Сочетание двух и более патологических состояний (одним из которых, как правило, является энцефалопатия) также достоверно чаще отмечено у детей из экологически неблагоприятных зон.
Высокая частота заболеваемости, как правило, обусловлена двумя механизмами: во-первых непосредственным повреждающим воздействием на ткани и органы, а во вторых развитием по влиянием химических агентов, содержащихся в окружающей среде, иммунодефицитных состояний [159].
Таким образом, поскольку количество и состав вредных выбросов промышленных предприятий, а значит и их повреждающее воздействие, в значительной степени варьируют в зависимости от экономической зоны и ее производственной спецификации, на наш взгляд представляется особенно важным изучение особенностей влияния аэротехногенных загрязнителей на территории конкретной административной единицы субъекта Российской Федерации.
Озонотерапия в клинике акушерства
В настоящее время практически во всех областях медицины активно ведется поиск новых, в том числе не медикаментозных способов и методов лечения, включение которых в состав традиционной терапии позволило бы повысить ее эффективность, улучшить прогноз заболевания, одновременно уменьшая продолжительность госпитализации, и медикаментозную нагрузку на организм человека. Особенно актуально это в акушерской практике, когда назначение многих медикаментов не только не обосновано, но и категорически запрещено.
Одним из возможных решений этой проблемы является использование озонокислородной смеси в соотношении 5 % озона и 95 % кислорода получившей название медицинский озон [27, 28, 30, 95, 155].
Условно можно выделить два основных механизма действия медицинского озона: прямое в виде химиотерапевтической дезинфицирующей активности и системное, проявляющееся в виде активации различного рода биохимических реакций.
Медицинский озон обладает выраженной способностью инактивировать различные микробные агенты – вирусы, бактерии, грибы [5, 76, 118, 167, 233, 256].
При этом его бактерицидное действие обусловлено способностью вызывать локальные повреждения плазматической мембраны, и увеличивая
23
ее проницаемость взаимодействовать с внутриклеточными органеллами [4,6].
К тому же под воздействием медицинского озона происходит повышение чувствительности микроорганизмов к действию антибиотиков и подавление активности экзо- и эндотоксинов [4, 16, 54].
Другое не менее важное действие медицинского озона – вирицидное, реализующееся через окисление поверхностных рецепторов вириона, а также нарушение синтеза вирусных белков за счет изменения активности фермента обратной транскриптазы [140, 167, 201, 234].
Липиды, содержащиеся в оболочке капсулированных вирусов, легко взаимодействуют с озоном, поэтому данный вид вируса более чувствителен к его действию, нежели чем не капсулированные вирусы [193].
Наиболее перспективным, в связи с этим, в настоящее время считается изучение антивирусного эффекта озона на культуре лимфоцитов, зараженной HIV-1. [50, 153, 161].
Вследствие своего иммуномодулирующего эффекта [137] озон способен индуцировать образование интерферона макрофагами, синтез цитокинов, например опухоль-некрозирующего фактора, интерлейкина 1, усиливая тем самым защитные возможности организма [153, 155].
Действие озона на иммунную систему зависит от дозы [20, 26]. Под воздействием низких концентраций медицинского озона на мембранах макрофагов накапливаются озониды, способные оказывать стимулирующее воздействие на синтез в этих клетках цитокинов [155, 225].
Высокие концентрации озона активируют процессы ПОЛ с накоплением токсических продуктов, ингибирующих в свою очередь синтез цитокинов, прекращая тем самым активацию Т – хелперов [25, 26, 261].
Озон способен регулировать процессы перекисного окисление липидов (ПОЛ) в организме.
Под действием медицинского озона происходит накопление макроэргических соединений (АТФ), и образование восстановленного никотинамиддинуктеотида (НАД·Н), являющегося источником протонов для восстановления глютатиона, токоферола и аскорбиновой кислоты [149, 170]. В результате, повышается мощность антиоксидантных систем защиты организма, улучшается работа митохондриальной дыхательной цепи, ускоряется образование макроэргических соединений (АТФ, АМФ) [12, 252, 253].
24
Экзогенное введении озона повышает выработку в организме супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы, являющихся мощными антиоксидантными ферментами [45, 46].
Антигипоксическое действие медицинского озона на организм реализуется посредством его влияния как на микроциркуляторное русло, так и непосредственно на клетки крови. При этом антигипоксический эффект озона сохраняется даже после завершения курса озонотерапии.
