4 курс / Акушерство и гинекология / M_Капанадзе_Д_Л_Акушерские_и_перинатальные_исходы_у_беременных_с

активатора протеина С (тромбиновый парадокс), инактивация протеинов С и

S, нарушение функции тромбомодулина (антитела к тромбомодулину),

нарушение сборки АРС на анионной фосфолипидной поверхности. Так называемый «тромбиновый парадокс» связан с тем, что тромбин обладает и анти- и протромботическими свойствами в системе гемостаза. При низких концентрациях тромбина проявляется преимущественно активация естественного антикоагулянта – протеина С. В этот момент тромбин – антитромботический агент. Когда формируется больше тромбина,

фибриноген превращается в фибрин, а FVа и FVIIIa активируются: тромбин проявляет протромботические свойства. АФА ингибируют низкие уровни формирования тромбина, которые наблюдаются в норме, и снижает уровни циркулирующего активированного протеина С.

Антитела, связываясь с антифосфолипидными поверхностями,

препятствуют взаимодействию фосфолипидов с факторами коагуляции, что приводит к нарушению формирования протромбиназного комплекса и образования тромбина. В результате in vitro наблюдается удлинение свертывания крови (удлинение АЧТВ, теста с ядом гадюки Рассела

[dRVVT]). Тем не менее in vivo наблюдаете не склонность к кровотечениям, а

наоборот, развивается протромботическое состояние. Определение АЧТВ малопригодно для определения феномена ВА. На сегодняшний день лучшим методом для выявления ВА является тест с ядом гадюки Рассела.

В последние годы наряду с тромботическими проявлениями АФС стали изучаться нетромботические повреждающие эффекты антифосфолипидных антител, в частности подавление продукции ХГЧ и вторичная прогестероновая недостаточность.

Мы считаем, что женщины с синдромом потери плода должны быть проверены на наличие волчаночного антикоагулянта и антикардиолипиновых антител, АФА и на АТ к кофакторам АФА с использованием стандартных анализов. Если результаты тестов положительны два раза подряд с интервалом 6-8 недель, то пациентки должны получать терапию

91

низкомолекулярным гепарином и низкими дозами аспирина на этапе подготовки к беременности и в течение всей беременности. А также проводить курс терапии в/в введением иммуноглобулина. С самого начала беременности и на этапе подготовки к беременности всем пациенткам с антифосфолипидным синдромом показана терапия натуральным,

микронизированным прогестеронам в связи наличием анти-ХГЧ эффекта антифосфолипидных антител.

Мы также считаем, что самой неблагоприятной формой тромбофилии для исходов беременности является сочетанная тромбофилия: мультигенная тромбофилия + АФС. В нашем исследовании у 16% пациенток с синдромом потери плода был диагностирован АФС. Среди 11 женщин с сочетанной формой тромбофилии ( АФС + мультигенная тромбофилия) синдром потери плода был у всех 11 пациенток.

Тромбофилические состояния, обусловленные наследственными дефектами системы гемостаза, также достоверно увеличивают риск развития осложнений беременности (в 4-5 раз). Самыми распространенными и неблагоприятными являются мультигенные формы тромбофилии, которые значительно увеличивают частоту неблагоприятных и акушерских, и

перинатальных исходов.

Одно из главных мест в свертывающей системе крови занимает фибриноген. Из фибриногена образуется фибрин – основной компонент кровяного сгустка. Аминокислотную последовательность β-цепи фибриногена кодирует ген FBG. Полиморфизм -455 G->А гена FGB связан с заменой нуклеотида гуанин (G) на аденин (А) в промоторном участке гена.

Вариант А сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к увеличению содержания фибриногена в крови и повышает вероятность образования тромбов.

С 1970-х годов, когда Кутцбах и Стокстад выделили фермент MTHFR,

началось изучение роли MTHFR в развитии патологических, в том числе

92

тромботических, процессов. Исследования выявили связь наследственного дефицита этого фермента с нарушениями обмена гомоцистеина.

