Физиология и патология системы крови

161

иммунная система матери атакует не только свои собственные ткани, но и ткани плода. При этом наиболее часто отмечается внутриутробная задержка развития плода, что может быть связано с передачей материнских антител плоду и возникновением тромботических осложнений. Особая опасность грозит новорожденному, если тромбозы возникают в крупных сосудах, снабжающих кровью мозг и жизненно важные органы.

Концентрация Ат к фосфолипидам в крови новорожденного постепенно снижается и, как правило, уже не выявляется к 6-месячному возрасту ребенка.

Обычно доношенные дети, родившиеся у матерей с АФС, не имеют грубых отклонений в состоянии здоровья, однако у них имеются явные признаки напряжения адаптационных механизмов, позволяющие отнести таких детей к группе высокого перинатального риска. Более того, нередко у таких детей наблюдается «синдром угнетения центральной нервной системы», проявляющийся в виде вялого сосания, снижения двигательной активности, гипорефлексии, мышечной гипотонии, желтухи, слабого нарастания веса. У таких детей значительно чаще развиваются инфекцион- но-воспалительные заболевания. Как правило, это конъюнктивиты, риниты, пиодермии, инфекции наружных половых органов. Значительно реже у таких детей возникает сепсис и пневмония, что связано с нарушениями в эндокринной (при рождении такие дети имеют в крови низкий уровень кортизола) и иммунной системах новорожденного. В частности, у детей, рожденных от матерей с АФС, нередко возникают гипотериозы, так как из-за фетоплацентарной недостаточности, возникающей под воздействием антифосфолипидных Ат, нарушается процесс развития гипофизарно- тиреоидно-надпочечниковой системы.

Склонность к возникновению инфекций у таких детей в значительной степени связана с особенностями иммунной системы. Даже у доношенных новорожденных отмечается увеличение числа лимфоцитов и всех их клеточных популяций, а также повышение уровня сывороточного If при одновременном снижении способности клеток к его продукции, что свидетельствует о значительном напряжении клеточного и гуморального иммунитета в периоде ранней неонатальной адаптации. Кроме того, у них обнаружена низкая концентрация IgG (напомним, что IgG проникает в кровь новорожденного от матери через плацентарный барьер). Если учесть, что большинство женщин с АФС инфицировано вирусами и страдает заболеваниями мочеполовой системы, то становится ясно, что новорожденные от этих матерей составляют группу высокого перинатального риска внутриутробного инфицирования.

Так как у новорожденных, рожденных женщинами, страдающими АФС, в крови отмечается повышенная концентрация антифосфолипидных Ат, относящихся не только к IgG, но и к IgA, то таких детей следует отнести к группе риска по возможности возникновения аутоиммунных заболеваний.

Возникновение тромбофилий может быть связано с генетически детерминированными аномалиями молекулы фибриногена, однако эта патология встречается сравнительно редко и не превышает 1% от общей частоты этой грозной патологии.

Точно так же довольно редко проявляются тромбофилии, связанные с генетически обусловленной недостаточностью кофактора гепарина II. Гораздо чаще наблюдаются тромбофилии, обусловленные мутацией в хромосоме 6g26-27 гена плазминогена, в результате чего не происходит растворение сгустков, образующихся при экстремальных ситуациях, в сосудистом русле.

Представленные данные свидетельствуют о том, что патогенетический подход к выявлению, лечению и профилактике тромбофилий позволяет значительно снизить не только заболеваемость, но и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в сравнительно молодом возрасте.

161

162

3.14.4. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС)

Изучение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови насчитывает более чем полувековую историю. Большой вклад в изучение этой проблемы внесли отечественные исследователи: В.П. Балуда, З.С. Баркаган, М.С. Мачабели, В.П. Скипетров, З.Д. Фёдорова, А.Д. Макацария, В.А. Макаров, а также сотрудники нашей академии: Н.Н. Цыбиков, В.Г. Патеюк, Л.П. Малежик, Э.Д. Загородняя, В.А. Сизоненко, И.С. Пинелис, Ю.А. Витковский и мн. другие.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови – нередкое явление, наблюдаемое при самых различных заболеваниях. В настоящее время описано более 150 заболеваний, при которых наблюдается ДВС-синдром. При этом наступает усиление агрегации тромбоцитов, стимуляция процесса свертывания крови и, в результате, образование агрегатов тромбоцитов и сгустков фибрина в сосудистом русле. ДВС-синдром наблюдается при акушерской патологии (плотное прикрепление или предлежание плаценты, эмболия околоплодными водами, тяжелые гестозы и др.), Краш-синдроме (длительное сдавление конечности), сепсисе, онкологических заболеваниях, септическом шоке, массивных гемотрансфузиях, инфекционных заболеваниях, коллагенозах, травматических хирургических операциях, ожогах, отморожениях, выраженной кровопотере и др. ДВС-синдром также проявляется при массовом разрушении форменных элементов крови в циркуляции и, в частности, при лейкозах, несовместимых гемотрансфузиях, Rh-несовместимости матери и плода. Особенно часто ДВС-синдром возникает во время родов при плотном прикреплении или предлежании плаценты, наличии мертвого плода, эмболии околоплодными водами, кесаревом сечении и др.