Под воздействием низких концентраций озона на эритроциты происходит модификация их мембран, в сочетании с метаболической перестройкой клеток, что способствует повышению деформабельности форменных элементов и, следовательно, снижает вязкость крови, улучшая микроциркуляцию [44, 47, 48].
Изменение свойств мембраны эритроцита приводит к увеличению кислородной емкости крови и более полной отдаче оксигемоглобином кислорода клеткам, снижая тем самым проявления тканевой гипоксии [83, 129].
Озон обладает способностью активировать в красных кровяных тельцах дополнительный шунт, в ходе которого образуется 2,3 – дифосфоглицерат (2,3-ДФГ) – соединение определяющее прочность связи эритроцита с кислородом. Его дополнительное образование облегчает отдачу кислорода оксигемоглобином, улучшая тем самым кислородное обеспечение тканей [38, 148, 191]:
НЬО2 + 2,3-ДФГ = НЬ 2,3-ДФГ + О2 В исследованиях Гречканева Г.О. показано снижение парциального
давления кислорода в венозной крови после курса озонотерапии с 40 до 20 мм рт. ст., что означает, большее высвобождение кислорода в тканях, испытывающих гипоксию.
Кроме эритроцитов озон способен оказывать влияние и на другие клетки крови. Так на стадии сосудисто – тромбоцитарного или первичного гемостаза озон, регулируя синтез содержащейся в мембранах тромбоцитов арахидоновой кислоты, являющейся источником образования тромбоксана, снижает их агрегационную способность [42].
Изменение синтеза арахидоновой кислоты происходит следующим образом: под воздействием озона активируется тромбоцитарный фермент фосфолипаза А2, который, расщепляя фосфолипиды клеточных мембран,
25
приводит к высвобождению арахидоновой кислоты. Под воздействием фермента циклооксигеназы эта кислота превращается в эндопероксид.
Дальнейшее превращение эндопероксида зависит от его локализации: в неповрежденной сосудистой стенке он превращается в простациклин и препятствует агрегации тромбоцитов, а в месте повреждения - в тромбоксан, который инициирует процесс свертывания крови.
В терапевтической концентрации озон способен реагировать селективно по месту двойной связи в арахидоновой кислоте, запуская ее метаболизм по пути образования простациклина, предотвращая тем самым создание тромбоцитарных агрегатов [42].
Таким образом, озон снижает агрегационную способность тромбоцитов не только за счет подавления выработки тромбоксана, но и за счет увеличения синтеза простациклина.
Помимо клеточно – тромбоцитарного , озон также оказывает влияние и на плазменный гемостаз, снижая протромбинообразование и уровень фибриногена [96, 97, 124, 132].
Под воздействием медицинского озона, в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла в несколько раз повышается синтез оксида азота, являющегося одним из самых мощных факторов вазодилятации [125].
Применение медицинского озона в акушерстве возможно начиная с самого раннего срока [27, 28, 43, 83, 89, 123].
Так при раннем токсикозе использование озонотерапии, как компонента комплексного лечения, позволило в более короткие сроки добиться исчезновения клинических симптомов этого осложнения беременности [121]. А также значительно уменьшить срок госпитализации и интенсивность медикаментозной нагрузки, что в период формирования органов и систем плода представляется особенно важным.
Включение медицинского озона в комплекс лечения такого частого осложнения беременности как невынашивание [28], в том числе и аутоиммунного генеза [121], вне зависимости от срока гестации, приводит к более быстрому купированию болевого синдрома и исчезновению гипертонуса матки. Это в свою очередь, позволяет уменьшить дозу токолитических препаратов.
Исчезновение гипертонуса матки позволяет разорвать порочный круг патогенеза, характеризующийся тем, что длительная компрессия миометральных сегментов спиральных артерий, питающих плаценту,
26
вызывает развитие гипоксии плода, в ответ на которую в организме плода происходит выработка простагландинов, повышающих в свою очередь тонус матки [108].
При этом вероятность повторного появления симптомов угрозы прерывания беременности значительно уменьшается.
Применение медицинского озона в комплексе лечения железодефицитной анемии сокращает среднюю длительность пребывания больных в стационаре практически в два раза, при этом эффект от проводимого лечения наблюдается примерно у 85% больных.
Особенно актуально это становится при так называемых инфект – анемиях, когда ферропрепараты практически не оказывают положительного действия. В то время как медицинский озон, благодаря своим бактерицидным свойствам и способности влиять на мембрану эритроцита, способен ликвидировать очаг воспаления и добиться реутилизации находящегося в нем железа [131].
