4 курс / Акушерство и гинекология / M_Капанадзе_Д_Л_Акушерские_и_перинатальные_исходы_у_беременных_с

направленную на снижение тонуса матки и организацию участков отслойки

(но-шпа, утрожестан, транексамовая кислота 500 мг 3 раз в сутки течение 3-5

дней). После организации участков отслойки противотромботическая терапия низкомолекулярным гепарином возобновлялась.

В 18% случаев среди осложнений имела место фето-плацентарная недостаточность и синдром задержки внутриутробного роста плода. Следует отметить, что данное осложнение имело место у пациенток, обративших в нашу клинику в конце I триместра, во II и III триместре беременности. После назначения противотромботической терапии этим пациенткам, отмечалась положительная динамика.

Из 65 беременностей 25 завершились самопроизвольными родами в срок, без осложнений, в 26 случаях выполнено плановое кесарево сечение без осложнений, у 6 женщин произошли преждевременные роды после 34 недель беременности; у 4 – самопроизвольный поздний выкидыш, в 4 случаях была анэмбрионемия. В результате у 65 женщин родилось 64 живых ребенка; в 1

случае беременность завершилась мертворождением, вследствие самопроизвольного позднего выкидыша.

Таким образом, акушерские исходы, которые мы получили у исследуемых пациенток, были следующими:

-самопроизвольные роды в срок, без осложнений – 38%;

-плановое кесарево сечение без осложнений – 40%;

-преждевременные роды после 34 недель беременности – 10%;

-самрпроизвольный поздний выкидыш – 6%;

-анэмбрионемия – 6%.

Перинатальные исходы:

уисследуемых пациенток:

-живые дети – 98%;

-мертворождений – 2%.

В послеродовом периоде все пациентки получали низкомолекулярный гепарин в профилактической дозе (от 0,3 мл до 0,6 мл в сутки) в течение 6

71

недель. Пациентки с тромбозами в анамнезе переходили на таблетированные формы антикоагулянтов непрямого действия с целевыми значениями МНО

2,5-3,5. Ни в одном случае, ни в раннем, ни в позднем послеродовом периоде,

эпизодов тромбозов не было.

Следует отметить, что раннее применение низкомолекулярного гепарина и витаминов наряду с антиоксидантами у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии и осложнениями беременности, патогенетически связанными с нарушениями гемостаза тромботического характера, значительно улучшает течение и исходы беременности. Мы считаем, что пациентки с синдромом потери плода в анамнезе, а также первобеременные с отягощенным семейным тромботическим анамнезом должны подвергатся скринингу на скрытую тромбофилию (антифосфолипидный синдром и генетическая тромбофилия) с

целью оценки риска осложнений и неблагоприятного исхода беременности и проведения своевременной профилактики возможных осложнений,

влияющих на исход беременности.

Ниже приведены клинические примеры, демонстрирующие результаты проводимой нами терапии при ведении пациенток исследуемой группы.

Клинический пример 1.

Пациентка Б. 30 лет, поступила с диагнозом: СКВ? Синдром потери плода. Суставные, неврологические проявления СКВ? Подготовка к беременности.

Из анамнеза:

Семейный анамнез – не отягощен.

Гинекологический анамнез – не отягощен.

Менструации с 12 лет, регулярные, через 20 дней по 5 дней.

1– ая беременность, 2005 г. – самопроизвольный выкидыш в сроке 9

недель.

2-ая беременность, 2007 г. – поздний выкидыш на 23 неделе беременности.

72

3- ая беременность, 2008 г. – самопроизвольный выкидыш в 5 недель.

4- ая беременность, 2009 г. – самопроизвольный выкидыш в 9 недель.

5-ая беременность, 2012 г. – АГП в 27-28 недель, индуцированные

роды.

Пациентка получала плаквенил и аспирин 100 мг/сут.

В лаборатории патологии гемостаза на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ было проведено исследование гемостаза:

1)Агрегация тромбоцитов снижена (норма 30-50%) АДФ = 19,

ристомицин = 25.

2)Маркеры активации системы гемостаза: Д-димер=2 мкг/мл

(норма =0,5); растворимые комплексы фибрин-мономеров положительные –

РКМФ+++ ( норма -)

3)Нарушение в системе протеина С (протеин С «глобал» тест)

НО= 0,5 ( норма больше 0.7)

4)Проба на волчаначный антикоагулянт резкоположительная

(норма ВА-отрицательная).

