4 курс / Акушерство и гинекология / M_Капанадзе_Д_Л_Акушерские_и_перинатальные_исходы_у_беременных_с

мутации возрастает в 3 раза, а у женщин с тромбоэмболическими осложнениями её обнаруживают в 16,9% случаев (в контрольной группе — у 1,3%). Частота комбинации лейденовской мутации гена фактора V и мутации гена протромбина у женщин с тромбоэмболическими осложнениями составляет 9,3% (в контрольной группе не отмечают). Наличие одновременно двух и более мутаций приводит к повышению риска тромбоза почти в 100

раз.

Наряду мутациями Лейдена и протромбина существуют полиморфизмы генов тромбофилии, предрасполагающие к повышенному свертыванию крови, и привычному невынашиванию. Синдром «липких тромбоцитов» часто является причиной повышенного риска тромбообразования,

обусловленного генетическими нарушениями. Заболевание связано с повышенной чувствительностью рецепторов тромбоцитов к индукторам агрегации. В развитии осложнений имеет значение стресс,

сопровождающийся выбросом адреналина и активацией тромбоцитов.

Полиморфизм гена а1/а2 рецептора тромбоцитов к гликопротеину Ib/Ia, по данным мета-анализа, приводит к увеличению (на 5–10%) риска тромбоза коронарных артерий.

Наследственный дефицит протеина С диагностируют у 10% больных c

ТЭЛА и тромбозами глубоких вен. В настоящее время описано свыше 160

различных мутаций протеина С. Частота тромбозов во время беременности при дефиците протеина С составляет 7%, а в послеродовом периоде – 19%. У

гомозиготных носителей наследственного дефицита протеина С отмечают неонатальную фульминантную пурпуру. Данное состояние рефрактерно к терапии гепарином и антиагрегантами и часто заканчивается фатально.

Содержание протеина С у гетерозиготных носителей мутации составляет 30– 60% от нормального. Генетический дефект протеина С обулавливает нарушение основной функции активированного протеина С (кливаж фактора

Va и фактора VIIIа, в результате которого происходит инактивация протромбиназы), что приводит к повышенному тромбобразованию.

31

Наследственный дефицит протеина S был описан в 1984 г. У

гетерозиготных носителей дефицит протеина S он проявляется тромбозами глубоких вен, артериальными тромбозами, ТЭЛА, однако риск развития этих осложнений значительно ниже, чем при дефиците антитромбина III или протеина С. У гомозиготных носителей развивается неонатальная фульминантная пурпура. Риск тромбозов при беременности при наличии дефицита протеина S достигает 6%, при сопутствующем дефиците протеина С — 3–10%, а в послеродовом периоде — 7–22% и 7–29% соответственно.

Наследственный дефицит антитромбина III описали в 1965 г. У 3–8%

пациентов с ТЭЛА, тромбозами глубоких вен обнаруживают дефицит антитромбина III . Частота развития тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде при дефиците антитромбина III составляет 18 и 33%

соответственно. Риск тромбозов увеличивается при снижении биологической активности анти-тромбина III до 50–70% в результате нарушения основной функции антитромбина III — инактивации тромбина и большинства других факторов свертывания крови.

Наиболее частой генетически обусловленной причиной нарушения функций фибринолитической системы служит увеличение содержания PAI-1

в результате гомозиготного носительства аллеля 4- , что сопровождается повышением риска нарушений коронарного кровообращения в 1,3 раза и способствует осложнённому течению беременности и послеродового периода.

Функционирование системы свертывания крови представляет собой процесс сложных взаимодействий компонентов протромботической и антитромботической систем, ферментов и кофакторов, активность которых гетически детерминированна и может меняться под влиянием внешних и внутренних факторов. Основные ингибиторы тромбообразования – антитромбин III (ATIII), протеин С, протеин S – образуют комплекс,

предотвращающий чрезмерное свертывание крови (связываются с факторами

V и VIII, делая их неактивными и тем самым ограничивают

32

прогрессирование образования сгустка). Потеря взаимодействия между компонентами этого антитромботического комплекса (ATIII, протеина S и

протеина С) и каскада факторов свертывания приводит к нерегулируемому прогрессированию свертывания и чрезмерному образованию тромбов.

Беременность – это состояние, которому свойственна гиперкоагуляция.

