Физиология и патология системы крови

151

ми, пневмоцитами, децидуальными клетками плаценты и эндотелиоцитами. Многие клетки содержат рецепторы к урокиназе, что послужило основанием считать её основным активатором фибринолиза в межклеточном пространстве, обеспечивающем протеолиз в процессе клеточного роста, деления и миграции клеток. По мнению З.С. Баркагана, во внешнем пути активации фибринолиза принимают также участие активаторы форменных элементов крови – лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов.

Внутренний путь активации фибринолиза, осуществляемый плазменными ак-

тиваторами, разделяется на Хагеман-зависимый и Хагеман-независимый. Пер-

вый из них протекает под влиянием факторов XIIa, калликреина и ВМК, которые переводят плазминоген в плазмин. Хагеман-зависимый фибринолиз осуществляется наиболее быстро и носит срочный характер. Его основное назначение сводится к очищению сосудистого русла от фибриновых сгустков, образующихся в процессе внутрисосудистого свертывания крови.

Хагеман-независимый фибринолиз может осуществляться под влиянием протеинов С и S (рис. 30).

Образовавшийся в результате активации плазмин вызывает расщепление фибрина. При этом появляются ранние (крупномолекулярные) и поздние (низкомо-

лекулярные) продукты деградации фибрина, или ПДФ (рис. 31).

В плазме находятся и ингибиторы фибринолиза. В настоящее время выявлено 4 типа ингибитора активатора плазминогена и урокиназы. Важнейшим из них является ингибитор первого типа (PAI-1), который нередко называют эндотелиальным. Вместе с тем, он синтезируется не только эндотелием, но и гепатоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами и мышечными клетками. PAI-1 является ингибитором сериновых протеаз. Его особенность заключается в том, что переход из неактивной в активную форму осуществляется без частичного протеолиза (за счет конформационного изменения молекулы) и является обратимым процессом. Хотя концентрация PAI-1 примерно в 1000 раз ниже, чем других ингибиторов протеаз, ему принадлежит основная роль в регуляции начальных стадий фибринолиза.

До 90% всей антифибринолитической активности сосредоточено в -гранулах тромбоцитов, которые выбрасываются в кровоток при их активации. Скапливаясь в местах повреждения эндотелия, тромбоциты также высвобождают PAI-1. Эта реакция имеет большое значение для репарации поврежденной сосудистой стенки.

Важнейшим ингибитором фибринолиза является 2-антиплазмин, связывающий не только плазмин, но и трипсин, калликреин, урокиназу, ТАP и, следовательно, вмешивающийся как на ранних, так и на поздних стадиях фибринолиза. Сильным ингибитором плазмина служит 1-протеазный ингибитор ( 1-антитрипсин). Кроме того, фибринолиз тормозится 2-макроглобулином, С1-инактиватором, а также целым рядом ингибиторов активатора плазминогена, синтезируемых эндотелием, макрофагами, моноцитами и фибробластами.

Фибринолитическая активность крови во многом определяется соотношением активаторов и ингибиторов фибринолиза.

При ускорении свертывания крови и одновременном торможении фибринолиза создаются благоприятные условия для развития тромбозов, эмболий и ДВСсиндрома.

Наряду с ферментативным фибринолизом, по мнению профессора Б.А. Кудряшова и его учеников, существует так называемый неферментативный фибринолиз, который обусловлен комплексными соединениями естественного антикоагулянта гепарина с ферментами и гормонами. Неферментативный фибринолиз приводит к расщеплению нестабилизированного фибрина, очищая сосудистое русло от фибринмономеров и фибрина s.

151

152

3.14.2.5. Регуляция сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, свертывания крови и фибринолиза

Свертывание крови, контактирующей со стеклом, травмированной поверхностью или кожей, осуществляется за 5-10 минут. Основное время в этом процессе уходит на образование протромбиназы, тогда как переход протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин осуществляется довольно быстро. В естественных условиях время свертывания крови может уменьшаться (развивается гиперкоагуляция) или удлиняться (возникает гипокоагуляция).

Между тем, образование тромбоцитарной пробки и остановка кровотечения из мелких сосудов осуществляется в течение 2-4 минут.

