарагиновая кислота. Орнитиновый цикл тесно связан с циклом Кребса. Фумаровая кислота из орнитинового цикла «уходит» в цикл Кребса. Цикл трикарбоновых кислот, в свою очередь, обеспечивает орнитиновый цикл молекулами АТФ.

126

Особенности выведения конечных азотистых продуктов у детей

В детском возрасте могут выявляться нарушения синтеза мочевины, что ведёт к увеличению концентрации аммиака в крови и тканях. Они проявляются рвотой, судорогами после приёма белковой пищи. Симптомы интоксикации уменьшаются при дробном белковом питании. Нарушения мочевинообразования связаны с отсутствием или низкой активности

127

ферментов, участвующих в этом процессе.

Аферментозы биосинтеза мочевины

В мышцах происходит своеобразное связывание аммиака – аланиновый цикл, представленный на схеме:

8.9. Обмен безазотистых радикалов аминокислот Безазотистые радикалы аминокислот могут использоваться следующим

образом:

∙участвуют в синтезе новых аминокислот;

∙используются для синтеза углеводов;

∙используются для синтеза кетоновых тел;

∙в виде альфа-кетокислот включаются в цикл Кребса и служат источниками энергии.

Взависимости от того, какие вещества могут синтезироваться из аминокислот, они делятся на 3 группы.

∙Гликогенные аминокислоты, радикал которых может использоваться на глюконеогенез. К этой группе относится большинство аминокислот.

∙Кетогенные аминокислоты, радикал которых участвует в синтезе кетоновых (ацетоновых) тел. К этому виду аминокислот относятся лейцин, изолейцин, лизин.

∙Смешанные аминокислоты, участвующие в синтезе и углеводов, и ацетоновых тел. В эту группу входят фенилаланин, тирозин, триптофан.

Все 20 аминокислот в процессе катаболизма превращаются в 7 безазотистых продуктов: пируват, щавелевоуксусная кислота (оксалацетат), альфа - кетоглютаровая кислота, фумаровая кислота, сукцинил-КоА, ацетил-КоА (эти вещества в последующем могут идти на синтез углеводов), ацетоацетил - КоА (используется на синтез ацетоновых тел, также как и ацетил КоА).

8.10. Особенности обмена отдельных аминокислот

128

8.10.1. Обмен глицина и серина Глицин и серин являются источниками одноуглеродных радикалов.

Глицин – заменимая аминокислота. Он широко используется в тканях в следующих процессах:

∙синтез гема;

∙синтез креатина;

∙синтез пуриновых нуклеотидов;

∙входит в состав глютатиона;

∙участвует в процессах детоксикации;

∙переходит в углеводы через образование пирувата;

∙служит источником метиленового радикала (СН2 =).

Метиленовый радикал используется для биосинтетических процессов в комплексе с активной формой фолиевой кислоты - тетрагидрофолевой кислотой (ТГФК). Основная реакция распада глицина, ведёт к образованию метилен - ТГФК

Серин – заменимая аминокислота. Используется в многочисленных биосинтетических процессах:

∙синтез фосфолипидов (фосфатидилсерин);

∙синтез сфингозина и сфинголипидов;

∙переходит в углеводы через стадию образования пирувата.

∙источник метиленового радикала;

8.10.1.1. Фолиевая кислота

Фолиевая кислота (Витамин Вс, В9,, антианемический витамин) включает в свой состав птеридин, парааминобензойную кислоту, глютаминовую кислоту. Она содержится в зелёных частях растений, в дрожжах. Суточная потребность в ней составляет до 2 мг. Биологическая роль: в виде ТГФК является переносчиком одноуглеродных радикалов от серина и глицина, использующихся для синтеза нуклеиновых кислот, аминокислот. Фолиевая кислота переходит в ТГФК при участии фермента фолатредуктазы с присоединением 4-х атомов водорода. В клинической практике в качестве противоопухолевых препаратов используют антивитамииы фолиевой кислоты, которые имеют структуру, близкую к птеридину и являются ингибиторами фолатредуктазы, вследствие чего блокируют синтез нуклеиновых кислот в опухолях. В качестве бактериостатических препаратов применяют сульфаниламидные соединения, имеющие структуру, сходную с парааминобензойной кислотой. В силу этого сульфаниламиды блокируют в микроорганизмах синтез фолиевой кислотой, которая является фактором роста микроорганизмов. Авитаминоз фолиевой

129

кислоты проявляется в виде анемии.

