4 курс / Акушерство и гинекология / M_Капанадзе_Д_Л_Акушерские_и_перинатальные_исходы_у_беременных_с

терапия низкомолекулярным гепарином (клексан в дозе от 0,6 мл до 1,2 мл в сутки) подкожно в живот и низкими дозами аспирина.

Беременность протекала без осложнений, показатели маточно-

плацентарного и фето-плацентарного кровотока в пределах нормы.

Обостренийй со стороны почек не было.

С 34 недель беременности отмечено появление отеков нижних конечностей, протеинурия 1 г/л. В 35 недель произведена лапаратомия,

кесарево сечение. Родился живой недоношенный мальчик массой 2770 г,

ростом 47 см, оценен по шкале Апгар в 7/8 баллов. В послеопреационном периоде пациентка получала клексан в дозе 0.6 мл в сутки течении 6 недель с дальнейшим переходом на варфарин с целевыми значениями МНО 2,5-3,5.

Тромботические эффекты при циркуляции АФА обусловлены поражением микроциркуляторного гемостаза, значительным снижением функции естественных противотромботических механизмов (системы протеина С, АТ III, ингибитора внешнего пути свертывания крови TFPI),

активацией функции тромбоцитов, индуцированием ССВО и оксидантного стресса, развитием эндотелиопатии. В данном клиническом случае имеет место одно из наиболее неблагоприятных сочетаний генетической и приобретенной тромбофилии (гетерозиготная мутация FV Leiden и АФС). С

патогенетической точки зрения, в значительной степени страдает функция системы протеина С. С одной стороны, при мутации FV Leiden формируется состояние резистентности к активированному протеину С вследствие мутации гена FV Leiden (замены аргинина на глутамин в позиции 506). С

другой стороны, антифосфолипидные антитела могут как углублять состояние резистентности («нечувствительность») V фактора свертывания к тормозящему эффекту протеина С, так и непосредственно нарушать процессы так называемой «сборки» системы протеина С, где участвуют тромбин, тромбомодулин, протеин S и т. д.

81

Факторами, создающими основу для развития преэклампсии в данном случае, являются дефекты инвазии трофобласта и имплантации,

обусловленные антифосфолипидными антителами, гомозиготным полиморфизмом гена PAI-I и десинхронизацией процессов фибринообразования и фибоинолиза.

Во II и III триместрах беременности в связи с «гиперкоагуляционным скачком», в условиях тромбофилии на первый план выступает тромбоз сосудов плаценты и усугубление сосудистых нарушений в системе «мать – плацента − плод» и, следовательно, клинические проявления преэклампсии и внутриутробного страдания плода во II и III триместрах приобретают клинические признаки.

Ранняя профилактика (с I-го триместра беременности, идеально с фертильного цикла) с использованием антикоагулянтов, антиагрегантов,

антиоксидантов, позволяет значительно нивелировать патологические эффекты антифосфолипидных антител (как тромботические, так и нетромботические) и снизить риск повторных тромбозов и акушерских осложнений у пациенток с сочетанными формами тромбофилии.

82

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Приступая к обсуждению полученных результатов, следует еще раз отметиь, что выкидыш и невынашивание беременности является самым распространенным осложнением беременности. Только одна из четырех беременностей заканчивается живорождением; теряются около 30%

оплодотворенных яйцеклеток в стадии имплантации и такое же количество беременностей на ранней эмбриональной стадии. Около 15% беременностей заканчиваются выкидышем на стадии плода. Потери беременности между 12

и 24 неделями и 10-12 неделями беременности составляет 5-10%. Не менее

25% и, вероятно, больше, чем 50% всех женщин репродуктивного возраста имеют один или несколько спорадических выкидышей в анамнезе.

Самым частым осложнением в акушерском анамнезе по нашим данным был самопроизвольный выкидыш, что составило около 32%. Другими акушерскими осложнениями были: замершая беременность (26%);

неразвивающаяся беременность (23,5%); АГП (11%); преэклампсия и гестоз тяжелой степени (9%); анэмбрионемия (9%); преждевременные роды (4,5%);

преэмбрионические потери (3%); интранатальная гибель плода (3%);

неонатальная гибель плода и ПОНРП (1%).