У представителей европейской расы частота гомозиготных форм мутации гена MTHFR составляет около 10– 12%, гетерозиготных – около

40%. Мутация 677T предрасполагает к развитию умеренной гипергомоцистеинемии и снижение фолатного статуса. Данное взаимодействие генетической предрасположенности приводит к повышению риска развития дефектов нервной трубки у плода. Исследования выявили повышенную частоту обнаружения аллеля 677T среди матерей, отцов и детей при обнаружении дефекта нервной трубки у плода.В настоящее время связь дефектов нервной трубки у плода с гомозиготностью матери по аллелю 677T

считается доказанной. Однако не всегда развитие дефектов нервной трубки,

обусловленное низким фолатным статусом у беременных, связано с аллелем

677T, что указывает на важность адекватного поступления фолиевой кислоты в организм во время беременности.

Существуют доказательства того, что гипергомоцистеинемия повышает риск развития нефропатии у беременных. Кроме того,

концентрация гомоцистеина в крови коррелирует с концентрацией фибронектина в клетках, что указывает на важную роль гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции при беременности.

Повышение частоты аллеля 677T отмечено при таких осложнениях беременности как отслойка плаценты, задержка роста плода, антенатальня гибель плода. Сочетание аллеля 677T с другими факторами приводит к повышению риска раннего выкидыша. Добавление фолиевой кислоты и витаминов группы В значительно снижает риск развития осложнений беременности и снижает уровень гомоцистеина.

Ингибитор активаторов плазминогена-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) является основным антагонистом тканевого активатора плазминогена (Tissue Plasminogen Activator, tPA) и урокиназы (uPA), которые являются активаторами плазминогена, способствующими фибринолизу. PAI-

93

1 является главным ингибитором активаторов плазминогена в организме,

хотя существует еще один ингибитор активаторов плазминогена – PAI-2 (plasminogen activator inhibitor-2), секретируемый плацентой и в значительных количествах обнаруживаемый только в крови беременных женщин.

При полиморфизме гена PAI-1 уменьшается активность противосвертывающей системы, что приводит к повышению риска тромбозов. Ген, который называется PLANH1, находится на длинном плече седьмой хромосомы (7q21.3-q22). Главный полиморфизм гена был выявлен в промоторной (регуляторной) области и известен как полиморфизм 4G/5G.

Аллель 5G сопровождается меньшей активностью, чем аллель 4G. Поэтому у носителей аллеля 4G концентрация PAI-1 выше, чем у носителей аллеля 5G,

что приводит к повышению риска тромбообразования, а во время беременности – к повышению риска нарушения функций плаценты и невынашивания беременности. Многие осложнения беременности, в

частности, гестоз сопровождаются тромбозом спиральных артерий,

снабжающих плаценту. Риск гестоза у женщин, являющихся носительницами варианта 5G/4G примерно в 2 раза выше.

Учитывая механизмы действия полиморфизмом генов,

предрасполагающих к повышению свертывания крови, одной из самых неблагоприятных форм генетической тромбофилии следует считать мультигенную тромбофилию. В нашем исследование у всех 19 женщин с генетической мультигенной формой тромбофилии имел место синдром потери плода. Частота мультигенной тромбофилии составила 28%, что было наибольшей по значению среди всех видов генетической тромбофилии среди исследуемых пациенток.

Гиперкоагуляционные изменения в организме могут возникать вследствие гипергомоцистеинемии. Гипергомоцистеинемия во время беременности способствует развитию таких осложнений как потеря плода,

гестоз, плацентарная недостаточность, задержка развития плода.

94

Гипергомоцистеинемия развивается как форма нарушения обмена серосодержащих аминокислот. Гомоцистеин синтезируется из незаменимой аминокислоты метионина, который поступает в организм человека с пищей в форме животных белков. В норме метаболизм гомоцистеина осуществляется двумя путями: реметилированием и/или транссульфурацией.

Реметилирование происходит за счет удаления одноуглеродного фрагмента из аминокислоты серина с образованием метионина, катализатором является фермент метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). В результате транссульфурации гомоцистеин превращается в нетоксичную аминокислоту цистеин с помощью цистатион-β-синтетазы. Для осуществления указанных превращений гомоцистеина в качестве катализаторов необходимы цианокобаламин, пиридоксин и фолиевая кислота.