5)Антитела к фософолипидом = 43,46 (норма меньше 10)

6)Антитела к кофакторам антифосфолипидных антител: - АТ к анексину V = 1,43 ( норма меньше 5)

-АТ к β2-гликопротеину1= 66,89 ( норма меньше 5)

-АТ к протромбину = 1,58 ( норма меньше 10)

6) исследование на генетические формы тромбофилии:

-мутатция Лейдена – отрицательное

-мутация протромбина – отрицательное

-полиморфизм ингибитора активатора плазминогена PAI-1 –

гетерозиготная.

7)ложноположительная реакция Вассермана.

Врезультате проведенных диагностических тестов нами был поставлен диагноз: Синдром потери плода. Антифосфолипидный синдром

73

Неврорлогические, суставные проявления антифосфолипидного синдрома.

СКВ?

Для уточнения диагноза СКВ больная была направлена в институт Ревматологии. Заключение ревматолога: АФС: привычное невынашивание беременности, высокопозитивные АФА. Волчаначно-подобный синдром. На настоящее время судить о достоверности СКВ трудно.

На основании этих данных проведено лечение:

-иммуноглобулин человеческий 25 мл внутривенно капельно № 3 через

день;

-клексан 0,4 мл 1 раз в сутки подкожно в живот до наступления беременности;

-фолацин 1т. 1 раз в день;

-плаквенил отменить;

-контроль гемостаза, Д-димера, «Парус»- теста;

-контроль антифосфолипидных антител и кофакторов антифосфолипидных АТ;

- клинический анализ крови; -биохимический анализ крови; -общий анализ мочи.

Через 2 месяца на фоне лечения наступила беременность. В течение всей беременности пациентка получала НМГ клексан в дозе от 0,4 мл до 1,0

мл в сутки вплоть до родов и в послеродовом периоде в течении 6 недель, под контролем гемостаза (Д-димера, «Парус»-теста); 3 курса во время беременности курс терапии иммуноглобулином человеческим (25 мл на 200 мл физ. растворе - внутривенно капельно № 3 через день). Кроме того, пациентка низкие дозы аспирина (тромбо-асс 50 мг в сутки).

По данным УЗИ и доплерометрии – патологии не было.

Каждые 2 недели осуществлялся контроль гемостаза: Д-димера и «Парус»- теста (протеин С «глобал» тест), каждые 12 недель контроль антифосфолипидных антител и кофакторов антифосфолипидных АТ.

74

При обследовании у ревматолога – данных за СКВ не обнаружено.

В 39-40 недель беременности произведена лапаратомия, плановое кесарево сечение. Родилась живая, доношенная девочка массой 3680 г и 51

см, Апгар 8-9 б., здорова. Послеродовый период протекал без осложнений,

получала клексан 0,4 мл в сутки в течении 6 недель, с дальнейшем переходом на варфарин с целевыми значениями МНО 2,5-3,5.

Неблагоприятные эффекты АФА начинают проявлятся с самого начала беременности. Патогенез практически всех клинических проявлений АФС,

включая акушерские осложнения, осуществляется через нарушение микроциркуляции, гемостаза и патологию сосудистой стенки. В

представленном клиническом случае с патогенетической точки зрения под действием АФА страдают процессы фибринолиза и фибринообразования, что может вести к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта, также наблюдается постоянная активация системы комплемента и механизмы защиты оказываются несостоятельными, что приводит к формированию воспалительных процессов. Кроме того, в

условиях АФС в присутствии антител к β2-гликопротеину I происходит увеличение его афинности к отрицательно заряженным фосфолипидам более чем в 100 раз. В результате повышается протромботические эффекты комплексов АФА с β2-GPI, что приводит к ингибированию пути протеина С,

активации коагуляции вследствие увеличения экспрессии тканевого фактора и усиления адгезивной способности тромбоцитов. В основе феномена ВА лежит нарушение образования протромбиназного комплекса. Антитела ВА обуславливают формирование резистентности к активированному протеину С (АРС) за счет нескольких механизмов: нарушение образования тромбина

— активатора протеина С (тромбиновый парадокс), инактивация протеинов С и S, нарушение функции тромбомодулина (антитела к тромбомодулину).

Так называемый «тромбиновый парадокс» связан с тем, что тромбин обладает и анти- и протромботическими свойствами в системе гемостаза.