Следует отметить, что ДВС-синдром на начальных этапах носит защитный характер, ибо микротромбообразование ограничивает очаг деструкции или воспаления и препятствует (создает барьер) распространению патогенной микрофлоры, бактериальных токсинов и продуктов деструкции тканей по организму. Следовательно,

на начальных этапах внутрисосудистое свертывание крови должно ограничить внутрисосудистое свёртывание крови. При появлении в сосудистом русле тромбина от фибриногена отщепляются фибринпептиды А и В, обладающие антикоагулянтной активностью. При этом образуется фибринмономер, вступающий в комплексы с фибриногеном и фибронектином, предупреждающие свёртывание заблокированного фибриногена. Частичное растворение фибринмономера и легко растворимого фибрина приводит к образованию ПДФ, которые являются вторичными антикоагулянтами и соединениями, стимулирующими фибринолитическую активность крови.

Однако чаще всего начальная блокада микроциркуляторного русла бывает чрезвычайно массивной и распространенной, захватывающей не только прилегающие к очагам воспаления и деструкции участки, но и довольно далеко расположенные от этих очагов здоровые ткани. Подобные явления возникают при ожогах, отморожениях, травмах с массивным повреждением тканей, деструктивных заболеваниях легких и других патологических состояниях.

Развитию ДВС-синдрома способствует активация системы комплемента, приводящая к образованию мембранатакующего комплекса (МАК) с последующим разрушением ткани. К аналогичному эффекту ведет стимуляция клеточного иммунитета с вовлечением в ответную реакцию макрофагов, NK-лимфоцитов, CTL и эндотелиальных клеток. При этом появляющиеся в первые часы после развития патологического процесса провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-8, TNF ) стимулируют образование тканевого фактора и других прокоагулянтов моноцитами, макрофагами и эндотелиоцитами, а также снижают синтез естественных антикоагулянтов и PgI2,

162

163

что и приводит на первоначальных этапах к усиленной агрегации тромбоцитов и внутрисосудистому свертыванию крови. Эта реакция усиливается в результате всасывания продуктов распада тканей в общий кровоток.

По течению выделяют молниеносные, острые, подострые, рецидивирующие и хронические формы ДВС-синдрома. В основе подобного деления лежит скорость наступления основных признаков ДВС. В последние годы высказываются предложения назвать хронический ДВС-синдром гиперкоагуляционным, на фоне которого создаются наиболее благоприятные условия для развития острого ДВС (А.И. Воробьев и др.).

Впатогенезе большинства видов острого ДВС основную роль играет диссеминированное, но не пристеночное внутрисосудистое свертывание крови, обусловленное гипертромбинемией, циркуляцией в крови так называемого растворимого фибрина или растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), истощением естественных антикоагулянтов – PrC, A-III, тромбомодулина, TFPI и блокадой микроциркуляции в шок-органах или органах мишенях с их дисфункциями и дистрофическими изменениями.

Впатогенезе острого ДВС-синдрома выделяют фазу гиперкоагуляции, которая, если во-время не купируется внутрисосудистое свёртывание крови, сменяется фазой гипокоагуляции.