Можно выделить ряд факторов, которые при физиологически протекающей беременности способствуют повышению риска тромбоза. Присутствие у беременной какой-либо формы тромбофилии способствует повышенному риску развития тромбозов и неблагоприятных осложнений беременности как со стороны матери, так и плода [95].

Низкое сопротивление сосудов плаценты – ключ к адекватной перфузии плода – создает условия для отложения фибрина и образования сгустка. Нормальное увеличение уровней фибриногена и белков свертывания во время беременности также способствуют образования сгустка. Мутация фактор V Лейдена одновременно с дефицитом протеина S и протеина С или мутация фактора V Лейдена и протромбина 20210А в паре с гипергомоцистеинемей значительно увеличивает повышенный риск развития венозного тромбоза, чем любой из этих элементов в одиночку. Наиболее высокие цифры мертворождений [14, 3] (95% ДИ 2.4-86.0) регистрируется у женщин с комбинированными тромбофилиями.

Предполагается, что осложнения во время беременности могут быть обусловлены не только тромбофилией матери, но и тромбофилией плода,

которые могут сочетаться друг с другом [21]. Ведь в соответствии с законом наследования, плод наследует 1 аллель каждого гена от матери, другой от отца. Это относиться и к генам факторам свертывания крови.

Подтверждением роли плодовой тромбоилии в развитии неблагоприятных исходов беременности служат гистологические доказательства плацентарной ишемии, которые можно обнаружить как на материнской, так и на плодовой стороне плаценты. Полагают, что во время беременности возможно

33

взаимодействие нескольких наследственных форм тромбофилии матери и плода.

Установлено, что полиморфизмы MTHFR в комбинации (C677T и

A1298C), встречаются значительно чаще среди спонтанных потерь, чем в крови плода во время родов, что указывает на снижение потенциала жизнеспособности среди таких плодов [ 22 ].

На сегодняшний день уже не вызывает сомнений, что самой частой причиной синдрома потери плода являются дефекты гемостаза,

приобретенного или генетического характера, на долю которых приходится до 75% всех причин привычного невынашивания. Тромбофилия может быть этиопатогенетически связана с синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) – системной неспецифической реакцией организма на воздействие различных раздражителей и патологических агентов,

проявляющейся активацией всех медиаторных систем и патобиохимических каскадов, ответственных за воспаление.

В основе патогенеза ССВО лежит активация всех компонентов цитокиновой сети: полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов/макрофагов,

лимфоцитов, выделяемых ими цитокинов и других медиаторов воспаления.

Кроме этого отмечается и повышение активности всех биологических структур и клеток, ответственных за гомеостаз, среди которых наибольшее значение имеют эндотелиоциты.

Цитокиновая система включает в себя 5 обширных классов,

объединенных по их доминирующему действию в клетке: интерлейкины (IL),

интерфероны, факторы некроза опухоли (ФНО), хемокины,

колониестимулирующий фактор. Цитокины делят на провоспалительные и противовоспалительные.

Первые сведения о цитокинах относятся к XIX в. Американский хирург

W. Coley применял вакцину, содержащую убитые микробы, для регрессии опухолей. В 1975 г. Е.Carswell et al. обнаружили в сыворотке крови белок с противоопухолевым действием. Его назвали фактором некроза опухолей.

34

Молекулярная масса ФНО составляет 17000 Да. Основные источники -

моноциты и макрофаги. Ген, ответственный за его синтез, локализован на 6-й

хромосоме. ФНО является основным медиатором воспаления, а также осуществляет киллинг различных патогенов. Его основная мишень -

нейтрофилы.

Ил-1β - ключевой медиатор протективного иммунитета. Основные источники синтеза - эндотелиальные, эпителиальные клетки, кератиноциты,

астроциты, гладкомышечные клетки и клетки микроглии, а также В-

лимфоциты. Молекулярная масса Ил-1β - 17500 Да. Ген, кодирующий его синтез, локализован на 2-й хромосоме. Ил-1β участвует в развитии острого воспаления, гипертермии, увеличивает количество нейтрофилов, влияет на состояние эндотелия, стимулирует выработку простагландинов,

простациклина, тромбоксана, цАМФ. В высоких дозах вызывает системные реакции при септическом шоке, в низких - протективный эффект. После контакта макрофагов с антигеном начинается выработка Ил-1β, что является пусковым моментом в развитии иммунного ответа.

Параллельно с активацией цитокиновой сети происходит и подавление полисистемы каскадного протеолиза плазмы крови и ингибирование синтеза противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL -13).