При низких концентрациях тромбина проявляется преимущественно

75

активация естественного антикоагулянта – протеина С. В этот момент тромбин – антитромботический агент. Когда формируется больше тромбина,

фибриноген превращается в фибрин, а FVа и FVIIIa активируются: тромбин проявляет протромботические свойства. АФА ингибируют низкие уровни формирования тромбина, которые наблюдаются в норме, и снижает уровни циркулирующего активированного протеина С [7]. Женщины с синдромом потери плода должны быть проверены на наличие волчаночного антикоагулянта и антикардиолипиновых антител, АФА и на АТ к кофакторам АФА с использованием стандартных анализов. Если результаты тестов положительны два раза подряд с интервалом 6-8 недель, то данные пациентки должны получать терапию низкомолекулярным гепарином и низкими дозами аспирина на этапе подготовки к беременности и в течение всей беременности. А также проводить курс терапии в/в введением человеческого иммуноглобулина.

Клинический пример 2

Пациентка Б., 25 лет, обратилась за консультацией в связи с подготовкой к беременности и отягощенным акушерским анамнезом. Из анамнеза – менструации с 12 лет, регулярные, через 28 дней, по 5 дней.

Гинекологический и семейный анамнезы – не отягощены. Акушерский анамнез – 1-я беременность в 2011 году завершилась антенатальной гибелью плода на сроке 16 недель, индуцированные роды.

В лаборатории патологии гемостаза на базе кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им.

И.М.Сеченова (зав. каф. А.Д. Макацария) было проведено детальное исследование на наличие приобретённых и наследственных форм тромбофилии и нарушений свёртывающей системы гемостаза:

1) агрегация тромбоцитов не нарушена: с АДФ=30%, с

ристомицином=31% (N=30-50%);

76

2) маркёры активации системы гемостаза: Д-димер=1 мкг/мл (N=0,5

мкг/мл), растворимые комплексы мономеров фибрина (РКМФ)

положительные (в норме отрицательные);

3) нарушения в системе протеина С (протеин С глобал тест): НО=0,6

(N>0,7);

4)проба на волчаночный антикоагулянт отрицательная (в норме отсутствует);

5)антифосфолипидные антитела (АФА-скрин, который включает в себя определение антител к кардиолипину, фосфатидилсерину,

фосфатидилхолину, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилинозитолу,

сфингомиелину) методом иммуноферментного анализа =2,5 Ед/мл (N<10

Ед/мл);

6)антитела к β2-гликопротеину I=1,78 Ед/мл (N<5 Ед/мл);

7)антитела к аннексину V=1,78 Ед/мл (N<5 Ед/мл);

8)антитела к протромбину=1,58 Ед/мл (N<10 Ед/мл);

9)исследование на наличие мутаций и полиморфизмов в генах системы гемостаза:

-мутация G1691A в гене фактора V Лейден, гетерозиготная форма;

-мутация G20210A в гене фактора II протромбина, гетерозиготная

форма;

-полиморфизм С807Т в гене GPIa, гетерозиготная форма;

-мутация С677Т в гене фермента MTHFR, гетерозиготная форма;

-полиморфизм 46 С>T в гене фактора XII (фактор Хагемана),

гетерозиготная форма.

В результате проведённых диагностических тестов нами был поставлен диагноз: Подготовка к беременности. Синдром потери плода в анамнезе. Мультигенная тромбофилия (сочетание гетерозиготных форм мутаций Лейдена и протромбина). Активация внутрисосудистого микросвёртывания крови и нарушение в системе протеина С.

77

Была проведена терапия, которая включала в себя: эноксапарин натрия (клексан) в дозе 0,4 мл (4000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки подкожно,

фолиевая кислота, витамины группы В (нейромультивит) под контролем системы гемостаза и анти-Х активности каждые 10 дней. Через 2 месяца на фоне проводимого лечения наступила беременность. На протяженни всей беременности пациентка продолжала получать препарат из группы низкомолекулярного гепарина (клексан в дозах от 0,4 до 1,0 мл в сутки)

вплоть до родов и в послеродовом периоде в течение 6 недель. По данным УЗИ и допплерометрии маточно-плацентарных и плодово-плацентарных сосудов нарушений не наблюдалось. Каждые 2 недели осуществлялся контроль системы гемостаза (агрегация тромбоцитов, анти-Ха активность, парус-тест, РКМФ, Д-димер, тромбоэластограмма, АЧТВ).

В 38 недель во время ультразвукового исследования было выявлено двукратное обвитие пуповины вокруг шеи плода. По данным допплерометрии – нарушений кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном русле не было.

На сроке 38-39 недель беременная была родоразрешена оперативным путём в плановом порядке. Родилась живая, доношенная девочка, массой тела 3400, ростом 50 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Ребенок здоров.