При развитии ДВС в результате появления свободного (не связанного антикоагулянтами) тромбина происходит не только агрегация, но и потребление тромбоцитов, а также многих факторов свертывания крови, в том числе фибриногена, в результате чего развивается выраженная гипокоагуляция, которая может усиливаться появлением вторичных естественных антикоагулянтов и возникновением кровоточивости различной степени тяжести. Кровотечения, в первую очередь, возникают из поврежденных сосудов, травмированных тканей и пораженных патологическим процессом органов. Если такие локальные кровотечения не ликвидируются, то проявляется распространенный геморрагический синдром. Он характеризуется синяками, кровоподтеками и гематомами на коже, подкожной и забрюшинной клетчатке, носовыми, желудочно-кишечными, легочными и почечными кровотечениями, кровоизлияниями в различные органы, диффузным пропотеванием крови в плевральную и брюшную полость.

Обильные и длительно продолжающиеся кровотечения приводят к развитию анемии, а в тяжелых случаях – к геморрагическому шоку.

Патогенез кровоточивости при ДВС чрезвычайно сложен и связан не только с развитием выраженной гипокоагуляции, но и «протеолитическим взрывом». Установлено, что при остром ДВС концентрация в крови трипсина возрастает во много раз, что приводит к протеолизу не только факторов свертывания крови, но и белков сосудистой стенки, в результате чего последняя становится «дырчатой». Этому также способствует резкое падение числа тромбоцитов. Вот почему при остром ДВС кровотечения возникают даже при незначительных повреждениях сосудов.

Остановить такое кровотечение можно, лишь восстановив израсходованные факторы свертывания крови и предотвратив дальнейшее их потребление. С этой целью рекомендуется ежедневное введение свежезамороженной плазмы (до 1,0-2,0 литров в сутки) под прикрытием гепарина (500-1000 ед./час). Безусловно, предпочтение следует отдавать низкомолекулярным гепаринам (надропарин, кальципарин, фраксипарин), которые в меньшей степени для своего действия требуют наличия A- III, редко вызывают появление тромбоцитопении, а также усиливают выделение мощного естественного антикоагулянта из сосудистого эндотелия – TFPI. Для подъёма кровяного давления эти действия могут быть подкреплены переливанием солевых растворов или растворов альбумина. При необходимости вливание свежезамо-

163

164

роженной плазмы следует повторить через 5-6 часов. Только в крайнем случае при ярко выраженной анемии дополнительно переливается эритроцитарная масса (обязательно одногруппной крови и совместимая по Rh-фактору) в количестве 1/5 от введенной плазмы.

При массивной острой кровопотере у родильниц в связи с быстрым развитием ДВС гиперкоагуляционную фазу часто уловить не удается. Вместе с тем, клиническая картина настолько ярка, что наличие ДВС-синдрома не вызывает сомнения: при ясном сознании отмечается заторможенность, на вопросы ответ односложен, жалобы на сухость во рту, кожа и слизистые бледны, артериальное давление снижено, отмечается вялая перистальтика кишечника. Едва лишь при кровопотере (и не только у родильниц!) появляются указанные признаки, следует немедленно перелить не менее 1 литра свежезамороженной плазмы в течение 40-60 мин, добавив в неё 1000 ЕД гепарина, не дожидаясь, когда врач-лаборант подтвердит наличие ДВС. В дальнейшем суточная доза гепарина определяется показателями коагулограммы, но редко превышает 10000-15000 ЕД.

Гипокоагуляционная фаза у родильниц при массивной кровопотере характеризуется тем, что не только из половых путей, но и из всех повреждённых сосудов течет кровь, не свёртывающаяся в пробирке, или образующая рыхлые, быстро лизирующиеся сгустки. При этом на коже появляются кровоподтёки, напоминающие трупные пятна, систолическое кровяное давление резко падает, тоны сердца приглушены.

Следует помнить, что если через некоторое время после родов или кесарева сечения из влагалища начинает вытекать несвёртывающаяся на простыне

кровь, то диагноз гипокоагуляционной фазы ДВС не должен вызывать сомне-

ния. В этих случаях необходимо немедленно за 30-40 мин перелить не менее 1 литра свежезамороженной плазмы. Несмотря на анемию, ни в коем случае не следует одновременно с плазмой вводить эритроцитарную массу и, тем более, кровь, так как причиной тяжелого состояния служит не анемия, а блокада микроциркуляторного русла, которое необходимо как можно быстрее разблокировать. Бледность же родильниц связана не с уменьшением массы эритроцитов, а со спазмом и запустением сосудов кожи, слизистых и мышц.

При выраженной гиповолемии после переливания плазмы с целью стабилизации кровяного давления следует приступить к введению кристаллоидов в объеме 1- 2 литров. Если после этого продолжается кровотечение, то переливание плазмы (до 1 литра) следует повторить. При кровопотере более 2 литров показано переливание эритроцитарной массы. Соотношение объема переливаемой плазмы и эритроцитарной массы, как правило, соответствует 3-5 к 1.

