4 курс / Акушерство и гинекология / Шеманаева_Т_В_Эхографическая_и_клинико_морфологическая_оценка_плацентарной

кальцинаты; при ветряной оспе – гипоплазия конечностей, контрактуры суставов, отеки кожи; при сифилисе – гепатомегалия, НИВП; при вирусе Коксаки – НИВП, перикардиальный выпот, кардиомегалия; при краснухе – СЗРП, пороки сердца, микроцефалия; при лимфоцитарном хориоменингите – ГЦ, СЗРП. В практике врача актуальность приобретает сочетание различных этиологических факторов, приводящих к перинатальному инфицированию [102, 282].

Несмотря на отсутствие специфических ультразвуковых признаков для определения внутриутробной инфекции плода, их определение необходимо для проведения дифференциального диагноза. Так, НИВП, в основе которой лежит накопление у плода жидкости в интерстиции, подкожных тканях и/или серозных полостях (брюшная полость, полость перикарда, плевральная полость), может развиваться на фоне инфекции [102, 203]. Инфекционный фактор приводит к повышению гидростатического давления за счет развившейся сердечной недостаточности у плода и уменьшения у него венозного возврата, а также снижения коллоидно-осмотического давления с повреждением капилляров и снижением уровня протеинов. На фоне выявленных ультразвуковых признаков проводятся специфические серологические тесты специфичные для инфекции. На основании полученных данных проводится верификация диагноза.

При выявлении гидроцефалии (расширение желудочков головного мозга), характерной для токсоплазмоза, ЦМВ-инфекции необходимо также проведение серологических тестов и определение IgM в крови плода (при заборе крови плода во время кордоцентеза).

Эмбриопатия, вызванная вирусом краснухи, приводящая к развитию пороков сердца (дефекты межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло) не приводит к затруднению верификации диагноза при проведении ультразвукового исследования. В случае развития перикардиального выпота или признаков миокардита проводится специфическая серодиагностика с целью определения возбудителя инфекции.

31

Дифференциальный диагноз внутрибрюшных кальцинатов и гепатомегалии включает следующие инфекционные заболевания: токсоплазмоз, ЦМВ, сифилис, ветряная оспа, краснуха, парвовирусная инфекция В19 [139, 196, 316].

Ультразвуковые признаки микроцефалии и задержку роста плода необходимо также дифференцировать с наличием вирусных инфекций, проводить серологические исследования на все ТОRCH-инфекции, в особенности, при наличии антенатальной гибели плода (АГП).

1.4.Эхографическая оценка плаценты и околоплодной

жидкости.

Наличие гипоксии не всегда указывает на плацентарную дисфункцию и может быть следствием компрессии пуповины предлежащей частью плода или в случае обвития пуповины вокруг частей его тела. Сложности состоят при двумерном изображении во время ультразвукового исследования плаценты, так как указанная методика позволяет лишь предположительно судить о плацентарной дисфункции. Так, наличие кальцинатов в области хориональной или базальной мембран не свидетельствует об изменении в плацентарном сосудистом комплексе [102, 196].

По данным Volcer U. антенатальная гибель плода связана с плацентарными причинами в 50% случаев, плодовыми причинами в 25% случаев, а в 12% – при сочетании плодового и плацентарного факторов. В остальных случаях причина антенатальной гибели плода не установлена [243]. Плацентарные причины антенатальной гибели плода в половине случаев обусловлены хроническим течением, в основе которых лежат задержка созревания плаценты, облитерация крупных сосудов ворсин, комбинированные повреждения плаценты (особенно инфекционное

повреждение) [243, 249, 275]. Важное значение имеет область прикрепления

32

плаценты, ее масса ниже перцентилей, нормальных для данного срока беременности, при этом снижение ее массы может быть обусловлено облитеративными изменения в плаценте. При преждевременном созревании плаценты ее недостаточность носит латентный характер, декомпенсация может наступать на поздних сроках беременности, обуславливая критическое состояние плода. Облитерация крупных сосудов ворсин может приводить к ранней задержке роста плода [249, 275].

Безусловно, проводя ультразвуковое исследование, необходимо прицельное внимание уделять расположению плаценты, измерению ее толщины. Повышенный риск для плода составляет наличие патологии формы плаценты (разделенная на две или три части плацента, добавочная доля плаценты) [320]. Секционное изображение плаценты обеспечивает измерение ее длины и ширины, что может быть использовано для вычисления объема плаценты [251, 271, 339].