Следует отметить, что плановое кесарево сечение в анамнезе прводилось только у 1% пациенток, тогда как приблизительно в 12% случаев кесарево сечение выполнялось в экстренном порядке. У женщин, имеющих потери плода преобладали потери на ранних сроках беременности (они составили 70,4%); поздние потери и сочетание ранних и поздних потерь имели 16,7% и 13% пациенток соответственно.

В большинстве случаев потери беременности происходят вследствие хромосомных аномалий плода, риск которых возрастает с увеличением возраста матери. Долгое время считалось, что повторные выкидыши являются гетерогенным состоянием. Исторически причины были сгруппированы в генетические, анатомические, инфекционные,

эндокринные, иммунные, экологические и необъяснимые. За последние

83

десятки лет изучено множество вопросов, касающихся невынашивания беременности и синдрома потери плода. Роль наследственных и приобретенных форм тромбофилий как причины привычного невынашивания беременности на сегодняшний день уже не оспаривается.

Накоплены значительные клинические данные и проведен анализ результатов многих исследований, позволяющих выделить наследственные и приобретенные формы тромбофилии в самостоятельную группу причин невынашивания беременности. Согласно данным, полученным на нашей кафедре, частота наследственных и приобретенных тромбофилий при синдроме потери плода может достигать 30-40%.

Формы тромбофилии, которые встречались у пациенток в нашем исследовании, были следующие:

12% - наличие только мутации Лейдена (чистый Лейден); 20 %- наличие мутации Лейдена с полиморфизмами других генов

(сочетанных с Лейденом); 8% - наличие АФС и мультигенной тромбофилии (АФС +мультигенная

тромбофилия); -3% - наличие только АФС;

-8% - наличие только мутации протромбина (чистый протромбин); -9%- наличие мутации протромбина с полиморфизмами других генов

(сочетанный с протромбином); 3%- наличие гипергомоцистеинемии и мультигенной тромбофилии;

2% - АФС и гипергомоцистеинемии;

9% - наличие АФС, гипергомоцистеинемии и мультигенной тромбофилии;

-27% - мультигенная тромбофилия; 2% - наличие провоспалительных цитокинов и полиморфизма других

генов; -3% - сочетанная мутация Лейдена и мутации протромбина.

84

Мы также посчитали частоту разных форм тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода. Из 46 женщин, у которых не было мутации Лейдена, синдром потери плода был у 6, а из 19 женщин с мутацией Лейдена

- синдром потери плода был у 10. Из 11 женщин с сочетанной формой тромбофилии (АФС + мультигенная тромбофилия) синдром потери плода был у всех 11 пациентов. Из 46 женщин без мультигенной формой тромбофилии синдром потери плода был у 30 женщин. А из 19 женщин с генетической мультигенной формой тромбофилии синдром потери плода был у всех 19 пациентов.

Синдром потери плода является самым частым осложнением у женщин с тромбофилией. Когда потеря плода происходит во втором и третьем триместре, это связано с тромбозом сосудов плаценты и вторичной маточно-

плацентарной недостаточностью. Дебют клинических проявлений тромбофилии в качестве синдрома потери плода реализуется посредством дефектной имплантации. Клинически дефектная и/или «некачественная» имплантация плодного яйца в стенку матки представлена ранними преэмбрионическими потерями/бесплодием и предлежанием плаценты.

В физиологических условиях плодное яйцо мигрирует в полость матки через 5-6 дней после овуляции. При наличии благоприятного фона на 7 день начинается прикрепление плодного яйца в стенку матки на этапе бластоцисты. В условиях же тромбофилии отмечается сбой в многоступенчатом процессе эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно-паракринной регуляцией, в

результате которого беременность не наступает и плодное яйцо элиминируется из полости матки. Повышенное внутрисосудистое тромбообразование в ранние сроки беременности препятствует нормальной имплантации и формированию полноценного синцитиотрофобласта, что ведет в худшем случае к выкидышу, а в лучшем - к формированию первичной плацентарной недостаточности, раннему развитию преэклампсии,

СЗРП, и недонашиванию беременности в результате прогрессирования

85

повышения свертывания крови с увеличением срока беременности. К таким осложнениям относятся на более поздних сроках ПОНРП, преждевременные роды и АГП.

