4 курс / Акушерство и гинекология / M_Капанадзе_Д_Л_Акушерские_и_перинатальные_исходы_у_беременных_с

микроорганизмов, провоцирующих привычную потерю беременности.

Однако, даже в случае отсутствия прямого специфического воздействия инфекционных агентов на плод, морфофункциональные нарушения репродуктивной системы, вызванные персистенцией микроорганизмов в эндометрии, с формированием хронического эндометрита, ведут к нарушению развития эмбриона. Микробиологические и морфологические исследования эндометрия выявили наличие хронического эндометрита и персистенции условно-патогенных бактерий у 67,7% женщин с инфекционным генезом НБ.

Появление новых знаний в области гемостазиологии, открытие генетических форм тромбофилии, антифосфолипидного синдрома и их связи с потерями плода позволило по-новому взглянуть на причины и механизмы преждевременного прерывания беремености и выделить отдельную группу причин – патологию системы гемостаза. Более того, по последним данным,

нарушения свертывающей системы крови являются наиболее частой причиной невынашивания беременности.

Этиологическая структура невынашивания беременности по последним обобщенным данным литературы и различных исследований представлена следующими нарушениями: 7% - хромосомные аномалии, 10-15% -

анатомические дефекты, 15% - гормональные нарушения (недостаточность желтого тела, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы и пр.), 6% -

идиопатические формы и 55-63% обусловлены патологией системы гемостаза (тромбофилического и геморрагического характера) [29, 2, 3, 17,

18, 4].

Состояние системы гемостаза играет важную роль в процессе имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Имплантация оплодотворенной яйцеклетки в маточную децидуальную ткань устанавливает контакт между плодом и плацентой и обеспечивает в последующем плодово - плацентарный кровоток. Плодово - плацентарный кровоток имеет решающее значение для благоприятного течения беременности. Протромботические изменения в

21

системе гемостаза могут влиять на эти процессы, приводить к выкидышу, что объясняет многие случаи ранних необъяснимых потерь беременности.

Многие женщины с потерями беременности в анамнезе имеют осложнения в форме гестоза, ЗВУР и внутриутробной гибели плода во время последующей беременности, что позволяет предположить, что указанные осложнения и неблагоприятные исходы беременности представляют спектр расстройств,

имеющих общее происхождение [95].

Тромбофилия как форма нарушений системы гемостаза среди причин невынашивания беременности выделена на сегодняшний день в особую отдельную группу причин репродуктивных потерь.

Протромботическое состояние у женщин с потерями плода имеет место и вне беременности [95, 109, 110, 113, 95]. Уровни комплексов тромбин -

антитромбин (ТАТ) значительно выше у женщин начиная с первого или второго триместра беременности при потере плода по сравнению с контрольной группой. Кроме того, доказано, что женщины с невынашиванием беременности в анамнезе, находятся в состоянии хронической стимуляции и активации эндотелиальных факторов системы свертывания крови. Такие пациентки имеют избыток тромбоксана на 4-7

недели беременности, а также между 8 и 11 недель гестационного периода по сравнению с женщинами, не имеющих потерь беременности. Сдвиг в системе тромбоксан/простациклин в пользу протромботического тромбоксана может привести к спазму сосудов и агрегации тромбоцитов в трофобласте, что способствует развитию микротромбобразования и плацентарного некроза.

Перспективные исследования показали высокую распространенность циркуляции антифосфолипидных антител (АФА) среди женщин, имеющих потери беременности в первом триместре. Положительный тест на АФС выявляется приблизительно у 15% женщин с потерями плода. Некоторые исследования показали, что ранняя потеря плода у женщин с АФС находится в диапазоне 50-70% [110, 113, 95, 65, 96] . Большинство выкидышей среди АФС – положительных женщин происходит в первом триместре

22

беременности после установления факта сердцебиения плода. Исход беременности при отсутствии лечения женщин с невынашиванием беременности в связи с AФС остается неблагоприятным и снижает коэффициент рождаемости до 20%, тогда как лечение антитромботической терапией с применением таких препаратов как аспирин и низкомолекулярный гепарин с начала первого триместра беременности значительно повышает коэффициент рождаемости [95, 65, 96 ].

Диагноз антифосфолипидного синдрома – клинико-лабораторный. Для постановки его требуется соответствие как минимум одному клиническому и одному из лабораторных критериев [10].