Присутствие в крови гомоцистеина более 8–10 мкмоль/л является фактором риска тромбоза и поражения сосудистой стенки. Причины нарушения обмена гомоцистеина могут быть генетически детерминированными и приобретенными. К первым относят генетические дефекты, которые приводят к неполноценности ферментов, ответственных за метаболизм этой аминокислоты. Это дефекты гена MTHFR. Гомозиготная форма недостаточности этого фермента встречается у 9,3% в популяции,

гетерозиготная форма генетического дефекта – в 40% случаев. При гомозиготном дефекте MTHFR отмечается преждевременное поражение сосудистой стенки, развитие тромбозов и различные поражения нервной системы. К приобретенным причинам гипергомоцистеинемии относят недостаток поступления с пищей витаминов – кофакторов ферментов,

участвующих в метаболизме гомоцистеина (витамин В12 – цианокобаламин,

витамин В6 – пиридоксин, витамин В2 – флавин) и фолиевой кислоты,

которая является субстратом для лабильных метильных групп метионинового цикла. Именно недостаток фолатов более всего повышает уровень гомоцистеина в плазме крови.

95

Эндотелий играет ведущую роль в регуляции тромбоцитарно– сосудистого гемостаза посредством активного взаимодействия с тромбоцитами, лейкоцитами и гуморальными компонентами систем свертывания крови и фибринолиза. Повышенный уровень гомоцистеина оказывает прямое токсическое действие на эндотелий сосудов. Вследствие этого усиливается тромбоцитарная адгезия, отложение липопротеидов низкой плотности в стенке артерии, активируется коагуляционный каскад,

нарушается нормальный баланс окислительно–восстановительных реакций.

Последствия развития гипергомоцистеинемии во время беременности:

потеря плода, инфаркты и отслойка материнской части плаценты, гестозы,

пороки развития плода (анэнцефалия, врожденные пороки сердца,

незаращение спинномозгового канала – spina bifida), хроническая плацентарная недостаточность, исходом которой являются внутриматочная задержка развития плода, хроническая гипоксия и возможная гибель плода.

В нашем исследовани гипергомоцистеинемия была выявлена у 5%

обследованных пациенток с синдромом потери плода и отягощенным тромбогеморрагическим анамнезом. Учитывая механизмы развития акушерских осложнений, этиологически связанных с гипергомоцистеинемией, мы считаем, что лечение гипергомоцистеинемии необходимо начинать на этапе подготовки к беременности. Основная терапия включает прием витаминов группы В и фолиевой кислоты. Мы рекомендуем проведение инъекционного курса витаминов группы В в течении 10 дней с переходом на таблетированные формы и прием фолиевой кислоты не менее 5

мг в сутки в течении 1-2 месяцев до наступления беременности.

Изучение роли нарушений свертывания крови в генезе синдрома потери плода повлекло за собой включение препаратов группы антикоагулянтов в программу профилактики невынашивания беременности,

применение которых показало высокую эффективность.

96

Dallas /Fort Metroplex (DFW Metroplex) был разработан протокол введения беременности у женщин с синдромом потери плода и генетической,

приобретенной или комбинированной тромбофилией:

Препараты:

1.аспирин 81 мг/сутки, начиная с фертильного цикла.

2.Свинной гепарин 5000 ед подкожно (каждые 12 часов после наступления беременности).

3.Кальций 500 мг перорально ежедневно.

4.Препараты железа по 1 табл. ежедневно.

5.Фолиевая кислота 1 мг перорально ежедневно.

Лабораторные исследования: 1. Клеточный состав крови и количество тромбоцитов, уровень гепарина (антиХа методом) еженедельно в течение 4

недель, затем ежемесячно.

2.УЗИ регулярно вплоть до родов.

3.Наблюдение за активностью плода ежедневно с 28 недели беременности.

4.Биофизический профиль и цветной допплер (кровоток в пупочной артерии в 32, 34, 36 и 38 недель).

5. Во время родов или выкидыша – проводить патологоанатомическое исследование плаценты.

В качестве профилактики гипергомоцистеинемии и/или дефектов нервной трубки у плода, при мутации в гене MTHFR, полиморфизме в гене

MTRR и MTS доза фолиевой кислоты увеличивается до 4 мг в сутки. Что касается дозы гепарина или НМГ, мы считаем, что в зависимости от выраженности тромбофилии доза антикоагулянта не всегда одинакова и зависит от уровня маркеров тромбофилии (Д-димер и др.), так как помимо риска потери плода, присутствует и риск тромбозов, особенно в III триместре беременности и в послеродовом/послеоперационном периоде. В качестве базисного терапевтического препарата мы использовали НМГ (фраксипарин,

клексан, фрагмин). НМГ имеют преимущество перед нефракционированным

97

гепарином: преимущественная анти-Ха активность, при незначительном антитромбиновом эффекте. Это объясняет отсутствие такого осложнения, как кровотечение. Это наглядно демонстрирует исследование активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Время свертывания внутренного пути свертывающей системы крови, определяемое с помощью АЧТВ при лечении НМГ не удлиняется, в то время как эффективность дозы НФГ отмечают при удлинении времени свертывания в 2-3 раза относительно нормы. Молекулы НМГ, состоящей из 18 сахаридов, недостаточно для тотального связывание АТ III, благодаря чему при лечении НМГ, не возникает грозного осложнения гепаринотерапии – рикошетных тромбозов.