Активное применение медицинского озона в комплексе терапии гестоза обусловлено его способностью препятствовать переходу воды из сосудистого русла во внеклеточное пространство, благодаря повышению онкотического давления плазмы крови [27, 123], и не допускать образования отеков.
Под действием озона происходит, уменьшение агрегационной способности тромбоцитов [48] и гиперкоагуляционной активности плазмы крови. Снижается уровень фибриногена, увеличивается АЧТВ, что наряду с вазодиляцией и снижением общего периферического сопротивления способствует улучшению условий микроциркуляции [83] и снижению выраженности синдрома полиорганной недостаточности [123].
Улучшение микроциркуляции в почках, в свою очередь способствует повышению диуреза и, как следствие, уменьшению выраженности периферических отеков, снижению протеинурии и гипертензии [56].
В настоящее время в патогенезе развития гестоза одно из ведущих мест занимает концепция роли антиоксидантной недостаточности [107]. Увеличение количества первичных свободных радикалов и, как следствие, возрастание активности адаптивных биохимических реакций инициирует образование перекисных соединений, которые оказывают повреждающее действие на мембрану клетки и вызывают развитие синдрома полиорганной недостаточности. Медицинский озон в комплексном лечении гестозов
27
положительно влияет на процессы ПОЛ и антиоксидантную систему защиты организма. Так, по данным О. Н. Усачевой, в результате проводимой озонотерапии отмечается снижение диеновых конъюгатов на 67%, триеновых конъюгатов — на 78%, оснований Шиффа — на 10%, активность супероксиддисмутазы эритроцитов матери возрастает на 26%, что способствует улучшению прогноза заболевания.
С другой стороны, гестоз – это иммунологический конфликт, сопровождающийся гиперреакцией матери на антигены фетоплацентарного комплекса и активацией аутосенсибилизации [107]. Медицинский озон, благодаря своему иммуномодулирующему эффекту, способен привести к снижению повреждающего действия этого фактора.
Вместе с тем наибольшая эффективность медицинского озона наблюдается при использовании его у пациенток с легкой степенью этого осложнения беременности.
В исследованиях Г.О. Гречканева (2003) по использованию озонотерапии в комплексе лечебных мероприятий при гестозе средней и тяжелой степени тяжести достоверных отличий от контрольной группы получено не было [27]. Однако, использование медицинского озона у женщин с гестозом средней и тяжелой степени тяжести, способствует снижению вероятности нарастания тяжести заболевания, и, следовательно, уменьшению частоты экстренного родоразрешения по медицинским показаниям и поэтому не менее обосновано, чем при легкой форме [123].
Под воздействием медицинского озона при плацентарной недостаточности значительно улучшается кислородотранспортная функция крови, возрастает величина РО2, сатурация кислородом, нормализуются показатели КОС.
Положительное влияние озонотерапии на гормонопродуцирующую функцию плаценты хорошо видно при исследовании гормонального профиля до и после озонотерапии. Содержание прегнандиола, алло-прегнандиола, эстрона увеличивается практически в 2 раза по сравнению с исходными показателями, уровень эстрадиола и 16α – гидроксидегидроэпиандростерона повышается почти в 3,5 раза [43, 89,123].
Одной из причин плацентарной недостаточности является нарушение системной гемодинамики, проявляющееся в снижении основных показателей работы сердечно – сосудистой системы [107, 108]. Под действием медицинского озона отмечается повышение минутного объема
28
сердца при гипокинетическом и эукинетическом типе кровообращения, увеличение ударного объема и снижение общего периферического сопротивления.
При исходно повышенном артериальном давлении происходит его снижение за счет вазодилатации, улучшения микроциркуляции и реологических свойств крови. При исходно сниженном АД отмечается его повышение за счет увеличения минутного объема сердца на фоне улучшения метаболизма сердца [42, 123].
На фоне традиционной терапии плацентарной недостаточности изменения данных параметров не отмечается [43, 89].
Изменение параметров центральной гемодинамики оказывает положительное влияние на состояние кровотока в системе мать-плацента- плод. На фоне комплексного лечения с применением медицинского озона отмечено улучшение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, проявляющееся в снижении сосудистой резистентности в маточных артериях и артериях пуповины, способствующее увеличению плацентарной перфузии [40, 42, 123, 131]. Снятие ангиоспазма, с одной стороны, и повышения сократительной активности сердечной мышцы – с другой, способствует улучшению органного и системного кровообращения плода.