Существуют четыре уровня регуляции системы гемостаза:

1.Молекулярный уровень – предполагает поддержание гомеостатического баланса отдельных факторов, влияющих на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, свертывание крови и фибринолиз. При этом избыток фактора, возникающий по той или иной причине в организме, должен быть в кратчайшие сроки ликвидирован. Та-

кой баланс постоянно поддерживается между простациклином (PgI2) и ТхА2, прокоагулянтами и антикоагулянтами, активаторами и ингибиторами плазминогена. Наличие клеточных рецепторов ко многим факторам свертывания крови и фибринолиза лежит в основе гомеостатического баланса в системе гемостаза на молекулярном уровне. Отрывающиеся от клетки рецепторы к факторам свертывания и фибринолиза («плавающие» рецепторы) приобретают новые свойства, становясь естественными антикоагулянтами, ингибиторами плазмина и активатора плазминогена. Молекулярный уровень регуляции может осуществлять иммунная система с помощью образования Ат к активированным факторам свертывания крови и фибринолиза – IIa, Xa, ТАП и др.

Необходимо также помнить, что существует генетический контроль над продукцией факторов, обеспечивающих образование и растворение кровяного сгустка.

2.Клеточный уровень регуляции. В кровотоке происходит постоянное потребление факторов свертывания и фибринолиза, что неминуемо должно приводить

квосстановлению их концентрации. Этот процесс должен быть обусловлен или активированными факторами, или (что более вероятно) продуктами их распада. Если это так, то клетки, продуцирующие факторы свертывания и фибринолиза, должны нести на себе рецепторы к указанным соединениям или их депозитам. Такие рецепторы обнаружены на многих клетках к тромбину, калликреину, активатору плазминогена, плазмину, ПДФ и многим другим. Клеточная регуляция должна осуществляться по механизму обратной связи (обратной афферентации). Клеточный уровень регуляции системы гемостаза частично обеспечивается за счет «пристеночного» фибринолиза, возникающего при отложении фибрина на эндотелии сосудистой стенки.

3.Органный уровень регуляции – обеспечивает оптимальные условия функционирования системы гемостаза в различных участках сосудистого русла. Благодаря этому уровню проявляется мозаичность сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, свертывания крови и фибринолиза.

4.Нервно-гуморальная регуляция контролирует состояние системы гемостаза от молекулярного до органного уровня, обеспечивая целостность реакции на уровне организма, главным образом, через симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы, а также гормоны и различные биологически активные соединения.

Установлено, что при острой кровопотере, гипоксии, интенсивной мышечной работе, болевом раздражении, стрессе свертывание крови значительно ускоряется, что может привести к появлению фибрин-мономеров и даже фибрина s в сосуди-

152

153

стом русле. Однако, благодаря одновременной активации фибринолиза, носящего защитный характер, появляющиеся сгустки фибрина быстро растворяются и не наносят вреда здоровому организму.

Ускорение свертывания крови и усиление фибринолиза при всех перечисленных состояниях связано с повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и поступлением в кровоток адреналина и норадреналина. При этом активируется фактор Хагемана, что приводит к запуску внешнего и внутреннего механизма образования протромбиназы, а также стимуляции Хагеман-зависимого фибринолиза. Кроме того, под влиянием адреналина усиливается образование апопротеина III – составной части тромбопластина и наблюдается отрыв от эндотелия фрагментов клеточных мембран, обладающих свойствами тромбопластина, что способствует резкому ускорению свертывания крови. Из эндотелия также выделяются ТАР и урокиназа, приводящие к стимуляции фибринолиза.

При повышении тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (раздражение блуждающего нерва, введение ацетилхолина, пилокарпина) также наблюдается ускорение свертывания крови и стимуляция фибринолиза. Как это ни покажется на первый взгляд странным, но и в этих условиях происходит выброс тромбопластина и активаторов плазминогена из эндотелия сердца и сосудов. Оказалось, что как сосудосуживающие, так и сосудорасширяющие воздействия вызывают со стороны свертывания крови и фибинолиза однотипный эффект – освобождение тканевого фактора и ТАР. Следовательно, основным эфферентным регулятором свертывания крови и фибринолиза является сосудистая стенка. Напомним также, что в эндотелии сосудов синтезируется PgI2, препятствующий в кровотоке адгезии и агрегации тромбоцитов.