Необходимо помнить, что при быстром переливании плазмы и эритроцитов может наступить цитратная интоксикация и гипокальцемия (цитрат предупреждает свёртывание крови, связывая ионы Са2+), что требует введения 5 мл 10% раствора хлорида кальция.

К сожалению, до сих пор при акушерском ДВС-синдроме и при непрекращающейся кровопотере акушеры удаляют матку, ошибочно принимая диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови за атонические кровотечения. Делать это ни в коем случае не следует, ибо после подобной операции кровопотеря вскоре возобновляется из «неповрежденных» сосудов, которые стали «дырчатыми». Правильно проведенная терапия свежезамороженной плазмой и гепарином приводит к нормализации свертываемости крови и эффективному гемостазу.

Разумеется, для спасения жизни больного чрезвычайно важно быстрое и как можно более раннее устранение причин, вызвавших острый ДВС. В связи со сказанным следует помнить, что наиболее частой причиной острого ДВС являются инфек-

164

165

ционно-септические процессы, а также массивные некрозы тканей.

Хронический (гиперкоагуляционный) ДВС-синдром может протекать субклинически и долгое время (иногда годы и даже десятилетия) не проявляться геморрагиями или тромбозами. В то же время хронический ДВС-синдром легко может быть выявлен лабораторно. На его наличие указывает диссоциация в коагулограмме, увеличение или уменьшение концентрации фибриногена, усиление или спонтанная агрегация тромбоцитов, снижение концентрации A-III, PrC, наличие продуктов паракоагуляции (продуктов деградации фибрина или ПДФ, положительные этаноловый, протаминсульфатный и орто-фенантролиновый тесты), фрагментация эритроцитов, депрессия фибринолиза и др.

При хроническом ДВС-синдроме наступает нарушение микроциркуляции, что значительно затрудняет доступ лекарственных препаратов, кислорода и питательных веществ к очагу повреждения, а также удаление токсических продуктов и продуктов обмена. В подобной ситуации, как правило, возникает рефрактерность к обычной терапии. Ликвидация ДВС-синдрома снимает явление рефрактерности и приводит к быстрому купированию патологического процесса.

В стоматологической практике очень часто встречаются местные нарушения микроциркуляции, связанные с агрегацией тромбоцитов и образованием фибриновых сгустков в сосудах пародонта. В таких случаях следует говорить не о ДВС, а о местном тромбогеморрагическом синдроме, или ТГС. Положительный терапевтический эффект в подобных случаях может быть достигнут при восстановлении микроциркуляции в очаге поражения.

Лечение хронического ДВС-синдрома направлено на ликвидацию образования агрегатов и фибриновых сгустков в сосудистом русле. С этой целью применяются прямые и непрямые антикоагулянты, дезагреганты, а в тяжелых случаях переливание свежезамороженной плазмы.

Исходя из того, что существует тесная связь между системами иммунитета и гемостаза, нами и нашими сотрудниками разработаны методы лечения хронического ДВС и местного ТГС с помощью цитомединов и цитогенов, обладающих иммуно-

модулирующим действием, – тималина, тимогена, вилона, эпиталамина и других.

Восстанавливая нормальные показатели иммунограммы, снижая уровень провоспалительных и увеличивая содержание противовоспалительных цитокинов, эти препараты приводят к нормализации свертывания крови, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и фибринолиза. Кроме того, сами цитомедины обладают слабым антикоагулянтным действием. Наконец, все перечисленные препараты усиливают лимфоток, т.е. значительно повышают дренажную функцию интерстициальной жидкости и лимфы и тем самым приводят к лучшему снабжению пораженного органа кислородом, питательными веществами, лекарствами и способствуют удалению из него токсических продуктов. Применение указанных препаратов оправдано еще и тем, что при ДВС наступает свертывание не только крови, но и тканевой жидкости и лимфы.

Только в тяжелых случаях хронического ДВС (глубокие и распространённые ожоги и отморожения, тяжелые травмы, хронические воспалительно-деструктивные заболевания легких, тяжело протекающие инфекции) к этим препаратам для деблокирования микроциркуляторного русла подключается переливание свежезамороженной плазмы и малые дозы гепарина (лучше низкомолекулярного и не более 15000 ед./сутки). Многочисленные наблюдения, проведенные в нашей академии на тысячах больных, показывают, что подобная терапия значительно улучшает результаты лечения, сокращает процент осложнений и переходов заболевания в хроническую форму, резко снижает летальность и сроки пребывания больных в стационарах.