Послеродовый период протекал без осложнений с получением клексана в дозе

0,4 м л в сутки на протяжении 6 недель под контролем системы гемостаза.

Основная проблема, которая существует на сегодняшний день в современном акушерстве – это проблема рутинного обследования пациентов без отягощенного акушерского анамнеза или с одним невынашиванием беременности. Данный клинический случай – яркий пример подтверждения такой необходимости. Если бы пациентка не получала антикоагулянтную терапию на этапах подготовки к беременности, во время беременности и послеродового периода, то учитывая высокий риск, можно прогнозировать развитие венозных тромбоэмболических осложнений и повторного неблагоприятного исхода беременности. В данном случае обследование было

78

проведено случайно по желанию самой женщины и рекомендации лечащего врача.

С точки зрения учёных и понимания патогенетических механизмов развития данных осложнений, с целью минимизации развития венозных тромбозов и тромбоэмболий легочных артерий и снижения риска материнской и плодовой смертности мы должны предлагать обследование на приобретенные и генетические формы тромбофилии. К сожалению,

запоздалая диагностика, несвоевременное или неадекватное лечение,

недостаточная профилактика тромбообразования обусловливают высокую смертность от тромботических осложнений.

Клинический пример №3 Пациентка К. 31 года, поступила в клинику на консультацию с

диагнозом:

Беременность малого срока. Сочетанная тромбофилия: первичный антифосфолипидный синдром с поражением почек, гетерозиготная мутация фактора Лейдена, полиморфизмы генов фибриногена (гетерозиготная), метилентетрагидрофолатредуктазы (гетерозиготная), коагуляционного фактора XII и XIII (гетерозиготная), гомозиготная мутация ингибитора активатора плазминогена. Состояние после ТЭЛА в 2011г., тромбоза левой почечной вены от 2011г., тромбофлебита малой подкожной вены справа от 2011г. Легочная гипертензия 1-ой степени. ПМК

1-ой степени без регургитации. Угроза выкидыша.

Из семейного анамнеза известно, что отец умер в возрасте 53 лет от ТЭЛА.

Данная беременность 2-ая. Первая в возрасте 29 лет завершилась преждевременными родами (экстренное кесарево сечение) в 28 недель беременности по поводу тяжелого гестоза.

Из анамнеза: С 22 лет частые циститы (рези при мочеиспускании), в июле 2010 года имел место эпизод отхождения мочи со сгустками крови,

79

повышением температуры тела до 39, протеинурией до 1 г/л. Проводилась антибактериальная терапия с положительным эффектом. При амбулаторном обследовании в декабре 2010 г. (беременность 6 недель) в

анализе мочи белок 0,165 г/л. В январе 2011 г. на стационарном лечении в отделении нефрологии с диагнозом: хронический тубулоинтерстициальный нефрит. В связи с усилением признаков гестоза ( протеинурия более 1 г/л,

отеки на ногах) госпитилизирована в родильный дом. При обследовании выявлен нефротический синдром: в моче белок 4,4 г/л. В крови общий белок

55,7 г/л, альбумин 33 г/л. Выполнена экстренная лапаротомия по Джоэлу-

Кохену, кесарево сечение. В связи с сохраняющимся нефротическим синдромом переведена в нефрологическое отделение. Послеоперационный период осложнился развитием параренальной гематомой. Проводилась антикоагулянтная терапия. В последующем при обследовании выявлен тромбоз левой почечной вены. Заключение нефролога: нефротический синдром с поражением левой почечной вены на фоне патологии почки. Не исключается антифисфилипидный синдром. Через 3 дня у пациентки появились жалобы на боли в груди, одышка, отечность нижней конечности справа. При обследовании выявлен тромбофлебит малой подкожной вены справа, тромбоэмболия ветвей легочных артерий. Продолжена антикоагулянтная терапия. Проведено исследование на наличие приобретенных и наследственных форм тромбофилии, диагностирован антифосфолипидный синдром (циркулирующий волчаначный антикоагулянт)

и генетическая тромбофилия (гетерозиготная мутация фактора Лейдена,

полиморфизмы генов фибриногена (гетерозиготная), метилентетрагидро-

фолатредуктазы (гетерозиготная), коагуляционного фактора XII и XIII

(гетерозиготная), гомозиготная мутация ингибитора активатора плазминогена).

В течение всей 2-ой беременности в лаборатории патологии гемостаза на нашей кафедре проводилось исследование системы гемостаза,

80