Тромбофилия включает широкий спектр врожденных и приобретенных нарушений свертываемости крови, которые вызывают венозные и артериальные тромбозы. Когда во время беременности свертываемость крови физиологически повышается в 5-6 раз и это «накладывается» на тромбофилические расстройства, повышается риск осложнений, опасных для жизни как матери, так и плода.

В течение последних двух десятилетий появилось множество работ, где различные исследователи выявляют связь между тромбофилией и неблагоприятными исходами беременности. Неблагоприятные исходы беременности у пациенток с тромбофилией включают: синдром потери плода, фето – плацентарную недостаточность и синдром задержки роста и развития плода, антенатальную гибель плода, ПОНРП, тяжелю преэклампсию и др., и составляют 75% фетальной и материнской заболеваемости. Кроме того, тромбофилия во время беременности и в послеродовом периоде может привести к легочной эмболии – ведущей причине материнской смертности в мире. Состояние гиперкоагуляции обычно существует во время беременности за счет компенсаторного повышения уровня факторов свертывания крови (I, VII , VIII, IX ,X),

снижения значений протеина S, устойчивости к активированному протеину С и уменьшения фибринолитической активности. Наличие сопутствующих тромбофилических расстройства усугубляют физиологическую гиперкоагуляцию и риск осложнений во время беременности, связанных с повышением свертывания крови. Самыми неблагоприятными формами наследственных тромбофилии являются мутация Лейдена и протромбина.

При их наличия риски тромбозов во время беременности повышаются в несколько раз.

86

Анализ тромботического анамнеза у исследуемых пациенток с

мутацией Лейдена и протромбина выглядела следующим образом:

-18,8% пациенток в анамнезе имели тромбоз сосудов нижних конечностей;

-12,5% - ТЭЛА и тромбоз сосудов нижних конечностей;

-6,3% пациенток – ТЭЛА;

-6,3% – тромбоз синусов головного мозга и тромбоз нижних конечностей.

Из 46 женщин, у которых не было мутации Лейдена, отягощенный тромботический анамнез был у 6, а из 19 женщин с мутацией Лейдена

анамнез отягащен у 10.

Открытие антифосфолипидного синдрома в 1987 г. и наиболее распространенных в природе генетических форм тромбофилии (мутация фактора Лейдена, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолат редуктатзы, полиморфизмы в генах ингибитора активатора плазминогена 1

типа, ткаенвого активатора плазминогена, фактор Хагемана и др.), позволило оценить патогенез множества тромботических и нетромботических

осложнений в акушерской практике.

При АФС в патологический процесс могут быть вовлечены все органы и системы. Неблагоприятные эффекты АФА начинаются с самого начала беременности. Патогенез практически всех клинических проявлений АФС,

включая акушерские осложнения осуществляется через нарушение микроциркуляции, гемостаза и патологию сосудистой стенки. Лабораторные критерии диагностики АФС следующие: обнаружение ВА в плазме крови в 2

и более случаях с 12 – недельным промежутком; наличие

антикардиолипиновых антител в средних или высоких титрах в сыворотке или плазме крови в 2 и более случаях с интервалом не менее 12 недель;

Наличие антител к β2-гликопротеину1 в сыворотке или плазме крови в 2 и

более случаях, с интервалом не менее 12 недель. И, в последнее время выявлены белки – кофакторы, помимо β2-гликопротеина I, используемые в

87

диагностике антифосфолипидного синдрома – антитела к аннексину V и

протромбину.

АФА напрямую или опосредовано влияют на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии. Известно, что к 21-му дню после овуляции ворсины трофобласта васкуализированы и установливается маточно-

плацентарный кровоток. С этого момента начинается контакт с кровью матери, а значит, и циркулирующими АФА.

В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), тканевого фактора (ТF) и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, снижение металлопротеиназ матрикса и вазоконстриктора эндотелина 1. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий при инвазии трофобласта.

Со своей стороны эмбрион синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. АФА влияют на синтез PAI-1 и TF (повышая их экспрессию), усиливая, таким образом, протромботические механизмы и десинхронизируя процессы фибринолиза и фибринообразования, что может вести к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта.