При хронических воспалительных заболеваниях с преобладанием пролифе-

165

166

ративно-склеротических процессов недостаточность локальной циркуляции может быть преодолена только введением тромболитических препаратов – фибринолизина, активатора плазминогена, урокиназы. В то же время З.С. Баркаган предупреждает, что применение этих препаратов при острых процессах, особенно протекающих с деструкцией тканей, чрезвычайно опасно из-за угрозы развития тяжелых геморрагических осложнений, в том числе кровоизлияний в мозг и другие органы, массивных кровотечений из участков деструкции тканей. В этих случаях для деблокады микроциркуляторного русла следует применять гепарин, а при тяжелых состояниях больного – криоплазму.

При лечении хронического ДВС-синдрома всегда подбирается индивидуальная доза гепарина, достаточная для ликвидации гипертромбинемии и достижения лечебного эффекта. Наиболее часто в клинике с этой целью определяют содержание мономеров или олигомеров фибрина, обозначаемых в литературе последних лет как «растворенный фибрин» (dilute fibrin). Для этого проводят этаноловый, протаминсульфатный или ортофенантролиновый тесты. Резкое снижение концентрации мономеров и олигомеров фибрина или их полное отсутствие говорит об эффективности и достаточности дозы применяемых антикоагулянтов.

В заключение следует предупредить, что применение гепарина (особенно нефракционированного) усиливает агрегацию кровяных пластинок и может привести к выраженной тромбоцитопении, которая нередко служит одной из причин развития кровоточивости, возникающей на фоне ДВС. Вот почему при использовании гепарина, в какой бы дозе он ни применялся, необходимо ежедневно определять количество тромбоцитов.

3.15. Калликреин-кининовая система

Одной из важнейших физиологических систем организма является калликре- ин-кининовая система (ККС), играющая центральную роль в регуляции активности каскадных протеолитических систем – кининогенеза, свёртывания крови, фибринолиза (см. 3.14.2.4), комплемента (см. 3.10.3), ренин-ангиотензивной системы (3.16) – и обеспечивающая процессы адаптации и защиты организма. Благодаря деятельности ККС осуществляется контроль над различными стадиями морфогенеза клеток отдельных тканей, иммунитетом, развитием воспаления, возникновением злокачественных новообразований и другими патологическими процессами.

Внорме ККС совместно с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой

(РААС) регулирует локальную микроциркуляцию (см. 3.16). При этом, если преобладает активность РААС, то наступает сокращение артериол и повышение кровяного давления. Усиление же активности калликреин-кининовой системы ведёт к местному расширению сосудов и покраснению кожи, что, в частности, наблюдается при воспалении (эритема).

Внастоящее время известно, что калликреины относятся к трипсиноподобным сериновым протеиназам и делятся на плазменные и тканевые. Плазменный калликреин имеет ММ, равную приблизительно 90 кДа. Тканевые калликреины (их не менее десяти) содержатся в тканях некоторых органов и их секретах – в поджелудочной железе, слюнных железах, стенке кишечника, почках и моче, половых и потовых железах. Их ММ колеблется от 24 до 40 кДа.

Вплазме крови активность калликреина контролируют инактиватор первого

компонента комплемента (С1-ina), 2-макроглобулин и в меньшей степени – антитромбин III и инактиватор PrC. Активность тканевых калликреинов регулируется тканевыми и плазменными серпинами, среди которых выделяется 1-протеазный ингибитор и инактиватор PrC.

Прекалликреин по своей природе является гликопротеином и состоит из од-

166

167

ной пептидной цепочки, включающей 619 аминокислотных остатков. Основное место синтеза прекалликреина – гепатоциты.

Кининогены являются полифункциональными гликопротеидами, молекулы которых состоят из одной полипептидной цепи. Синтезируются кининогены в основном гепатоцитами, но перед тем как секретироваться в кровоток, они подвергаются посттрансляционному гликолизированию. В плазме крови человека существует два вида кининогена: высокомолекулярный (ВМК) с ММ около 120 кДа (состоит из 626 аминокислотных остатков) и низкомолекулярный (НМК) с ММ около 65 кДа (состоит из 409 аминокислотных остатков).