Кроме антикоагулянтного, НМГ обладают потенцирующими антиагрегантными и противовоспалительными эффектами.

К важнейшим лабораторным критериям эффективности проводимой профилактики относятся нормализация молекулярных маркеров тромбофилии (Д-димер) и агрегационной активности тромбоцитов.

В заключении хотелось бы отметить, что обнаруженные нами закономерности, выявленные при изучении вопросов ведения беременности в условиях генетической и/или приобретенной тромбофилии, являются наиболее эффективными на сегодня во всем мире. Поэтому необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования, посвященные изучению данного вопроса.

98

ВЫВОДЫ:

1.Мультигенные и приобретенные формы тромбофилии у беременных в отсутствии патогенетической профилактики обуславливают неблагоприятные акушерские и перинатальные исходы, а также риск тромботических осложнений.

2.Тромбофилия у пациенток с синдромом потери плода представлена мультигенными формами (27%); мутацией Лейдена изолированно (12%) и с полиморфизмами других генов (20%); мутацией протромбина изолированно (8%), в сочетании с мутацией Лейдена (3%) и

полиморфизмами других генов (9%); АФС изолированно (3%) и с мультигенными формами тромбофилии (8%); гипергомоцистеинемией и АФС (2%); гипергомоцистеинемией и мультигенной тромбофилией (3%); и с АФС (9%); мутациями генов провоспалительных цитокинов и полиморфизмами других генов (2%).

3.Наиболее частыми акушерскими осложнениями у пациенток с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе были самопроизвольный выкидыш (30%),

неразвивающаяся беременность (26%), преждевременные роды (17%) и

антенатальная гибель плода (10%).

4.У пациенток с генетическими и/или приобретенными формами тромбофилии наряду с акушерскими и перинатальными осложнениями распространены тромботические (43,7%) в форме тромбозов сосудов нижних конечностей, ТЭЛА и тромбоза синусов головного мозга.

5.Подготовка к беременности и патогенетическая профилактика с использованием антикоагулянтов, антиагрегантов, антиоксидантов,

натурального микронизированного прогестерона и витаминов в течение всей беременности у пациенток с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе, позволяет снизить риск повторных тромбозов, акушерских осложнений и улучшить перинатальные показатели.

99

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всех пациенток с осложненным течением беременности в анамнезе,

отягощенным тромботическим и семейным тромботическим анамнезом следует обследовать на генетические формы тромбофилии, АФС и гипергомоцистеинемию.

2.С целью профилактики повторных тромботических и акушерских осложнений у пациенток с генетическими и/или приобретенными формами тромбофилии показана подготовка к беременности не менее чем за 2 месяца до планируемой беременности с использованием антикоагулянтной терапии низкомолекулярным гепарином, антиагрегантной, антиоксидантной и терапии витаминами группы В и фолиевой кислоты.

3.В связи с анти-ХГЧ эффектами антифосфолипидных антител,

пациенткам с антифосфолипидным синдромом, начиная с этапа подготовки к беременности, показана терапия натуральным микронизированным прогестероном.

4. Доза НМГ определяется с учетом уровней маркеров тромбофилии

(Д-димера, пказателей гемостаза и протеин С «глобал» - теста), срока беременности, тяжести тромбофилии, акушерского и тромботического анамнеза.

5. При гипергомоцистеинемии помимо антикоагулянтной терапии,

показана терапия витаминами группы В и фолиевой кислотой.

6. В послеродовом периоде через 8-12 часов после естественных самопроизвольных родов и в послеоперационном периоде через 8 часов показано возобновление терапии НМГ в профилактических дозах не менее 6

недель. У пациенток с тромбозами в анамнезе показан переход на варфарин в дозах, поддерживающих МНО в пределах 2,0-3,0.

100