По мнению Hogland H.J. и соавторов, плацента с большей площадью содержит больше окончаний спиральных артерий, создающих благоприятные условия для питания плода, чем плацента с маленькой площадью [258]. Следовательно, измерение площади плаценты может способствовать прогнозированию развития задержки роста плода. Также отмечено сочетание маленькой для данного гестационного срока плаценты и наличия внутриутробной инфекции.

Внастоящее время акушерами недостаточно оценена роль изменений строения ворсинчатого дерева в патологии плода, в связи с чем недостаточно изучены возможности дородовой диагностики степени зрелости ворсинчатого дерева.

Впрактике акушеров широко используется ультразвуковая методика определения степени зрелости плаценты, предложенная Grannum P.A. в 1979 г., основанная на четырех степенях зрелости плаценты (0-III) [250]. Критериями ее зрелости являются: хориальная пластинка, ткань плаценты,

базальная пластинка. Grannum P.A. и соавторы определили, что в 86 случаях

33

с увеличением степени зрелости плаценты соотношение лецитин/сфингомиелин достигает 2,0 и более, на основании чего был сделан вывод о корреляции степени зрелости плаценты со степенью зрелости легких у плода. Однако другие исследователи, проводившие подобные наблюдения, не смогли отследить данную корреляцию [318, 319, 297].

По данным отечественных исследований, в ходе которых проведена сравнительная оценка морфологических и ультразвуковых исследований плацент при нормально протекающей беременности на сроках 20–40 недель гестации, сопоставлены эхографические и гистологические структуры плацент. Интенсивное ветвление ворсинчатого дерева соответствует появлению эхогенных зон, преимущественно линейных структур в плацентах 1 степени. А при ультразвуковой картине плацент 2-й и 3-й степеней зрелости характерно перераспределение межворсинчатого пространства в виде образования участков разрежения в будущих центрах котиледонов и смещение ворсин к септам. Тонкий рисунок плацент, представленный чередованием зон повышенной и пониженной эхогенности, при 2-й и 3-й степенях зрелости одинаков, что свидетельствует об идентичной плотности распределения и васкуляризации ворсинчатого дерева. Однако не уточнены ультразвуковые признаки нарушений созревания ворсинчатого дерева [43].

По данным исследователей Kazzi G.M. и соавторов выявлено, что риск задержки роста плода с низкой массой (менее 2700 г.) при наличии III степени зрелости плаценты в четыре раза выше, чем у плодов такой же массы при II степени зрелости плаценты [272].

Согласно данным отечественной литературы выделяются некоторые эхографические маркеры плаценты, ассоциируемые с синдромом задержки роста плода (наличие различных включений в паренхиме плаценты в сочетании с разной толщиной плаценты) [60]. К данным маркерам относятся: выявленные до 28 недель беременности разной эхоплотности преимущественно гиперэхогенные включения в паренхиме, на фоне увеличения толщины плаценты; разнородность паренхимы в виде

34

диффузного чередования гиперэхогенных и гипоэхогенных участков на фоне нормальной толщины плаценты; наличие в паренхиме неправильной формы крупных анэхогенных включений с четкими контурами, на фоне утолщения плаценты; анэхогенные гомогенные пространства между паренхимой плаценты и гиперэхогенной базальной мембраной; анэхогенные пространства с нечеткими контурами, неправильной формы в паренхиме на фоне утолщения плаценты.

Наличие кальцинатов в плаценте по данным различных исследований может коррелировать с вредными привычками (курением) матери [289] или наличием у матери экстрагенитальной патологии (артериальной гипертензии) и задержки роста плода [254]. Важное значение отводится различным изменениям плаценты, например, инфарктам. При ультразвуковом исследовании определяются гипоэхогенные участки различных размеров, которые могут сливаться между собой, с течением времени приобретающие более эхогенный характер [247].

При ультразвуковом исследовании оценивается наличие трех сосудов в пуповине. В 25% случаев отмечено наличие задержки роста плода и низкий вес новорожденного с единственной артерией пуповины, при этом большая часть случаев не имеет других сопутствующих аномалий [334].

Оценка объема околоплодной жидкости является неотъемлемой частью при проведении ультразвукового исследования плода [334]. Используются различные методы для оценки объема амниотической жидкости при ультразвуковом исследовании (полуколичественное определение наибольшего кармана амниотической жидкости (АЖ), субъективные исследования, четырехквадрантный индекс АЖ, математические вычисления объема АЖ, планиметрическое измерение внутриматочного объема) [139, 196]. По данным зарубежных исследователей многоводие имеет фетальную причину в 20% случаев, материнскую – в 22% случаев, остальные наблюдения рассматриваются как идиопатическое многоводие [304]. Маловодие является неблагоприятным прогностическим признаком [102,

35

311], отмечается в 7% всех беременностей [285]. Снижение объема амнотической жидкости имеет разные причины: плодовые факторы (урогенитальные аномалии), материнские факторы (преэклампсия, перенашивание беременности, недиагностированный разрыв плодных оболочек), плацентарные причины (плацентарная недостаточность, синдром амниотических перетяжек) [102, 139, 185, 196, 229, 290, 245]. По мнению некоторых авторов, плацентарная недостаточность способствует развитию гипоксии плода с перераспределением кровотока от почек к головному мозгу, приводя к снижению образования мочи [102, 196, 281].