Период полураспада брадикинина в большом круге кровообращения равен 17-24 секундам, но еще быстрее он разрушается в малом круге кровообращения. Это обусловлено наличием в крови и тканях высокоактивных ферментов – киназ, осуществляющих контроль за уровнем кининов. Киназы, разрушающие брадикинин, относятся к металлоферментам, гидролизующим отдельные пептидные связи в молекуле брадикинина и тем самым переводящим его в неактивные продукты. Расщепление любой из имеющихся 8 пептидных связей приводит к полной или частичной инактивации брадикинина. Наиболее важную роль в метаболизме брадикинина играют кининаза I (аргинин-карбоксипептидаза) и кининаза II (карбоксикатепсин или ангиотензин-I-превращающий фермент).

Активация прекалликреина происходит за счет его расщепления аквированным фактором Хагемана (XIIa) с образованием легкой и тяжелой цепей, связанных дисульфидной связью. Появившийся после активации прекалликреина калликреин обладает чрезвычайно широким спектром функций. Под его влиянием расщепляются две пептидные связи в ВМК, благодаря чему освобождается брадикинин, регулирующий течение многих физиологических функций и способствующий возникновению патологических состояний. Следует, однако, заметить, что активация прекалликреина под воздействием фактора XIIa осуществляется лишь на поверхности, в том числе на анионной поверхности поврежденного эндотелия, на коллагене, кристаллах уреатов и др.

В контактной системе активации участвуют 4 белка: прекалликреин, факторы XII и ХI свёртывания крови и ВМК. В результате конформационных изменений и протеолитического расщепления образуются высокоактивные биологические продукты

– калликреин, факторы XIIa, XIa и ВМКа. Следует также заметить, что существуют как минимум 2 формы активного фактора Хагемана – и ( XIIa и XIIa), обладающие различными биологическими эффектами.

Внастоящее время контактная система активации рассматривается как триггерный механизм, запускающий активацию всех 5 протеолитических систем плазмы крови: свёртывание, фибринолиз, комплемент, калликреин-кининовую и ренинангиотензивную, действующих совместно и обеспечивающих течение адаптационных реакций организма в меняющихся условиях окружающей среды.

Врезультате активации калликреин-кининовой системы образуются кинины,

превращающиеся под воздействим аминопептидаз в брадикинин.

Следует также обратить внимание на то, что в сердце находится «собственная» калликреин-кининовая система. В частности, в гомогенатах сердца обнаружена кининогеназа, активируемая трипсином. Существуют факты, доказывающие, что в сердце образуется калликреин и кининоген. Предполагается, что кинины облегчают локальный рилизинг норадреналина и тем самым приспосабливают деятельность сердца к стрессорным воздействиям.

Какие же функции выполняет калликреин-кининовая система?

1. Принимает участие во внутреннем механизме образования протромбиназы, благодаря активации фактора XIa;

167

168

2.Обеспечивает через фактор XIIa и калликреин взаимосвязь между внешним

ивнутренним путем образования протромбиназы, активируя факторы VII и XI.

3. Активирует фибринолиз. Недавно установлено, что не только калликреин, но и факторы XIIa и XIa способны непосредственно активировать плазминоген, переводя его в плазмин. Кроме того, калликреин является проактиватором проурокиназы и плазминогена. Однако наиболее эффективно активация проурокиназ происходит при связывании калликреина через ВМК с рецептором урокиназы.

4.Участвует в регуляции основных биологических функций сосудистой стенки.

Вчастности, брадикинин расширяет просвет периферических и коронарных артерий, тем самымым снижая артериальное давление и повышая проницаемость капилляров. За последние годы установлена тесная связь между образованием брадикинина и высвобождением из эндотелия простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации.

5.Ферменты кининовой системы активируют С1-компонент комплемента и проренин, а также стимулируют активацию нейтрофилов либо непосредственно, либо через высвобождение брадикинина.

6.Кинины принимают участие в возникновении воспаления, обеспечивая местное развитие его основных признаков;

7.Под влиянием кининов происходит усиление секреции IL-1, TNF , IL-8, а также простагландинов и лейкотриенов.

8.Кинины оказывают влияние на продукцию и секрецию оксида азота (NO), расширяющего кровеносные сосуды и являющегося мощным дезагрегантом тромбоцитов, активатором фибринолиза и медиатором в ЦНС.

