12. Причины гипераммониемии. Механизм токсического действия аммиака. Биохимические подходы к лечению гипераммониемий.

Причины гипераммониемии:

1. Генетический дефект ферментов орнитинового цикла в печени.

2. Вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Известно 5 наследственных заболеваний, обусловленных дефектом 5 ферментов цикла:

1. Гипераммониемия 1 типа – дефект карбамоилфосфатсинтетазы 1, в течение 24-48 часов после рождения кома и смэрть.

2. Гипераммониемия 2 типа – дефект орнитин-карбомоилтрансферазы; гипотония, снижение толерантности к белкам.

3. Цитруллинемия – дефект аргининсукцинатсинтетазы. Гипераммониемия тяжелая у новорожденных; у взрослых – после белковой нагрузки.

4. Аргинино-сукцинатурия – дефект аргининосукцинатлиазы; гипераммониемия, атаксия, судороги, выпадение волос.

5. Гипераргинемия – дефект аргиназы; гипераргинемия. Чаще всего встречается гипераммониемия 2 типа.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака, глутамина и аланина.

Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:

1. Тошнота, повторяющаяся рвота

2. Головокружение, судороги

3. Потеря сознания, отек мозга (в тяжелых случаях)

4. Отставание умственного развития (при хронической врожденной форме) Содержание NH3 может достигать при гипераммониемии 6000 мкмоль/л.

Механизмы токсического действия аммиака: Аммиак – очень токсичное соединение, особенно для нервных клеток по следующим возможным причинам:

1. Связывание NH3 2 – оксоглутаратом с образованием глутамата приводит к оттоку 2 – оксоглутарата из цикла Кребса, при этом понижается образование энергии АТФ.

2. Использование 2 –оксоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза ГАМК, тормозного медиатора нервной системы.

3. Образующийся при избытке NH3 глутамин является осмотически активным веществом, что приводит к задержке воды в клетках и их набуханию и возникновению отека тканей.

В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.

4. Ионы аммония NH4+вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.

Лечение гипераммониемии:

Направлено на снижение концентрации NH3 в крови за счет:

1. Малобелковой диеты

2. Введения кетоаналогов аминокислот в рацион

3. Стимуляция выведения аммиака в обход нарушенных реакций:

А) Путем связывания и выведения NH3 в составе фенилацетилнглутамина и гиппуровой кислоты.

Б) Повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций.

1. Больным с дефектом карбамоилфосфатсинтетазы 1 вводят в качестве пищевой добавки фенилацетат (образуется фенилацетатглутамин). Состояние больных ухудшается, т.к.

происходит активация синтеза глутамина и снижение концентрации NH3 в крови.

Аналогичное действие оказывает бензоат: в реакции с глицином образуется гиппуровая кислота. Недостаток глицина компенсируется либо путем синтеза его из серина, либо за счет образования из NH3 и СО2 в реакции под действием глицинсинтетазы.

2. При гипераммониемии 2 типа (дефект орнитинкарбамоилтрансферазы) введение

больших доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата, а введение больших доз аргинина при аргининосукцинатурии стимулирует регенерацию орнитина и

выделение азота в составе цитруллина и орнитинсукцината.