Клиническими критериями являются: сосудистый тромбоз (один и более эпизодов артериального, венозного тромбозов или тромбоза мелких сосудов в любом органе или ткани), патология беременности (одна или более необъяснимые смерти морфологический нормального плода в сроки 10 и

более беременности; одни и более преждевременные роды до 34 недель беременности, протекающей с тяжелым гестозом или тяжелой фетоплацентарной недостаточностью, с рождением морфологический нормального плода); три и более необъяснимых последовательных прерываний беременности в сроки до 10 недель при исключении анатомических, гормональных причин и хромосомных аномалий.

Лабораторные критерии включают обнаружение ВА в плазме крови в 2

и более случаях с 12 – недельным промежутком; наличие антикардиолипиновых антител в средних или высоких титрах в сыворотке или плазме крови в 2 и более случаях, с интервалом не менее 12 недель;

Наличие антител к β2-гликопротеину 1 в сыворотке или плазме крови в 2 и

более случаях, с интервалом не менее 12 недель. Или обнаружение антител к аннексину V и протромбину – белкам-кофакторам, выявление которых в последнее время используется в диагностике антифосфолипидного синдрома.

23

Патогенез практический всех клинических проявлений антифосфолипидного синдрома универсален и осуществляется через нарушение микроциркуляции, гемостаза и патологию сосудистой стенки.

Между 10-м и 13-м днем после овуляции между пролиферирующими клетками трофобласта начинают образовываться лакуны, которые в дальнейшем увеличиваются, сливаются и преобразовываются в межворсинчатое пространство плаценты. Именно с этого момента начинается активный контакт с плазмой крови матери, а значит и с циркулирующими АФА. Влияя на синтез PAI-1 и тканевой фактор (повышая их экспрессию), АФА усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразрвания, что может вести к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта.

Самые последние исследования показали, что АФА способны и напрямую взаймодействовать с синцититрофобластом и ингибировать межклеточное слияние клеток трофобласта. Инвазия трофобласта в спиральные артерии связана с продукцией ацетилглицеринового эфира фосфадитилхолина. Этот процесс нарушается при наличии АФА. Весьма весомым фактором представляется снижение уровня интерлейкина-3 у

беременных с антифосфолипидным синдромом. Интерлейкин-3 является активным фактором роста трофобласта, способствует имплантации и развитию плаценты, оказывает регуляторное действие на фибринолитические процессы в эндометрии. Аспирин является сильным индуктором продукции цитокинов и, в особенности, интерлейкина-3, что частично объясняет эффективность малых доз этого препарата, применяемого при лечении антифосфолипидного синдрома.

Исследования последних лет показали, что в процессе дифференцировки трофобласта одновременно с экстернализацией фосфодитилсерина (ФС) происходит выработка аннексина V, естественного антикоагулянта с высокой специфичностью связывания с ФС. Аннексин V

24

покрывает ФС по типу ковра, оказывая местный антикоагулянтный эффект.

АФА в присутствии β2-гликопротеина 1 и антител к аннексину V нарушают локальную антикоагулянтную активность аннексина V, обуславливая протромботический эффект.

Результаты гистологического исследования плацент у пациенток с антифосфолипидным синдромом представляет с собой достаточно пеструю картину. Условно их можно разделить на 3 варианта:

-первичные повреждения маточно-плацентарных сосудов с вторичным повреждением ворсин плаценты;

-повреждения, связанные с патологией свертывания: тромбоз спиральных сосудов, избыточное отложение фибрина на поверхности трофобласта и в межворсинчатом пространстве, а также основных сосудов плода и хориона;

-повреждения по типу хронического воспалительного процесса:

маточно-плацентарный васкулит, инфильтрация ворсин хориона и межворсинчатого пространства.

Плаценты у пациенток с циркуляцией АФА без клинических проявлений антифосфолипидного синдрома, получавших во время беременности малые дозы аспирина, характеризуются нормальными гестационными изменениями.

Формирование представлений об общности патогенетических механизмов репродуктивных потерь в разные сроки беременности,

обусловленных АФС и генетической тромбофилией, способствовало возникновению нового термина – «синдром потери плода».

Понятие «синдром потери плода» включает:

-Один или более самопроизвольных выкидышей при сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность).

-Мертворождение.

-Неонатальную смерть как осложнение преждевременных родов,

тяжелого гестоза и плацентарной недостаточности.