Вместе с тем, развивающаяся гиперкоагуляция может смениться гипокоагуляцией, которая носит в естественных условиях вторичный характер и обусловлена расходом (потреблением) тромбоцитов и плазменных факторов свертывания крови, образованием вторичных антикоагулянтов, а также рефлекторным выбросом в сосудистое русло гепарина и A-III в ответ на появление тромбина.

Следует отметить, что существует корковая регуляция системы гемостаза, что было блестяще доказано школами профессора Е.С. Иваницкого-Василенко и академика А.А. Маркосяна. В этих лабораториях были выработаны условные рефлексы как на ускорение, так и на замедление свертывания крови.

3.14.2.6. Особенности коагуляционного гемостаза у плода и ребенка

Система свертывания крови на всем протяжении онтогенеза претерпевает существенные изменения. Это касается прокоагулянтов, антикоагулянтов, а также фибринолитических агентов, что отражается как на скорости образования фибринового сгустка, так и на темпах его растворения.

Установлено, что до 4-х месячного возраста плода кровь свертывается очень медленно, что объясняется низкой концентрацией в плазме единственного свертывающегося белка – фибриногена. Последний появляется у плода на 4-5-м месяце гестации, и содержание его к этому сроку не превышает 0,6 г/литр. К моменту рождения уровень фибриногена у плода, как и у новорожденного, в среднем приблизительно на 20-40% меньше, чем у взрослых, однако этого достаточно для образования фибринового сгустка. В течение первых 2-4 дней после рождения концентрация фибриногена достигает цифр, характерных для взрослых.

Протромбин появляется в крови плода на 5-ом месяце, FV – в конце 4-го месяца, остальные факторы свертывания выявляются в плазме крови у плода в относительно низкой концентрации в период от 4-х до 5-ти месяцев. К этому же сроку в плазме выявляются и естественные антикоагулянты. Фибринолитическая активность

153

154

у плода 4-5-ти месяцев колеблется в пределах от 9 до 27% (в норме 12-20%), резко возрастает к 6-7-му месяцу и в дальнейшем до момента рождения остается приблизительно такой же, как и у взрослых.

Несмотря на низкую концентрацию основных факторов коагуляции, время свертывания крови у плода после 6-ти месяцев близко к цифрам взрослых (5-10 минут по Ли-Уайту). Скорость растворения фибринового сгустка у плода после 7-ми месяцев также мало отличается от взрослых, хотя ретракция остается сниженной. Приведенные факты объясняются тонким сбалансированием прокоагулянтов, естественных антикоагулянтов и фибринолитических агентов.

В раннем постнатальном периоде наблюдается физиологическое снижение как уровня факторов свертывания (II, VII, IX, X, XI, XII, XIII), так и физиологических антикоагулянтов (AT-III, PrC, PrS и др.), а также компонентов фибринолиза (плазминогена, ТАР, прекалликреина, ВМК и др.). Концентрация же факторов V и VIII у доношенных новорожденных соответствует значениям, характерным для взрослых. Приведенные сведения говорят о том, что система свертывания крови у новорожденного, как и у детей более позднего возраста, а также у взрослого, характеризуется уравновешенностью, хотя и на более низком функциональном уровне. Примерно одинаково снижено у новорожденных (до 40-60%) содержание как витамин-К- зависимых прокоагулянтов, так и антикоагулянтов и фибринолитических агентов – A- III, PrC, PrS, тромбомодулина, плазминогена и ряда других компонентов.

У недоношенных детей наблюдается более выраженное снижение как прокоагулянтов, так и антикоагулянтов.

На показатели системы гемостаза оказывают влияние сроки перевязки пуповины и время первого прикладывания ребенка к груди. В частности, ранняя перевязка пуповины до перекачивания крови из плацентарных сосудов в кровоток ребенка (до так называемой плацентарной трансфузии) приводит к 3-4-му дню к более резкому снижению витамин-К-зависимых факторов свертывания. Раннее прикладывание ребенка к груди (в первые 2 часа после родов) уменьшает послеродовую депрессию компонентов свертывания крови. Всё это лишний раз свидетельствует о том, что плацентарные трансфузии и раннее прикладывание ребенка к груди являются важными защитными мероприятиями для новорожденного, благоприятно отражающимися на состоянии неспецифической резистентности, иммунитете и гемостазе.