8.10. 2. Обмен серосодержащих аминокислот цистеина и метионина Цистеин и метионин являются источником: серы и метильных групп.

Цистеин при окислении, декарбоксилировании, трансаминировании переходит в таурин и серную кислоту, входит в состав глютатиона, через стадию пирувата может использоваться для синтеза углеводов.

Таурин используется на синтез парных жёлчных кислот и участвует в развитии нейросетчатки, головного мозга у плода и в раннем детском возрасте. Образующаяся серная кислота используется на синтез кислых гликозаминогликанов. В активной форме в виде ФАФС она участвует в обезвреживании токсичных продуктов в печени

Обмен цистеина

Метионин - незаменимая аминокислота, донатор метильных групп в реакциях метилирования.

В реакциях трансметилирования метионин участвует в активной форме – S+-(СН3) - аденозилметионин (SАМ), образующийся при взаимодействии метионина с АТФ.

Общая схема реакции метилирования различных веществ (R) с участием фермента метилтрансферазы имеет вид:

S+ (СН3) - аденозилметионин + R → R-СН3 + аденозилгомоцистеин. Примеры:

Метионин используется в многочисленных биосинтетических процессах:

∙синтез холина;

∙синтез тимина, с последующим включением его в ДНК;

∙синтез адреналина;

∙синтез карнитина – переносчика жирных кислот при их β - окислении;

∙синтез креатина – азотистого вещества мышц;

∙реакции обезвреживания;

∙донор серы.

130

В реакции метилирования аденозилметионин, отдавая СН3 –радикал, превращается в аденозилгомоцистеин, который затем распадается на аденозин и гомоцистеин. В последующем гомоцистеин может дальше превращаться двумя способами: при взаимодействии с серином переходит в цистеин или при участии ТГФК и вит. В12 реметилируется в метионин.

8.10. 2.1. Витамин В12

Витамин В12 (кобаламин, антианемический витамин) содержит корриновое кольцо с кобальтом в центре. Он содержится в печени, мясе. Суточная потребность в витамин В12 составляет 3 мкг. Биологическая роль:

∙участвует в синтезе метионина (реметилирование);

∙участвует в распаде жирных кислот с нечётным числом углеводных атомов;

∙участвует в восстановлении рибонуклеотидов до дезоксирибонуклеотидов.

Авитаминоз проявляется анемией и поражением некоторых структур спинного мозга.

8.10.2.2. Нарушения обмена серосодержащих аминокислот Цистинурия – заболевание, при котором серосодержащие аминокислоты

теряются с мочой в результате нарушения реабсорбции в почках.

Цистиноз – накопление серосодержащих аминокислот в тканях в результате снижения активности лизосомальных ферментов их распада.

Гомоцистинурия – патологическое состояние, при котором с мочой выделяется гомоцистеин в результате нарушения промежуточных стадий обмена серосодержащих аминокислот. Накапливающиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что гомоцистеин играет существенную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, тромбозов.

8.10.3. Обмен фенилаланина и тирозина и его нарушения Фенилаланин – незаменимая аминокислота. Основной реакцией

превращения фенилаланина в организме является окисление его в тирозин при участи фермента фенилаланингидроксилазы и кофермента тетрагидробиоптерина. При врожденном дефекте данного фермента развивается заболевание фенилкетонурия, при котором фенилаланин переходит в токсичные для ткани мозга соединения фенилпируват, фенилацетат. А возникающий дефицит тирозина блокирует синтез нейромедиаторов. Фенилкетонурия сопровождается развитием слабоумия (фенилпировиноградная олигофрения).

Тирозин – заменимая аминокислота. Она используется на синтез многих важных веществ:

∙синтез тироксина (гормона щитовидной железы);

∙путём окисления переходит в диоксифенилаланин (ДОФА), который затем в коже используется для синтеза меланинов, а в эндокринных железах – для синтеза норадреналина, адреналина, дофамина (катехоламины);

∙путём трансаминирования превращается в фумаровую кислоту, которая используется для синтеза углеводов, и в ацетоуксусную кислоту,идущую