Активирование провоспалительными цитокинами эндотелиальных клеток неизменно влечет за собой нарушение в свертывающей системе крови: из эндотелиальных клеток высвобождается тканевой тромбопластин

(III фактор свертывания крови) и активируется внешний механизм формирования протромбиназы при участии VII плазменного фактора и IV (ионов Ca+). Под влиянием протромбиназы (фактор Xa) в присутствии фактора V происходит протеолитическое расщепление протромбина

(гликопротеида, образовавшегося в печени, — II фактор), благодаря чему появляется фермент тромбин, обладающий свертывающей активностью [31].

35

Таким образом, повышенный провоспалительный статус,

обуслоленный гиперпродукцией провоспалительных цитокинов,

сопровождается активацией системы гемостаза. [1].

Известно, что в имплантации и установлении толерантности матери к плоду цитокины играют важную роль. Некоторые из них обеспечивают механизм адаптации матери к генетически чужеродному плоду на уровне плаценты, подавляя воспалительную реакцию со стороны ее организма и создавая барьер на пути иммунных клеток, действие которых направлено на отторжение плода. Установление беременности возможно при условии децидуализации эндометриальной стромы. Ключевую роль в имплантации эмбриона играет Ил-1, который через воздействие на клетки побуждает их к выработке протеолитических ферментов, подготавливая децидуальную ткань к имплантации. При нарушении механизма инвазии трофобласта в количественном содержании различных субпопуляций лимфоцитов наблюдаются изменения, свидетельствующие о дисбалансе в адаптационно-

приспособительной системе иммунитета беременной. Это может привести к развитию преэклампсии и потери плода. Обнаружено повышенное содержание провоспалительных цитокинов ФНО-α, Ил-1β в периферической крови беременных и пуповинной крови новорожденных при гестозе. В

случае осложнения беременности острым гепатозом уровень провоспалительного цитокина Ил-8 повышался у 100% больных. У детей с перинатальным поражением ЦНС, матери которых имели различные осложнения беременности, концентрации Ил-4 и Ил-6 были достоверно выше, чем у здоровых новорожденных.

ФНО-α, Ил-1β, Ил-6, Ил-8 по характеру своей деятельности относятся к провоспалительным цитокинам. Мутации в генах этих факторов вызывают постоянную готовность организма к воспалению и увеличению активации системы гемостаза, что занимает немаловажное место в развитии невынашивания беременности.

36

На нашей кафедре была проведена работа, целью которой была оценка влияния провоспалительных цитокинов на развитие синдрома потери плода

(СПП). I группу представляли беременные с СПП в анамнезе; II группу – беременные с гестозом и СПП в анамнезе. Контрольную группу составили здоровые беременные. Все пациентки были обследованы на наличие генетических форм тромбофилии (FV Leiden 1691GA, определение мутации гена фолатзависимого фермента метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T, а также мутации в гене Pt G20210A и полиморфизмов генов «4G/5G»

PAI-1, «I/D»TPA, фибриногена, FHag «46C/T», «-308G/A» в гене фактора некроза опухоли-α (TNF-α), «-31 T/C» в гене интерлейкина- 1B(IL-1B), «5032 C/G» в гене CD 46, «-174 G/C» в гене интерлейкина- 6(IL-6), GpIa, GpIIIa, Ib?,

АDP рецепторов тромбоцитов). Результаты были слудующие: в I группе в 78 (78%) были выявлены генетические формы тромбофилии. Среди них доминировали полиморфизмы эндогенного гипофибринолиза. При этом уровень провоспалительных цитокинов был повышен незначительно. Во II

группе так же преобладали полиморфизмы, предрасполагающие к гипофибринолизу, но уровень цитокинов был значительно выше, чем в I

группе. Среди провоспалительных цитокинов преобладали уровни TNF,

интерлейкина-6 и VCAM-1. Концентрация цитокинов повышалась с увеличением срока беременности и по мере прогрессирования степени тяжести гестоза. Эти данные указывают на несомненную патогенетическую роль активации системного воспалительного ответа в генезе синдрома потери плода, как самостоятельного, так и при наличии потенцирующего фактора -

генетической тромбофилии. При этом обращает на себя внимание наибольшая выраженность синдрома системного воспалительного ответа в случаях возникновения гестоза. Полученные данные являются основанием осуществлять патогенетически обусловленную профилактику декомпенсированных форм синдрома системного воспалительного ответа и,

как его следствия, гестозов и прерывания беременности, включающую

37

низкомолекулярные гепарины (антикоагулянтный и противовоспалительный эффекты), антиоксиданты, витамины группы В и фолиевую кислоту.