На 3-й день после рождения ребенка содержание прокоагулянтов и фибринолитических агентов падает, что приводит к замедлению свертывания крови и удлинению времени растворения фибринового сгустка. В дальнейшем концентрация факторов свертывания и естественных антикоагулянтов начинает постепенно нарастать. Так, протромбиновый тест, зависящий от активности факторов свертывания Х, V, VII и II, нормализуется к 14 дню. К этому же сроку восстанавливается фибринолитическая активность крови. В то же время концентрация A-III у ребенка в первый месяц жизни остается сравнительно низкой. Однако время свертывания крови, начиная с конца первой недели, у здорового ребенка на протяжении всех периодов его жизни сохраняется в пределах колебаний, характерных для взрослых.

Следует обратить внимание, что у детей склонность к тромбозам и развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) выражена сильнее, чем к геморрагиям, и об этом ни на минуту нельзя забывать врачу-педиатру. Так, если уровень факторов свертывания у новорожденного менее 10%, то он должен быть отнесен к группе риска возникновения геморрагической болезни новорожденных. Если же концентрация факторов превышает 60%, то в этом случае в экстремальных условиях имеются все основания ожидать развития тромбозов или ДВС (Л.З. Баркаган).

154

155

3.14.3. Патогенетические аспекты тромбофилий

Термином тромбофилия обозначается предрасположенность к тромботическим заболеваниям и осложнениям, развивающимся в результате генетических или приобретенных дефектов в противосвертывающем и фибринолитическом звеньях системы гемостаза или в самом процессе коагуляции. Наиболее характерной клинической чертой тромбофилий является развитие артериальных и венозных тромбозов, эмболии легочной артерии, а также склонность к инфарктам различных органов. Эти патологические процессы довольно часты (в популяции составляют 1 на 1000 человек) и характеризуются высокой летальностью.

Остановимся на основных дефектах в системе гемостаза, приводящих к развитию тромбофилий.

Фактор V Leiden. Установлено, что у многих больных тромбозами (преимущественно вен) существует наследственная патология, связанная с устойчивостью фактора V к протеину С (РrС). В большинстве случаев (90-95%) данная патология обусловлена точечной мутацией гена фактора V, вызывающей замену аргинина на глютамин в 506 положении – основном участке расщепления фактора V активированным PrC. Эта аномалия получила наименование фактора V Лейден. Результатом данной аномалии является низкая расщепляемость фактора V активированным PrC, что сопровождается повышенным образованием тромбина, а зачастую и развитием тромбоза. Среди здоровых людей фактор V Лейден в Америке и Европе встречается у 3-7%. Гетерозиготный фактор Лейден увеличивает риск тромбоза от 2 до 10 раз, в то время как гомозиготные лица имеют степень повышения риска в 80-100 раз. Среди больных тромбозами резистентность к активированному фактору С встречается по сведениям различных авторов от 15 до 60%. Такой большой разброс данных связан с различной частотой встречаемости этой аномалии у разных популяционных групп населения. У русского населения Санкт-Петербурга и Алтайского края этот фактор у больных тромбозами обнаруживается приблизительно в 20% случаев, в Московском регионе – около 30%.

Риск возникновения тромбозов у молодых женщин с дефектом фактора V при приеме оральных контрацептивов увеличивается в 30 раз, и тогда тромбоэмболии возникают так же часто, как при серьезных хирургических вмешательствах. У курящих женщин, носителей фактора V Лейден, риск возникновения инфаркта миокарда

в30 раз выше, чем у некурящих, не имеющих данную аномалию.

Убеременных с тромбозами фактор Лейден составляет от 60 до 80%. Следовательно, у большинства беременных наличие фактора V Лейден является основной причиной тромбоза. Более того, резистентность фактора V к активированному протеину С превалирует среди других наследственных коагулопатий, приводящих к тромбофилии. Среди мужчин, у которых инфаркт миокарда развился в возрасте до 45 лет, фактор V Лейден выявлен в 20% случаев.