9.Под воздействием брадикинина усиливается сокращение гладкой мускулатуры бронхов и других органов и стимулируется болевой эффект. Брадикинин обладает инсулиноподобным действием, способствует усвоению глюкозы периферическими органами, модулирует передачу нервных импульсов в ЦНС.

Таковы краткие представления о функциях калликреин-кининовой системы.

3.16. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Доподлинно известно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет чрезвычайно важную роль в регуляции кровяного давления и электролитного обмена у человека и высших животных. Вместе с тем, за последние годы выявлены новые функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что вновь привлекло внимание исследователей к изучению её физиологической роли в организме. В состав этой регуляторной системы входят ренин, ангиотензиноген и его производные формы – ангиотензин I и ангиотензин II, а также гормон корковой зоны надпочечников – минералокортикоид альдостерон.

Ренин – фермент, синтезируемый юкстагломерулярными клетками почечных афферентных артериол, имеющий ММ около 40 кДа. Особенно интенсивно образование ренина происходит при ишемии почек. Локализация юкстагломерулярных клеток делает их особенно чувствительными к изменениям кровяного давления, а также концентрации ионов Na+ и К+ в жидкости, протекающей через почечные канальцы. Благодаря указанным свойствам любая комбинация факторов, вызывающая снижение объема жидкости (обезвоживание, падение кровяного давления, кровопотеря и др.) или снижение концентрации NaCl, стимулирует высвобождение ренина.

В то же время большинство регуляторов синтеза ренина действуют через почечные барорецепторы. На освобождение ренина оказывает влияние состояние ЦНС, а также изменение положения тела в пространстве. В частности, при переходе

168

169

из положения лёжа в положение сидя или стоя (клиностатическая проба) секреция ренина увеличивается. Эта рефлекторная реакция обусловлена повышением тонуса симпатической части автономной нервной системы, передающей импульсы к - адренорецепторам юкстагломерулярных клеток.

Основным субстратом, на который воздействует ренин, является ангиотензиноген – белок, входящий во фракцию 2-глобулинов и образуемый печенью. Под воздействием глюкокортикоидов и эстрогенов синтез ангиотензиногена значительно возрастает. В результете действия ренина ангиотензиноген превращается в декапептид ангиотензин I. Это соединение обладает чрезвычайно слабым действием и существенного влияния на уровень кровяного давления не оказывает.

Между тем ангиотензин I под воздействием так называемого ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) переходит в мощный сосудосуживающий фактор

– ангиотензин II. АПФ (дипептидкарбооксипептидаза) является интегральным белком, расположенным преимущественно на мембране эндотелиальных клеток, эпителии, мононуклеарах, нервных окончаниях, клетках репродуктивных органов и др. Растворимая форма АПФ присутствует практически во всех жидкостях организма.

Принято выделять две изоформы АПФ. Первая из них получила условное наименование «соматической». Эта изоформа имеет ММ 170 кДа и включает гомологичные С- и N-домены. Вторая форма АПФ («репродуктивная») найдена в семенной жидкости, имеет ММ около 100 кДа и соответствует С-домену первой изоформы АПФ. Каждый из 2 указанных доменов содержит аминокислотные остатки, которые могут принимать участие в образовании связи с атомом цинка. Такие Zn2+-структуры являются типичными для многих металлопротеиназ и оказываются основными участками взаимодействия фермента как с субстратом, так и с ингибиторами АПФ.

Следует заметить, что АПФ не только приводит к образованию ангиотензина II, но и разрушает брадикинин – соединение, расширяющее кровеносные сосуды. Следовательно, увеличение кровяного давления при воздействии АПФ связано как с образованием ангиотензина II, так и с распадом брадикинина (рис. 32).

Важную роль для действия АПФ играет ионный состав и, в частности, содержание ионов хлора. Так, при высокой концентрации Cl– С-домен АПФ гидролизует и брадикинин, и ангиотензин-I быстрее, чем N-домен. Во внеклеточных регионах, где концентрация анионов хлора высока, за превращение ангиотензина-I отвечает преимущественно N-домен. Однако внутриклеточно, где концентрация Cl– низкая, N- домен может участвовать в гидролизе других пептидных субстанций.

За последние годы установлено, что АПФ играет важную роль в гемопоэзе, ибо под его воздействием ингибируется образование гематопоэтического пептида, тормозящего образование гематопоэтических клеток костного мозга.

