4 курс / Акушерство и гинекология / M_Капанадзе_Д_Л_Акушерские_и_перинатальные_исходы_у_беременных_с

ГБОУ ВПО ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕСТИТЕТ им. И.М. СЕЧЕНОВА

МИНЗДРАВА РОССИИ

На правах рукописи

КАПАНАДЗЕ ДАРЕДЖАН ЛЕВАНОВНА

АКУШЕРСКИЕ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ У БЕРЕМЕННЫХ С МУЛЬТИГЕННЫМИ И ПРИОБРЕТЕННЫМИ

ФОРМАМИ ТРОМБОФИЛИИ И СИНДРОМОМ ПОТЕРИ ПЛОДА В АНАМНЕЗЕ

14.01.01 – Акушерство и гинекология

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Профессор, д.м.н.

МАКАЦАРИЯ А.Д.

МОСКВА -2015

1

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………..стр. 3

Введение…………………………………………………………………….стр. 5

Глава 1. Приобретенные и генетические формы тромбофилии,

нарушения в системе гемостаза и синдром потери плода……....…..…..стр. 12

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Общая клиническая характеристика обследованных больных…..стр. 41

2.2.Методы исследования……………………………………………..…стр. 51

Глава 3. Клинико-гемостазиологические характеристики обследованных пациенток I и II группы.

3.1. Клиническая характеристика пациенток с синдромом потери плода в анамнезе генетическими и приобретенными формами

тромбофилии…………………………………………………………….стр. 56

3.2. Клиническая характеристика пациенток без синдрома потери плода с диагностированными генетическими формами

тромбофилии (мутация Лейдена и/или мутация протромбина)………стр. 62

3.3.Статистическая обработка данных………………………………….стр. 67

Глава 4. Основные принципы патогенетической профилактики повторных потерь плода у пациенток с тромбофилией……………….стр. 68

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ………………………………стр. 83

ВЫВОДЫ………………………………………………………………….стр. 99

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………..стр. 100

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………....стр. 101

2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГП – антенатальная гибель плода АТ – антитела

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время АФА – антифосфолипидные антитела АФС – антифосфолипидный синдром ВА – волчаночный антикоагулянт

ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ВТЭ – венозные тромбоэмболии ГСД – гестационный сахарный диабет

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание ЗВУР – задержка внутриутробного роста ЗГТ – заместительная гормональная терапия ИЛ – интерлейкин

ИТП – индекс тромбодинамического потенциала ИЦН – истмико-цервикальная недостаточность

КАФС – катастрофический антифосфолипидный синдром КТГ – кардиотокография МНО – международное нормализованное отношение

НБ – невынашивание беременности НМГ – низкомолекулярный гепарин НФГ – нефракционированный гепарин

ОАГА – отягощенный акушерско-гинекологический анамнез ПИ – протромбиновый индекс ПМК – пролапс митрального клапана ПН – плацентарная недостаточность

ПНБ – привычное невынашивание беременности ПОНРП – преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

3

СКВ – системная красная волчанка СПП – синдром потери плода

СПКЯ – синдром поликистозных яичников ТГВ – тромбоз глубоких вен ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии ФНО – фактор некроза опухолей

MTHFR - метилентетрагидротфолатредуктаза

TNF – тумор-некротический фактор

TF – тканевой фактор

4

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Привычное невынашивание беременности (ПНБ) является одной из наиболее сложных медико-социальных проблем, на решение которой направлены усилия ведущих ученых. Согласно определению ВОЗ, ПНБ принято считать наличие в анамнезе женщин трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроке до 22 недель.

ПНБ - мультифакторное, нередко генетически детерминированное заболевание; среди его причин – эндокринные нарушения (наиболее часто – недостаточность лютеиновой фазы и гиперандрогения), инфекционные заболевания (в основном хронические персистирующие инфекции),

иммунные и тромбофилические нарушения, пороки развития матки (Серов В.Н., 2001; Сидельникова В.М., 2005; Кулаков В.И., 2006; Коваленко В.Л. и

др., 2008; Макацария А.Д. и др., 2008; Милованов А.П. и др., 2008;

Радзинский В.Е. и др., 2009).

За последние годы расширилось понятие невынашивание беременности, которое определяется, как синдром потери плода. Синдром потери плода включает:

-Один или более самопроизвольных выкидышей при сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность).

-Мертворождение.

-Неонатальную смерть как осложнение преждевременных родов,

тяжелого гестоза и плацентарной недостаточности.

- Три и более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические,

генетические и гормональные причины невынашивания.

В последние годы значительное внимание уделяется изучению тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии, которые длительное время могут оставаться скрытыми и проявляться в условиях характерной для беременности гиперкоагуляции и активации процессов

5

системного воспаления в форме акушерских и тромботических осложнений

[Rodger М.А. et al., 2010, Макацария А.Д. и соавт. 2009, Pabinger I. et al., 2009]. Эта проблема актуальна еще и в связи с очень высокой частотой генетических и приобретенных тромбофилий в общей популяции, которая по современным данным достигает 15-20% [Henke P.K. et al., 2010, De Stefano V. et al., 2006]. Тромбозы магистральных сосудов сопровождаются нарушением перфузии плаценты, ухудшают маточно-плацентарное кровообращение и внутриутробное состояние плода, предопределяя перинатальную заболеваемость и смертность [Макацария и соавт., 2007; Robertson L. et al., 2006].

В экономически развитых странах, где за последние несколько десятилетий удалось снизить материнскую смертность от геморрагических осложнений, гестозов и сепсиса, тромбоэмболии на сегодняшний выходят на лидирующую позицию в ее структуре [Серов В.Н. и соавт., 2001, Main E.K. et al., 2010].