Иногда наличие фактора V Лейден сочетается с наследственным дефицитом A-III, РrС или PrS, и тогда риск возникновения тромбозов чрезвычайно высок. Так, если одновременно с фактором V Лейден имеется дефицит РrС или S, то тромбоз встречается приблизительно в 70% случаев, а если дефицит A-III, то более чем в

90%.

Приблизительно в 10% случаев резистентность к РrС комбинируется с недо-

статочностью самого РrС, РrS, антитромбина III и 2-антиплазмина. Во всех этих случаях заболевание протекает крайне тяжело. Следует заметить, что при своевременном выявлении фактора V Лейден и проведении профилактических мер тромбозы в течение всей жизни могут не возникнуть.

Наряду с фактором V-Лейден обнаружен фактор V-Кембридж, являющийся

155

156

мутационным вариантом фактора V свертывания крови, – фактор V арг-306->тре (фактор V Кембридж) и фактор V арг-306->глу. Частота этих мутаций у больных с тромбозами не выявлена.

В последние годы установлено, что существует приобретенная форма резистентности к фактору V, в основе которой лежит нарушение взаимодействия фактора V c РrС или S на фосфолипидной мембране. Встречается этот вид патологии довольно часто и достигает среди больных с наклонностью к тромбозам 10-15%. Очень часто приобретенная форма резистентности к фактору V выявляется при беременности, приеме оральных контрацептивов, наличии антифосфолипидных Ат. При этом нередко при беременности возникает тромбоз плацентарных сосудов, фетоплацентарная недостаточность и внутриутробная гибель плода.

К настоящему времени выявлено 2 типа дефицита протеина С: 1 тип – количественный дефект: снижение концентрации, а отсюда и уменьшение антикоагулянтной активности; 2-й тип – функциональный дефект молекулы протеина С при нормальной концентрации, но при этом нарушается антикоагулянтное действие белка. Преимущественно встречается 1 тип – недостаточность концентрации. При этом тромбозы возникают чаще (до 50%) в возрасте 30-40 лет. Приблизительно 1-3% тромбозов в молодом возрасте обусловлены дефицитом и дефектом PrC.

Гетерозиготный тип дефицита PrC – фактор риска, на котором другие отягощающие факторы: операции, беременность, прием оральных контрацептивов – вызывают развитие тромбозов. При гомозиготном дефиците PrC тромбозы возникают у новорожденных и заканчиваются летальным исходом. Нередко проявляется так называемая молниеносная пурпура. Наиболее частой локализацией тромбов при дефиците PrC являются вены ног. Первые тромбозы без видимых причин выявляются в возрасте 20-40 лет. Встречается дефицит PrС приблизительно у 0,2% населения.

Так же часто, как и недостаток PrС, имеется дефицит PrS. Различают 3 типа дефицита PrS: 1. в крови может быть снижена концентрация свободного и общего PrS; 2. дефект молекулы PrS и 3. уменьшение только свободного PrS, который и обладает антикоагулянтной активностью. Наследование дефицита PrS осуществляется аутосомно-доминантным путем. Риск развития тромбоза резко увеличивается при курении и при приеме контрацептивов.

Терапия. Использование гепарина, концентратов A-III, свежезамороженной плазмы должно обязательно проводиться в остром периоде тромбоэмболий. Если у больных с рецидивирующими тромбозами выявляется резистентность к фактору V, применять непрямые антикоагулянты очень опасно, ибо подобная терапия сопровождается снижением уровня витамин-К-зависимых антикоагулянтов и нередко приводит к развитию множественных тромбозов и обширных некрозов кожи. Вот почему у таких больных антикоагулянтная и вазопротекторная терапия проводится только низкомолекулярными гепаринами или гликозамингликанами. З.С. Баркаган рекомендует также использовать дезагреганты под контролем агрегатограммы.

Таким больным следует в рацион питания включать больше овощей и фруктов. При этом в сосудистой стенке уменьшается образование ИАП-1, что способствует стимуляции фибринолитической активности и растворению образующихся фибриновых сгустков.

