3.2.1.4. Наблюдение после первичного лечения рака яичника (мониторинг)
После окончания первичного лечения больные раком яичников должны находиться под постоянным наблюдением онкогинеколога. В процессе наблюдения каждые 3 месяца в течение первых двух лет, 1 раз в 4 месяца в течение третьего года, 1 раз в 6 месяцев в течение 4 и 5 года или до прогрессирования заболевания, рекомендуется, помимо клинического и ультразвукового обследования, определять в крови концентрацию опухолевого маркера СА125. Повышение уровня СА125 может явиться первым сигналом рецидива заболевания (за 4–5 месяцев), что в дальнейшем подтверждается лучевыми методами диагностики (эхографией, компьютерной томографией) и клинически. По мнению многих клиницистов, повышение уровня СА125 даже при отсутствии других доказательств рецидива заболевания является показанием к возобновлению химиотерапии. Оппоненты этой точки зрения считают, что повторная химиотерапия в период клинической ремиссии ухудшит качество жизни больных, при этом существенно не меняя прогноза заболевания. В 2009 году были представлены результаты крупного двойного слепого рандомизированного исследования MRC OV05/TOTC 55955 по оценке клинического преимущества раннего начала химиотерапии, основанного только на повышении СА125. В исследование было включено 527 больных с полной ремиссией и нормальными значениями СА125. Пациенткам, попавшим в группу незамедлительного лечения по повышению СА125 химиотерапия второй линии была назначена на 4,8 месяцев раньше и третья линия на 4,6 месяцев, по сравнении с группой, оставленной под наблюдением при повышении СА125 до появления клинических признаков рецидива. При наблюдении в течение 4–5 лет (медиана 49 мес.) не было выявлено различий по продолжительности жизни больных, но качество жизни было хуже в группе больных, начавших лечение до клинических признаков болезни, по‑видимому, за счет интенсивности лечения. По заключению ESMO нет преимущества в раннем определении опухолевого маркера СА125 для выявления рецидива. Даже при выявленном росте маркера, химиотерапию следует начинать только при появлении клинических симптомах заболевания.
Компьютерную томографию следует выполнять при наличии клинических и лабораторных (повышение СА125) признаков прогрессирования болезни. ПЭТ‑КТ может быть более информативным для выявления болезни, особенно поражения лимфатических узлов, метастазов по брюшине и очагов по капсуле печени.
3.2.1.5. Лечение рецидивов рака яичника
Выбор адекватной терапии рецидивов рака яичника во многом определяется временным интервалом прогрессирования заболевания после первичного лечения и распространенности опухолевого очага. В зависимости от эффективности препаратов платины в первой линии терапии рецидивы заболевания разделяются на: платиночувствительные (более 12 мес.), потенциально платиночувствительные (6‑12 мес.) и платинонорезистентные (менее 6 мес.).
Пациенткам с поздними рецидивами (более 24 мес.), особенно при наличии единичных опухолевых узлов и хорошим общим статусом может быть предложена повторная циторедуктивная операция с последующей химиотерапией.
Химиотерапия рецидивов рака яичника
Частота получения ответа на повторное лечение препаратами платины напрямую зависит от продолжительности бесплатинового интервала, при этом данная терапия оправдана лишь у платиночувствительных и потенциально платиночувствительных больных (табл. 8).
Таблица 8
Рецидивы рака яичника
К сожалению, лечение больных с платинорезистентной или платинорефрактерной формой заболевания является существенно более сложной задачей.
Лечение платиночувствителъных рецидивов (интервал более 12 мес.).
В настоящее время опубликованы результаты двух рандомизированных исследований ICON4 и OVAR2/2, включившие 802 больных с платиночувствительными рецидивами и показавшие преимущество комбинированной химиотерапии паклитакселом с карбоплатином по сравнению с платиновой химиотерапией без паклитаксела. Причем, половина больных при первичном лечении уже получала комбинированную терапию паклитакселом с карбоплатином.
Необходимо отметить, что химиотерапия препаратами платины и паклитакселом вызывает кумулятивную нейротоксичность, поэтому не всегда возможно возобновление комбинации паклитаксела с карбоплатином при рецидиве.