Связь между тромбофилией и привычным невынашиванием является бесспорным фактом. Тромбофилия создает гиперкоагуляционное состояние,

что приводит к артериальным и/или венозным тромбозам в месте имплантации или в плацентарных кровеносных сосудах. Антикоагулянты являются эффективным лекарственным средством у женщин с генетическими и/или приобретенными формами тромбофилии. Результаты применениея антикоагулянтов у женщин с наследственной и генетической формой тромбофилии являются обнадеживающими. (Sultan Qaboos Univ Med J. Feb 2014;14(1)). Преэклампсия, отслойка плаценты, внутриутробная задержка роста (ЗВУР) и внутриутробная гибель плода в значительной степени увеличивают заболеваемость и смертность как со стороны матери,

так и плода. Их причины разные, но все они связаны с плацентарными и сосудистыми аномалиями в результате нарушений в системе гемостаза,

ведущие к недостаточной циркуляции крови матери и плода. (Michael J Kupferminc Thrombophilia and pregnancy, 2004).

6

В последние десятилетия получено много данных, подтверждающих связь состояния гиперкоагуляции с неблагоприятными исходами беременности, в частности с привычным невынашиванием. Изучению связи тромбофилии и невынашивания беременности были посвящены первые научные исследования в этом направлении, они указали на роль снижения ингибиторов свертывания крови в невынашивании беременности. В

последующих работах были определены патогенетические роли мутаций и полиморфизмов генов, приводящих к гиперкоагуляции и невынашиванию.

На сегодняшный день приобретенная тромбофилия (антифосфолипидный синдром) является хорошо известной причиной невынашивания и должна быть включена в список скрининговых тестов у пациенток с синдромом потери плода, наряду с генетическим (Maristella D’Uvaa, Pierpaolo Di Miccob, c, Ida Strinaa, Giuseppe De Placidoa Recurrent Pregnancy Loss and Thrombophilia; 2012).

С внедрением в акушерскую практику новых технологий по выявлению антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбоэмболических и тромбогеморрагических осложнений. Тесты,

свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска не только синдрома потери плода, но и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты,

синдрома внутриутробной задержки развития плода, а также высокого риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для гормональной заместительной терапии. При этом чрезвычайно важным оказался дифференцированный подход к применению противотромботических препаратов в зависимости от формы тромбофилии (А.Д. Макацария, 1999; B Berner, 2000).

С целью антикоагуляции у беременных все чаще стали применять низкомолекулярные гепарины. В отличие от применяемого ранне

7

нефракционированного гепарина, лечение низкомолекулярным гепарином практически не приводит к кровотечениям, остепорозу и гепарининдуцированной тромбоцитопении. К основным низкомолекулярным гепаринам, применяемым в акушерстве, относятся: фрагмин, клексан,

фраксипарин. Выбор антикоагулянтов основан на анти-Ха активности. Чем выше анти-Ха активность, тем сильнее антикоагулянтные свойства препарата. При лечении низкомолекулярными гепаринами важны и прочие их эффекты: противовспалительный, антиагрегантный.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение акушерских и перинатальных исходов у беременных с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе.

Основные задачи исследования

1.Изучить спектр генетических и приобретенных форм тромбофилии у беременных с синдромом потери плода в анамнезе.

2.Изучить акушерские и перинатальные исходы у пациенток с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и с синдромом потери плода в анамнезе.

3.Изучить спектр акушерских и тромбогеморрагических осложнений у пациенток с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии.

4.Изучить особенности течения беременности, внутриутробного развития плода у беременных с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и с синдромом потери плода в анамнезе, на фоне проводимой антикоагулянтной, антиоксидантной и витаминной терапии.

8

Научная новизна работы

Впервые в отечественной практике был осуществлен анализ акушерских и перинатальных исходов у беременных с приобретенными и генетическими формами тромбофилий и с синдромом потеря плода в анамнезе. Был проанализирован спектр приобретенных и генетических форм тромбофилии у беременных с синдромом потеря плода в анамнезе. Также в работе был проведен анализ особенностей течения беременности,

внутриутробного развития плода у беременных с приобретенными и генетическими формами тромбофилии и с синдромом потеря плода в анамнезе, получающих антикоагулянтную, антиоксидантную и витаминную терапию.

Практическая значимость

Проведенное исследование показало важность определения выявления скрытых генетических и приобретенных нарушений в системе гемостаза, их роль в генезе разнообразных осложнений беременности. Диссертационная работа представляет особый интерес, учитывая, что не так много данных мировой литературы по течению и ведению таких беременных. Данное исследование позволяет сделать вывод о значении тромбофилии для выработки тактики ведения беременности и родов у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе.

Положения, выносимые на защиту

1.Пациентки с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии в отсутствии патогенетической профилактики и лечения представляют группу высокого риска неблагоприятных акушерских и перинатальных осложнений и исходов.

2.Пациенткам с синдромом потери плода в анамнезе и первобеременным

сотягощенным семейным тромботическим анамнезом показан скрининг на скрытую тромбофилию (антифосфолипидный синдром и генетическую

9

тромбофилию) с целью оценки риска осложнений и неблагоприятного исхода

беременности.

3.Раннее применение низкомолекулярного гепарина и витаминов наряду

сантиоксидантами у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии и осложнениями беременности, патогенетически связанными с нарушениями гемостаза тромботического характера, значительно улучшает течение беременности, акушерские и перинатальные исходы.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в повседневной практической работе Родильного дома № 4 Юго-Западного округа г. Москвы, Родильного дома №32 Центрального округа г. Москвы, «Медицинского Женского Центра» г. Москвы.

Материалы диссертационной работы используются в лекционном курсе и семинарских занятиях для студентов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова.

Апробация работы

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского Государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова «____» ___________________ 2014 г. (Протокол № ____). Диссертация рекомендована к защите.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на

10