1.5. Эндотелиальная дисфункция в развитии плацентарной недостатоточности. Патогенетические особенности

плацентарной недостаточности инфекционного генеза.

Воспалительный процесс является одной из причин эндотелиальной дисфункции (ЭД). Повреждению инфекционного генеза предшествует ЭД, независимо от его органной локализации. Патологический процесс охватывает артерии, вены и все структурные компоненты системы микроциркуляции. По данным различных авторов, инфекционный воспалительный процесс во внутренней выстилке сосудов обусловлен различными вирусами: герпесвирусом (герпес 1 типа, цитомегаловирусная инфекция), вирусом иммуннодефицита. Влияние данных возбудителей на иммунитет поливалентно: хронические стрессы, беременность, обострение хронических воспалительных процессов в различных органах. Отмечено, что рецидивирующий герпес и цитомегаловирусная инфекция могут играть роль провоцирующего фактора при переходе от ВИЧ-инфицирования к развитию СПИДа. Большим количеством исследований подтверждена способность ВИЧ-инфекции повреждать эндотелий кровеносных сосудов в организме человека с последующей его активацией, сопровождающейся нарушениями

36

его физиологических регуляторных функций. При этом в крови беременных женщин определяются факторы, отражающие персистентную активацию эндотелия сосудов или их повреждение (увеличение содержания фактора VIII фон Виллебранда (vWf), ингибитора активатора плазминогена и растворимого тромбомодулина, уменьшение уровня антикоагулянтного S- белка) [83, 215, 273, 307]. Степень повреждения сосудистой стенки и появления маркеров эндотелиальной дисфункции коррелирует с увеличением вирусной нагрузки [83]. Появление маркеров активации и повреждения клеток эндотелия связаны с кислородным взрывом [1, 188, 140, 115, 192]. Свободнорадикальное окисление является важным и многогранным биохимическим процессом превращений кислорода, липидов, нуклеиновых кислот и белков под действием свободных радикалов (первичные свободные радикалы – супероксидный анион-радикал, оксид азота, а вторичные радикалы – гидроксильный радикал, синглетный кислород, перекись водорода). Увеличение продукции NO сопровождается увеличением концентрации циркулирующих метаболитов оксида азота, но не приводит к NO-зависимой вазодилатации. Возможное объяснение этого парадокса состоит в том, что действие NO блокируется активными формами кислорода, среди которых супероксид является основным фактором, снижающим биодоступность NO [5, 34, 33].

Выделяют несколько механизмов перинатального ВИЧинфицирования:

1)гематогенное (трансплацентарное), с проникновением ВИЧ из интравиллезного пространства в строму ворсин путем прямого поражения клеток, что чаще бывает в ранние сроки беременности, либо путем трансцитоза;

2)проникновение вируса через хориальную пластинку из-за инфицирования околоплодных вод;

37

3)заражение на ранних сроках беременности посредством прямого перехода вируса с базальной пластинки на разрастающиеся трофобластические клетки;

4)инфицирование контактным путем через внеплацентарную децидуальную ткань, хориальные оболочки с попаданием в циркуляцию плода через мелкие вены [83, 136, 131].

Внастоящее время в РФ используется следующая классификация ВИЧинфекции (Покровский В.И., 2001) [136].

I стадия — инкубации. Период от момента заражения до появления признаков острой инфекции и/или выработки антител. Обычно длится от 3 недель до 3 месяцев.

II стадия — первичных проявлений. Активная репликация ВИЧ продолжается, проявляется первичный ответ организма на внедрение возбудителя в виде клинических проявлений и/или выработки антител. Течение второй стадии может протекать в виде: IIА — бессимптомной фазы (имеется наличие антитела, без клинических проявлений); IIБ — острой фазы ВИЧ-инфекции без вторичных проявлений, с разнообразной клинической симптоматикой.

III стадия — латентная. Развивается дальнейшая прогрессия иммунодефицита со снижением уровня CD4 лимфоцитов. Длительность от 2 до 20 лет и более.