Поиск других комбинаций платиновой химиотерапии для исключения нейротоксичности позволил предложить схему карбоплатин с липосомальным доксорубицином на основании исследования CALYPSO, в которое вошло 976 больных, рандомизированных на группы: карбоплатин с липосомальным доксорубицином и карбоплатин с паклитакселом. По эффективности лечения (по безрецидивной выживаемости) показатели в обеих группах были одинаковыми, но меньшая токсичность была в первой группе. Поэтому комбинация карбоплатина с липосомальным доксорубицином может быть альтернативой комбинации карбоплатина с паклитакселом, как стандарт лечения пациенток с платиночувствительными рецидивами. Также рассматривается комбинация карбоплатин с гемцитабином по данным AGO‑OVAR.
Таблица 9
Препараты химиотерапии 2‑й линии при платиночувствительных рецидивах рака яичника (более 12 мес.)
Не менее эффективной лказалась схема с препаратом третьего поколения оксалиплатином с паклитакселом. В таблице 9 приведедены режимы химиотерапии при платиночувствительных рецидивах.
Лечение потенциально платиночувствителъных рецидиов (6‑12 мес).
Ранее пациенткам с потенциально платиночувствителъными рецидивами (6‑12 мес.) назначалась химиотерапия как при платиночувствительных рецидивах, т. е. платиновая терапия. В настоящее время существует предположение о целесообразности удлинения данного интервала за счет назначения неплатиновых препаратов, тем самым повышая вероятность получения ответа на дальнейшую платиновую терапию. При выборе неплатиновых препаратов учитывается их эффективность в рандомизированных исследованиях при платиночувствительных рецидивах. На сегодня опубликованы результаты двух рандомизированных исследований: по сравнению паклитаксела с топотеканом (226 больных) и негилированного липосомалmного доксорубина с топотеканом (474 больных). В первом протоколе частота объективного ответа была выше при топотекане, но без статистической значимости, а выживаемость была продолжительнее при паклитакселе. Миелосупрессия была наиболее частым побочным проявлением в обеих группах, но чаще при топотекане. Во втором исследовании частота ответа при пегилированном липосомальном доксорубицине (ПЛД) и топотекане была приблизительно одинаковой, но продолжительность выживаемости была значительнее при пегилированном липосомальном доксорубицине. Для топотекана была характерна выраженная гематологическая токсичность, для пегилированного липосомального доксорубицина – стоматиты, ладонно‑подошвенный синдром.
В 2008 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования OVA301, в котором сравнивалась комбинация двух неплатиновых препаратов трабектидина с пегилированным липосо‑малъным доксорубицином с монотерапией ПЛД. Отмечены преимущества комбинации по снижению риска смерти на 41 % и увеличению медианы 6‑месячной выживаемости.
Целесообразность искусственного удлинения бесплатинового интервала моно– или комбинированной терапией неплатиновыми препаратами требует дальнейшего изучения.
В таблице 10 представлены режимы химиотерапии при потенциально платиночувствительных рецидивах.
Лечение платинорезистентных рецидивов (менее 6 мес.)
При лечении платинрезистентных пациенток, по результатам исследований II фазы, эффективность продемонстрировали: паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, оксалиплатин, пегилированный липосомальный доксорубицин и топотекан. Частота объективных ответов составила 15–25 %. Ряд неплатиновых препаратов, предлагаемых для лечения платинорезистентных больных, обладают сравнимой активностью, но различным токсическим профилем.
Таблица 10
Препараты химиотерапии 2‑й линии при потенциально платиночувствительных рецидивах рака яичника (6‑12 мес.)
И хотя побочные проявления достаточно эффективно купируются, но могут оказывать значительное негативное влияние на уровень качества жизни. Все эти факты должны быть доведены до сведения больной. В 2008 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования NSGO‑OC‑0101, в котором сопоставлялись два режима химиотерапии: паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно или пегилированный липосомальный доксорубицин 40 мг/м2 каждые 4 недели – с гормонотерапией тамоксифеном 40 мг ежедневно у таксано‑платинорезистентных больных. Назначение цитостатиков увеличивало незначительно, но статистически достоверно, медиану беспрогрессивной выживаемости по сравнению с тамоксифеном (99,84 и 62 дня соответственно, р = 0,04), но не сказалось на общей выживаемости. Все режимы терапии были толерантны, но большая токсичность была на пегилированный липосомальный доксорубицин. Ослабленным больным рассматривается также возможность назначения метрономной терапии циклофосфамидом с метотрексатом, обладающей низкой токсичностью, что позволяет проводить ее длительно (табл. 11).