Роль АПФ в организме была выявлена на мышах, лишенных гена АПФ. У таких животных отмечалось низкое кровяное давление, различные сосудистые дисфункции, нарушение структуры и функции почек и бесплодие у самцов.

Ангиотензин II увеличивает кровяное давление, вызывая сужение артериол, и является самым сильнодействующим из известных вазоактивных агентов. Кроме того, он по механизму обратной связи тормозит образование и высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками почки, что в конечном итоге должно восстанавливать нормальный уровень кровяного давления. Под воздействием ангиотензина II резко возрастает продукция основного минералокортикоида – альдостерона. Несмотря на то, что это действие является прямым, ангиотензин II не влияет на продукцию кортизола. Основное назначение альдостерона сводится к задержке Na+ (за счет усиления его реабсорбции в почечных канальцах) и выделению К+ и Н+ (главным образом через почки). Эти реакции осуществляются следующим образом.

Альдостерон проникает из внеклеточной жидкости в цитоплазму клетки и там

169

170

соединяется со специфическим рецептором, после чего образовавшийся комплекс (альдостерон+рецептор) проникает в ядро. Альдостерон также стимулирует открытие Na+ каналов, благодаря чему ионы Na+ входят в клетку через апикальную мембрану из просвета канальца.

Увеличение секреции К+ под воздействием альдостерона обусловлено возрастанием проницаемости апикальной мембраны по отношению к этим ионам, благодаря чему К+ поступает из клетки в просвет канальца.

Задержка Na+ в организме, как и ангиотензин II, способствует повышению кровяного давления.

Ангиотензин II способен связываться со специфическими рецепторами клубочковых клеток надпочечника. Содержание этих рецепторов во многом зависит от концентрации ионов К+. Так, если уровень К+ повышается, то возрастает число рецепторов к ангиотензину II в клубочковых клетках. При уменьшении концентрации ионов К+ отмечается прямо противоположный эффект. Следовательно, ионы К+ играют основную роль в действии ангиотензина II на надпочечники.

За последнее время установлено, что ангиотензин II способен активировать макрофаги, благодаря чему усиливается агрегация тромбоцитов и ускоряется свёртывание крови. Одновременно при этом высвобождается ингибитор активатора плазминогена-I (ИАП-1), что может сопровождаться депрессией фибринолиза. Ан- гиотензин II является одним из факторов, способствующих развитию атерогенеза, торможению апоптоза и усилению оксидативного стресса в тканях, тем самым провоцируя агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Ангиотензин II способен усиливать функцию миокарда, участвует в биосинтезе норадреналина и других физиологически активных веществ. Одновременно он может действовать как ростовой фактор, приводя к сосудистой и сердечной гипертрофии.

У некоторых животных и у человека ангиотензин II под воздействием фермента аминопептидазы превращается в гептапептид ангиотензин III. У человека уровень ангиотензина II приблизительно в 4 раза выше, чем ангиотензина III. Оба эти соединения оказывают влияние на уровень кровяного давления и продукцию альдостерона и довольно быстро разрушаются под воздействием ферментов

ангиотензиназ.

При тяжелых заболеваниях почек, сопровождающихся их ишемией, благодаря повышенному образованию и секреции ренина наблюдается стойкое повышение кровяного давления (почечная гипертензия). Применение ингибиторов АПФ в этих условиях приводит к быстрой нормализации кровяного давления.

Взаключение следует еще раз подчеркнуть, что ангиотензин-ренино- альдостероновая система теснейшим образом связана с функцией калликреинкининовой системы, ибо образование ангиотензина II и разрушение брадикинина осуществляется под воздействием одного и того же фермента – АПФ.

4.ЗАЩИТНЫЕ ФУНКЦИИ ПОЛОСТИ РТА

Вжизни человека и животных полость рта занимает особое место. Выполняя многочисленные функции, ротовая полость постоянно подвергается воздействиям, способным привести к нарушению целости её покровов. Не подлежит сомнению, что полость рта является уникальным комплексом анализаторов, благодаря которым организм получает исчерпывающую информацию о принимаемой пище, напитках и отвергаемых веществах. Более того, некоторые исследователи (В.А. Полянцев и др.)

называют полость рта стоматоанализатором. Этот анализатор, сталкиваясь с факторами, способными нанести вред организму, а также повредить ткани полости рта,

170