Невынашивание беременности – серьезная проблема здравоохранения,

не теряющая своей актуальности, встречается у 1-2% женщин репродуктивного возраста. Как форма патологии репродуктивной системы – характеризуется поликаузальностью. Важную роль в механизме ее развития играют нарушения в системе гемостаза тромботического характера, что объясняет эффективность проводимой с профилактической или лечебной целью терапии препаратами, обладающими противотромботическими эффектами (антикоагулянтами и антиагрегантами) и делает эту терапию патогенетически оправданной даже в случаях отсутствия возможности выявления причины тромбофилии. При этом, несомненно, знание причины невынашивания определяет возможность индивидуального подхода к лечению и наибольшую его эффективность.

Доказано, что при определении тромбофилии лечение низкими дозами аспирина и низкомолекулярным гепарином улучшает исход беременности.

Прием аспирина в дозе до 75-100 мг один раз в день и низкомолекулярного гепарина (НМГ) подкожно один - два раза в день на протяжении всего гестационного периода в 93% обеспечивает рождение живых детей. Без лечения частота выкидышей при тромбофилии может достигать 90%. При проведении данной терапии не отмечается тяжелых геморрагических осложнений [107].

Кровотечений, которые часто наблюдаются при применении нефракционированного гепарина, практически не бывает у пациентов,

получающих НМГ. Это связано с высокой специфичностью низкомолекулярных гепаринов в отношении Ха и практически отсутствием их влияния на активность тромбоцитов. Гепарин – индуцированная тромбоцитопения также значительно реже наблюдается у этих пациентов.

НМГ не проходят через плацентарный барьер и, следовательно, не приводят к кровотечениям у плода, не обладают тератогенным действием

38

[108], не вызывают гепарин – индуцированный остеопороз. Из этого следует беопасность применения такой терапии при неоспоримой ее эффективности. [ 76,76,50].

С увеличением срока беременности увеличивается объем распределения НМГ. Возможны два варианта контроля «доза-эффект» при лечении НМГ: изменением дозы пропорционально изменению веса [51] и

выполнением еженедельного контроля концентрации анти Ха фактора через

4 ч после инъекции. Уровень анти-Ха при применении НМГ должен быть от

0,5 до 1,2 Ед/мл.

Многие исследования убедительно доказывают, что терапия НМГ безопасна для плода [56, 58, 66] в отличие от терапии гепарином и кумарином, которые проходят через плацентарный барьер и способны вызвать кровотечение у плода и оказать тератогенный эффект. Производные кумарина могут вызвать эмбриопатию, которая включает в себя гипоплазию носовой кости и/или разрушение эпифизов, вследствие внутриутробного воздействия в течение первого триместра беременности, а также вызывать аномалии ЦНС, которые могут возникнуть вследствие воздействия этих препаратов в любом сроке беременности.

Вполне вероятно, что прямые антикоагулянты являются безопасными в течение первых 6 недель беременности, но есть риск эмбриопатии если кумарин - производные применяются от 6 недель до 12 недель гестации [58].

Кроме того, эти пероральные антикоагулянты вызывают антикоагулянтный эффект у плода, который имеет значение во время родов, когда комбинация антикоагулянтного эффекта и травм родов может привести к кровотечениям у новорожденного.

Проведеными исследованиям показано, что антикоагулянтный эффект сохраняетя в течение 24 ч после последней инъекции скорректированной дозы НМГ. Следовательно, один из способов избежать нежелательного эффекта антикоагулянта во время родов является прекращение терапии НМГ за 24 ч до планируемых родов или с началом родовой деятельности. НМГ не

39

секретируется в грудное молоко и является абсолютно безопасным для кормящих матерей. [ 52 ].

Таким образом, наследственные и генетические формы тромбофилии, и

связанные с ними нарушения в системе гемостаза, которые являются наиболее частыми причинами осложнений во время беременности,

представляют собой большую проблему современного акушерства. Это проблема требует выработку правильной тактики прегравидарной подготовки, адекватного ведения гестационного и послеродового периода у пациенток с данными патологиями.

40