Улучшение компенсаторно-защитных возможностей плода и новорожденного после озонотерапии проявляется в более высокой оценке их состояния по шкале Апгар на первой и пятой минутах. Средние показатели параметров физического развития новорожденных на фоне проводимой во время беременности озонотерапии достоверно выше, чем у детей, матери которых получали традиционную терапию плацентарной недостаточности [42, 43, 89].
Таким образом, использование озонотерапии в комплексе лечения фетоплацентарной недостаточности позволяет значительно снизить частоту осложнений этого заболевания и улучшить перинатальные исходы для внутриутробного плода. Однако, значительные расхождения в данных об эффективности озонотерапии при лечении клинических проявлений ФПН – гипоксии и гипотрофии плода, полученные разными авторами, заставляют задуматься о возможной зависимости результативности этого вида терапии от различных групп факторов, в том числе и от срока беременности. Опасность отсутствия подобной информации состоит в необоснованном
29
пренебрежении другими способами терапии в сроки беременности, когда лечение медицинским озоном малоэффективно.
Ретроспективный анализ течения родов у пациенток, получавших озонотерапию во время беременности, показал, что роды у таких женщин чаще происходят в сроке от 37 до 41 недели, то есть являются срочными [27, 42, 123].
Во время родов у них реже встречаются аномалии родовой деятельности, несвоевременное излитие околоплодных вод. Послеродовая кровопотеря редко превышает допустимые значения. Все это способствует значительному сокращению числа оперативных вмешательств во время и после родов [42, 112].
Озонотерапия сочетается с приемом любых фармацевтических препаратов, кроме антикоагулянтов, и с проведением любых физиопроцедур [42, 133]. Более того, применение медицинского озона позволяет снизить дозировку некоторых лекарственных средств, например, обезболивающих, седативных, антибактериальных и гипотензивных препаратов.
Вместе с тем, как и любой вид лечения, озонотерапия имеет свои противопоказания: острая и хроническая кровоточивость, тромбоцитопения, гипертиреоз, судороги в анамнезе, индивидуальная непереносимость озона, нарушение свертываемости крови. Осторожность следует соблюдать при таких состояниях как декомпенсированная сердечная недостаточность, при тяжелых острых отравлениях (в том числе и алкогольных), при гипогликемических состояниях, при экстремальных симпатикотонических и парасимпатикотонических реакциях [133, 154].
Таким образом, применение медицинского озона, при условии правильно подобранной концентрации и способа введения, при лечении различного рода акушерской патологии по сравнению с традиционной терапией, позволяет не только уменьшить выраженность клинических и лабораторных проявлений заболевания, но и снизить риск осложнений и значительно улучшить исходы для матери и внутриутробного плода. Все это способствует уменьшению лекарственной нагрузки на организм беременной женщины, сокращению сроков госпитализации и снижению стоимости лечения, одновременно повышая его эффективность.
30
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы исследования
В соответствии с поставленными задачами под нашим наблюдением находилось 264 женщины, поступившие на обследование, лечение и родоразрешение в Кировский областной клинический перинатальный центр (клиническая база кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «Кировская Государственная медицинская академия» Росздрава) за период с 2005 по 2006 годы.
Обследование и лечение женщин проводилось с добровольного информированного согласия в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ (правила GCP – Good Clinical Practice), предъявляемыми к медицинским исследованиям с участие человека (Женева, 1993). Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ГОУ ВПО Кировская ГМА, протокол № 06-02 от 20 сентября 2006 года.
При расчете объема исследования мы руководствовались методикой определения объема выборки по частоте явления, по формуле, предложенной Л. Сепетлиевым [78]:
(2.1)
где: n – численность выборочной совокупности; t – критерий Стьюдента, t = 2;
p – частота изучаемого явления в популяции, в процентах;
q– величина, обратная p, рассчитываемая по формуле q=100-p;
–величина предельно допустимой ошибки, для рассматриваемого случая равная 10 процентам.
Частота встречаемости хронической фетоплацентарной недостаточности, в зависимости от наличия сопутствующей акушерской, либо экстрагенитальной патологии, колеблется 22% до 65% всех беременностей [3, 110, 237], что позволило нам сформировать репрезентативную выборочную совокупность 75 единиц наблюдения. Однако для более углубленного анализа изучаемой проблемы нами обследовано 264 беременных женщины.
Группы формировались методом сплошного отбора за период с 2005 по 2006 годы.
31