25

- Три и более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические,

генетические и гормональные причины невынашивания [28,93,106].

На нашей кафедре были изучены спектр антифосфолипидных антител и антител к кофакторам у пациенток с синдромом потери плода. На основании полученных данных были сделаны следующие выводы. У женщин с синдромом потери плода в высоком проценте случаев выявляются АФА. В

спектре антител у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе преобладают антитела к аннексину V. Вероятно, неблагоприятные исходы беременности у этих пациенток были обусловлены разрушением защитного аннексинового щита на поверхности трофобласта (при циркуляции этой подгруппы антител.) с последующим тромбированием сосудов [10].

При АФС существенно нарушается баланс компонентов системы гемостаза: факторов свертывания, фибринолитической системы,

тромбоцитов и эндотелия, нарушается активность естественных антикоагулянтов, что создает условия для развития тромбофилического состояния и тромботических осложнений.

Главную роль в возникновении тромбофилии при АФС играют повреждения в системе протеина С. АФА ингибируют систему протеина С несколькими путями:

- путем ингибирования образования тромбина, который является активатром протеина С ( тромбиновый парадокс);

-вызывая развитие приобретенной резистентности к активированному протеину С;

- приводя к развитию приобретенного дефицита протеина С и/или протеина S.

Помимо эндотелиальных нарушений, одним из основополагающих механизмов тромбофилии при АФС является тромботическая тромбоцитопения, сопровождающаяся агрегацией тромбоцитов. Наличием тромбоцитарных тромбов у больных с АФС объясняется так называемый

26

феномен «белого сгустка», который нередко обнаруживают хирурги у таких больных [10].

Участие тромбоцитов в качестве мишеней АФА не вызывает сомнений.

Ряд исследований демонстрирует повышение CD62p (р-селектина) и

количества микрочастиц тромбоцитов, подтверждая усиление активации тромбоцитов у больных с АФС.

В настоящее время считается, что венозные тромбозы у пациентов с АФС, обусловлены нарушением системы протеина С, а артериальные тромбозы – активацией тромбоцитов под действием АФА.

Тромбофилическое состояние при АФС может привести к крайне тяжелой, катастофической форме антифосфолипидного синдрома.

Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) – наиболее тяжелая форма АФС, которая проявляется тромбозами жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности на фоне высокого титра АФА. КАФС встречается менее чем у 1% всех пациентов с АФС и требует неотложной терапии.

Ronald A. Asherson первый применил термин КАФС, описывая 10

пациентов с данным состоянием. Симптомы заболевания отличались от типичных прояылений АФС: наблюдалось развитие мультиорганной недостаточности, ДВС – синдрома, некроз костей и пр., в 50% случаев наблюдался летальный исход [114].

С современных позиций в понятие КАФС включаются:

-множественные тромбозы за короткий период времени (менее одной недели);

-мультиорганная недостаточность;

-тромбозы мелких сосудов;

-атипичные тромбозы (костного мозга, органов репродуктивной системы);

-лабораторные признаки АФС. [ 97 ].

27

По данным Brenner (Израиль) потери беременности имеют место у 1-

2% женщин репродуктивного возраста. Brandenberger (Швейцария)

указывает, что привычным невынашиванием страдает одна из каждых четырехсот супружеских пар или 0,4 – 0,8% беременных женщин. По данным

Noens (Бельгия), привычное невынашивание является причиной бездетности среди 2-5 % супружеских пар детородного возраста. Ежегодно более чем у

500 000 женщин в США диагностируется привычное невынашивание [11].

Из факторов, которые относятся к образу жизни, причиной привычного невынашивания объективно являются курение, алкоголизм и злоупотребление кофе и кофеинсодержащими напитками. Все вышеуказанные факторы, так или иначе, могут проявлять свое влияние и через повышение содержания гомоцистеина в плазме крови, то есть в результате развития приобретенной формы гипергомоцистеинемии.

Приобретенный характер гипергомоцистеинемии может быть обусловлен социальными причинами, средой обитания и связанными с ней вредными привычками, неправильным питанием в связи с тяжелым материальным положением [11].