IV стадия — вторичных заболеваний. Выделяют IVA стадию, которая развивается через 6—10 лет от момента заражения; отмечаются вирусные, грибковые, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек, опоясывающий лишай, синуситы, фарингиты (количество CD4 лимфоцитов снижено до 350-500 клеток/мкл). IVБ — развивается через 7-10 лет от момента заражения (количество CD4 лимфоцитов снижено до 200-350 клеток/мкл). IVB

— развивается через 10-12 лет от момента заражения (CD4 лимфоцитов менее 200 клеток/мкл).

38

V стадия — терминальная.

Экспериментально доказано инфицирование плаценты при прямом контакте материнских, инфицированных вирусом лимфоцитов, с трофобластом [232], что потенцируется экспрессией хемокиновых корецепторов и активацией адгезии лейкоцитов [201]. При заражении зрелых плацент в эксперименте in vitro обнаружены ДНК вируса иммунодефицита в клетках Гоффбауэра, синцитиотрофобласта и экстравиллезных мононуклеарах [305].

Широта спектра поражения при ВИЧ обусловлена тропизмом ко многим рецепторам, экспрессируемых клетками, и чувствительностью к нему. На эндотелиальных клетках (ЭК) печеночных синусов – это специфичный для Т-хелперов рецептор CD4+; хемокиновый рецептор CXCR4 – на ЭК пупочных вен, лектиновые рецепторы на поверхности отростков плаценты [198, 256, 214]. Рецептор CXCR4, широко представленный на ЭК, проявляет себя как медиатор биологических эффектов хемокинов: при его соединении с некоторыми лигандами происходили активация митогенактивированной протеинкиназы (МАРК), активация ангиогенеза в виде миграции ЭК и образования капилляроподобных структур [206]. В организме ангиогенез проявляется в виде деградации базальной мембраны ЭК сосудов матриксными металлопротеиназами (ММП), миграции ЭК, их пролиферации на новом матриксе.

Модуляция вирусом синтеза хемокинов в клетках-мишенях служит мощным инструментом регуляции защитных реакций хозяина. Не все CD4+ клетки в одинаковой степени поражаются ВИЧ, что обусловлено протекционным воздействием цитокинов, продуцируемых CD8+ лимфоцитами и приводит к клеточной резистентности и элиминации вируса. Однако по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции изменяется соотношение между различными цитокинами, приводя к прогрессированию иммуносупрессии и последующей манифестации оппортунистических

39

инфекций, что наряду с ФНО способствует репликации вируса в различных типах клеток [218]. ИЛ-8 является хемоактивным фактором для нейтрофилов [223].

В патогенезе ВИЧ-инфекции в организме человека циркулируют белки вируса, которые без инфицирования эндотелия могут оказывать многочисленные воздействия на него [83, 237, 261, 307]. В литературе отмечены данные, согласно которым, в зависимости от дозы, гликопротеин вируса gp120 при контакте с HUVEC приводил к включению в клетках программы апоптоза через цитокиновые рецепторы CXCR4, а при большей концентрации белка – через рецептор CCR5 [215, 268, 223, 214].

Рецепторы CCR5 участвуют в реакциях клеточного иммунитета. Выявлена одновременная экспрессия рецепторов CD4 и CCR5 эпителиальными и эндотелиальными клетками, моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами CD8, Т-лимфоцитами CD4 (Т-хелперами 1-го типа). Под действием цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-15, ИФН-гамма) усиливается экспрессия CCR5, а подавляется под действием прогестерона, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-16. Секретируемые Тh1 хемокины CCL3, CCL4 и CCL5 стимулируют дифференцировку Т-лимфоцитов CD4 в Тh1, а также вместе с ИФН-гамма активируют макрофаги [83, 314, 214].

На всех стадиях ВИЧ-инфекции выявляются тропные к CCR5 (R5тропные) штаммы ВИЧ-1. У 30-50% пациентов, преимущественно на поздних стадиях заболевания, выявляются тропные к CXCR4 (X4-тропные) и к CCR5, CXCR4 одновременно (R5X4-тропные) [279]. Преобладание R5тропных штаммов ВИЧ над X4-тропными связано с высокой репликативной активностью R5-тропных штаммов, высокой плотностью CCR5 на поверхности лимфоцитов CD4 по сравнению с CXCR4.

X4-тропные штаммы ВИЧ провоцируют мощный гуморальный и Т- клеточный цитотоксический ответ, чем R5-тропные вирусы, и способны, распространяться после ослабления иммунной системой действием R5тропных вирусов. [216]. Существует тесная связь между CCR5 и CD4 в

40