Таблица 11
Лекарственная терапия при платинорезистентных рецидивах рака яичника (менее 6 мес.)
Таргетная терапия рецидивов рака яичника, резистентных к химиотерапии
В процессе химиотерапии возникает резистентность к цитостатикам. Перспективным в стратегии лечения рака яичника рассматривается таргетная терапия, преимущественно не как самостоятельное лечение, а как комбинация с оптимальной химиотерапией. Преклинические исследования позволяют в настоящее время проведение исследований I,
II, III фазы по клиническому использованию различных биологических агентов у больных раком яичника: интерферона а, у, IL2+LAK, моноклональных антител к СА‑125 (Оварекс и др.), моноклональных антител к сосудистоэндотелиальному фактору роста VEGF (Бевацизумаб), к HER‑2/neu (Транстузумаб). Проводимые в настоящее время рандомизированные исследования по присоединению таргетных препаратов к цитостатикам, касаются преимущественно химиотерапии 1‑й линии с поддерживающей терапией. Международное рандомизированное исследование ICON7/GOG218 изучает эффективность подключения бевацизумаба (Авастина™) к стандартной химиотерапии 1‑й линии с последующими поддерживающими 15 циклами бевацизумабом (15 мг/кг каждые 3 нед.). Получены первые обнадеживающие предварительные результаты, опубликованные в 2009 г. Другое исследование EORTC‑GINECO направлено на изучение эффективности Эрлотиниба (Тарцева) в поддерживающей терапии рака яичника.
В отношении рецидивирующего рака яичника наиболее изучаемым в клинической практике является бевацизумаб (Авастин™), рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к VEGF лиганду. Частота полных и частичных регрессов в моно– и комбинированных режимах с цитостатиками колеблется от 15 % до 46 %, а медианы беспрогрессивной выживаемости – от 4 до 9 месяцев. Необходимо помнить, что одним из редких возможных осложнений при приеме бевацизумаба являются гастроинтенстинальные фистулы. В настоящее время проводятся два рандомизированных исследования по оценке бевацизумаба при рецидивах рака яичника. В исследовании OCEANS в первой группе больных назначается карбоплатин с гемцитабином, во второй – карбоплатин, гемцитабин и бевацизумаб. В американском исследовании GOG 213 пациентки рандомизированы на группу карбоплатин/паклитаксел и вторую – карбоплатин/паклитаксел/бевацизумаб.
В таблице 11 представлены режимы лекарственной терапии платинорезистенных рецидивов рака яичника.
В таблице 12 приведена эффективность и токсичность цитостатиков, применяемых при рецидивах рака яичника.
Таблица 12
Эффективность и токсичность различных препаратов в качестве химиотерапии второй линии у платинорезистентных больных
Несмотря на предлагаемые варианты паллиативной лекарственной терапии прогрессирующего рака яичника, результаты лечения остаются неутешительными. В некоторых клинических ситуациях могут быть выполнены паллиативные операции больным с выраженными клиническими симптомами (например, кишечная непроходимость) с целью облегчения страданий больной, улучшения качества жизни и возможности в дальнейшем продолжить химиотерапию.
Таким образом, учитывая биологические особенности рака яичника, формирование стандартов лечения этой опухоли представляется крайне затруднительным. Анализируя опыт ведущих онкологических клиник, можно лишь сформулировать минимальные стандарты лечения с учетом основных прогностических факторов (стадия, гистологический тип опухоли, степень ее дифференцировки и т. д.), которые разрабатываются и ежегодно пересматриваются экспертами ESGO и ESMO. Современные стандарты лечения больных раком яичников представлены в таблице 13.
Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении рака яичников, прогноз заболевания остается плохим, пятилетняя выживаемость больных раком яичников не превышает 35–40 %. В таблице 14 представлены сводные данные о распределении больных раком яичников по частоте обнаружения в зависимости от стадии заболевания и, соответственно, результатам лечения.
Таблица 13
Современные стандарты лечения рака яичников
Таблица 14
Рак яичников: стадии заболевания по FIGO, частота обнаружения и 5‑летняя выживаемость