Кроме того, в условиях циркуляции АФА наблюдается постоянная активация системы комплемента, механизмы защиты оказываются несостоятельными, что приводит к формированию воспалительных процессов и тканевого повреждения у плода. Активированная система комплимента способствует привлечению моноцитов, нейтрофилов, тучных клеток, из которых высвобождается большое количество медиаторов воспаления, в результате чего происходит активация процессов воспаления,

коагуляции, и развитие тканевых повреждений плаценты и плода.

88

У беременных с АФС снижается уровень интерлейкина-3 (ИЛ-3) –

цитокина, оказывающего регуляторное действие на фибринолитические процессы в эндометрии, активного фактора роста трофобласта,

способствующего имплантации и развитию плаценты. Аспирин является сильным индуктором продукции цитокинов и, в особенности IL-3, что частично объясняет его эффективность в малых дозах для лечения АФС.

Структура антифосфолипиных антител неоднородна: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, АФА и на АТ к кофакторам АФА (антитела к β2-GP1, антипротромбиновые антитела, антитела к аннексину V).

β2-GP1 впервые был описан в 1961 году Schultze, его физиологическая роль заключается в способности гликопротеида связываться с отрицательно заряженными участками липопротеидов, тромбоцитов, гепарина (или гепаран-сульфата). Отрицательно заряженные макромолекулы способны запускать внутренний путь свёртывания крови, в связи с чем было высказано предположение о роли β2-GP1 как физиологического нейтрализатора коагуляции. Кроме того, β2-GP1 ингибирует АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В условиях АФС в присутствии антител к β2-гликопротеину I

происходит увеличение его афинности к отрицательно заряженным фосфолипидам более чем в 100 раз. В результате баланс антикоагулянтной активности β2-GPI смешается в пользу протромботической функции комплексов АФА с b2-GPI, что приводит к ингибированию пути протеина С,

активации коагуляции вследствие увеличения экспрессии тканевого фактора и усиления адгезивной способности тромбоцитов.

Антипротромбиновые антитела являются другой большой группой антифосфолипидных антител. Механизм активности их, вероятно, подобен механизму β2-GPI-антител. Антитела, перекрестно связанные с протромбином, обладают большой связывающей способностью по отношению к анионным фосфолипидным мембранам, вытесняя остальные коагуляционные факторы и фосфолипид-связывающие протеины (аннексин

89

V, аннексин II и пр.). Активность связана именно с наличием антител к комплексу протромбин/антифосфолипиды; кроме того, антипротромбиновые антитела тормозят активацию фактора X, необходимую для превращения протромбина в тромбин, которая осуществляется при взаимодействии последнего с факторами Va и VIIIа. Механизм развития тромбозов и осложнений беременности у пациентов с антипротромбиновыми антителами остается до конца не ясным. Показано, что антипротромбиновые антитела увеличивают продукцию тромбина на поверхности эндотелия.

Одна из ведущих ролей в патогенезе АФС отводится аннексину V.

Аннексин V обладает мощными антикоагулянтными способностями,

основанными на высокой аффинности к анионным фосфолипидам. При активации и повреждении эндотелия и тромбоцитов активируется экспрессия анионных фосфолипидов. С участком повреждения связывается аннексин V,

предотвращая коагуляцию.

Аннексин V формирует гроздья на «незащищенных» фосфолипидах,

т.е. образует протективный щит на фосфолипидной поверхности, который блокирует способность фосфолипидов к реакциям коагуляции. Тромбофилия при АФС является следствием уменьшения аннексина V при наличии АТ к нему, на апикальной поверхности плацентарного трофобласта и сосудистых эндотелиальных клеток. Аннексин V вытесняется АФА, что обнажает на окружающей поверхности повышенное количество фосфолипидов, готовых начать коагуляционные реакции. Разрушение аннексинового щита в условиях АФС является причиной тромбозов и репродуктивных потерь.

В 1972 году Feinstein и Rapaport ввели термин «волчаночный антикоагулянт» для обозначения неспецифического циркулирующего в плазме ингибитора коагуляции, не связанного с тенденцией к кровотечению и впервые обнаруженного у пациентов с СКВ. В основе феномена ВА лежит нарушение образования протромбиназного комплекса. Антитела ВА обуславливают формирование резистентности к активированному протеину С (АРС) за счет нескольких механизмов: нарушение образования тромбина –

90