Гипергомоцистеинемия является фактором риска развития венозных и артериальных тромбозов и, соответственно, синдрома потери плода у беременных. Повышение уровня гомоцистеина часто является результатом генетического дефекта – мутации фермента метилентетрагидрофолат-

редуктазы (MTHFR). MTHFR катализирует превращение 5,10-

метилентетрагидрофолата в 5-метилентетрагидрофолат при участии фолиевой кислоты как кофактора. При дефиците MTHFR происходит нарушение реметилирования гомоцистеина в метионин, что приводит к повышению гомоцистеина в крови [11].

Мутации фермента MTHFR принадлежит несомненная роль в структуре генетических тромбофилических причин развития синдрома потери плода наряду с FV Leiden мутацией, а также мутацией гена протромбина G20210A. В последних работах показана четкая связь между

28

гетерозиготной формой мутации MTHFR и синдромом потери плода, риск развития которого при наличии данной мутации, возрастает в 2 раза [11]. Ряд исследований показали, что при гомозиготгой форме мутации MTHFR у

плода или у матери в несколько раз возрастает риск появления патологии нервной трубки. При сочетании гомозиготной формы мутации у матери с аналогичной у плода – эффект усиливается. Причина развития патологии нервной трубки у плода пока до конца не ясна. Существует предположение о тератогенном эффекте гомоцистеина. Было показано, что при наличии мутации MTHFR у плода повышается частота выявления и других уродств, в

том числе таких как «заячья губа» и «волчья пасть».

Терапия фолатами и витаминами группы В является эффективной в отношении снижения концентрации гомоцистеина не только у пациенток с генетической, но приобретенной формой гипергомоцистеинемии.

В плазме крови при повышении концентрации гомоцистеина повышается концентрация тканевого фактора. Повышение концентрации этого ключевого белка внешного пути коагуляции связано со способностью гомоцистеина в четыре раза увеличивать количество мРНК тканевого фактора. Также под действием гомоцистеина повышается активность фактора Vа и протромбина, что связано с воздействием гомоцистеина на протеин С и другие антикоагулянты [ 49 ].

Гомоцистеин в плазме крови достаточно быстро окисляется. В

процессе окисления идет формирование активных форм кислорода, к

которым относятся супероксид радикал, гидроксильный радикал и перекись водорода. Формирование гидроксильного радикала запускает перекисное окисление липидов, как в мембране эндотелиальных клеток, так и в циркулирующих липопротеинах. Окисленные формы липопротеинов низкой плотности способствуют активации тромбоцитов и проявлению атерогенного эффекта гомоцистеина.

Токсичность гомоцистеина по отношению к клеткам и тканям сердечно-сосудистой системы обусловлена еще и отсутствием в них

29

альтернативных путей утилизации гомоцистеина, таких как транссульфатирование и альтернативное реметилирование через бетаин-

гомоцистеин метилтрансферазу. Таким образом, единственным путем иннактивации гомоцистеина в эндотелии является фолат– и кобаламин– зависимое реметилирование.

Распространенность мутации FV Лейдена среди женщин с потерями беременности составляет от 3 до 42%. Бреннер и др. [31] обследовали женщин с 3 или более потерями в первом триместре, 2 или более потерь во втором триместре и одного или более потерь в третем триместре. Мутация

FV Лейдена оказалась наиболее распространенно среди женщин, имеющие потери беременности во втором и третьем триместре. В целом, данная форма тромбофилии была обнаружена у 49% женщин с потерями плода.

Мутацию гена фактора V (лейденовская мутация), приводящую к резистентности к активированному протеину C, считают наиболее частой причиной высокого риска тромбоза, обусловленного генетическими аномалиями. Данная мутация заключается в аминокислотной замене в молекуле фактора V в том месте, где происходит расщепление молекулы активированным протеином C. При эпизодах венозной тромбоэмболии у беременных данную патологию обнаруживают в 43,7% случаев. Замедленная деградация фактора Va приводит к стабилизации протромбиназного комплекса (фактор Xa — фактор Va — фосфолипиды — ионы кальция) и

увеличивает скорость образования тромбина. Резистентность к активированному протеину C обнаруживают у 78% женщин с венозными тромбозами при беременности, при этом лейденовскую мутацию отмечают лишь в 46%. Причиной развития резистентности в остальных случаях,

видимо, бывают другие мутации (Кембридж и Гонконг). Мутация протромбина - 20210A — вторая по частоте причина повышенного риска тромбообразования, обусловленного генетическими нарушениями. При ней почти в 90% случаев выявляют повышенный уровень протромбина (как правило, выше 115%). Риск развития тромбоэмболии при наличии этой

30