Дефицит антитромбина III (A-III). Наследственный дефицит A-III – редкое явление и встречается в 20-50 случаях на 100000 населения. Но на самом деле он может встречаться гораздо чаще. Дело в том, что в значительном числе случаев отмечается бессимптомная недостаточность A-III. Последняя, по данным исследований, проведенных в Швеции, составляет 1:350.

У людей с недостаточностью A-III тромбозы выявляются очень рано – до 25-

156

157

летнего возраста. Недостаток А-III вызывает более тяжелые нарушения в свертывании крови, чем наличие фактора V Лейден или недостаточность протеина С и S. При наличии недостаточности A-III риск тромбоза увеличивается в 50 раз. И все же эта аномалия при тромбозах выявляется приблизительно в 1% случаев. Изучив 4000 доноров, Розендейл выявил недостаточность A-III в 0,02% случаев.

При развитии тромбозов необходима заместительная терапия (свежезамороженная плазма или её криосупернатантная фракция по 500-1000 мл на инъекцию). Одновременно при наличии тромбозов проводится терапия антикоагулянтами и антиагрегантами – кумаринами, аспирином или тиенопиридинами.

Ни в коем случае не используют гепарин, так как он связывает A-III и тем самым способствует его быстрой утилизации и снижению концентрации.

Протромбин 20210 G-A открыт сравнительно недавно. Этот генетический дефект возникает в результате гетерозиготной мутации гена протромбина – нуклеотида 20210 G-A. При наличии такой наследственной патологии наблюдается значительное увеличение уровня протромбина, что и сопровождается развитием тромбозов. Установлено, что даже при гетерозиготном состоянии эта мутация приводит к резкому увеличению генерации тромбина и повышает риск возникновения сосудистой патологии. При гомозиготной мутации риск образования тромбов вен возрастает в несколько раз.

По данным разных авторов протромбин 20210 G-A встречается довольно часто – до 1-2% случаев. Среди лиц с врожденными формами тромбофилии его частота достигает 7%, а риск возникновения тромбоза при наличии такого протромбина в 3-4 раза выше, чем при нормальном.

Многие авторы отмечают, что наличие протромбина 20210 G-A ассоциируется с ранними признаками развития ишемической болезни сердца.

Для предупреждения и лечения тромбозов используются, в основном, непрямые антикоагулянты.

Гипергомоцистеинемия. До 20% тромбофилий обусловлено наличием гипергомоцистеинемии. Гомоцистеин – промежуточный продукт метаболизма метионина. При этом гомоцистеин под влиянием двух ферментов – цистатионина- -синтазы и 5,10-метилентетра-гидрофолатредуктазы должен превращаться в цистеин. Нарушение функции этих ферментов приводит к увеличению уровня гомоцистеина.

Даже незначительная гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска атеросклероза, артериального и венозного тромбоза, облитерирующих заболеваний артерий, коронарной болезни сердца, диабетической ретинопатии. При наследственном дефиците ферментов, метаболизирующих гомоцистеин, уже в юношеском или раннем зрелом возрасте возникают тромбозы, стенозирование и облитерация магистральных сосудов, коронарная болезнь сердца и другие поражения сосудов.

Существует тесная связь между уровнем гомоцистеина и степенью поражения аорты атеросклеротическими бляшками, развитием инфаркта миокарда и ишемического инсульта.

Установлено, что от 5 до 15% населения имеет гомозиготный тип термолабильного варианта 5-10-метилен-тетрогидрофолатредуктазы, которая является причиной слабой гипергомоцистеинемии и ассоциируется с развитием сосудистых заболеваний и тромбофилий.

Особенно резко у здоровых людей проявляется гомоцистеинемия при снижении в крови уровня фолиевой кислоты. Приобретенная форма гипергомоцистеинемии может быть обусловлена недостатком фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6, так как они являются кофакторами метаболизма гомоцистеина и часто проявляются при хронической почечной недостаточности.

157

158

Определение в плазме гомоцистеина через 2-8 часов после дачи метионина в дозе 0,1 г/кг массы тела позволяет выявить наклонность к нарушению метаболизма метионина и, следовательно, к тромбофилиям. Установлено, что чрезмерное увеличение в плазме гомоцистеина наблюдается у 1/3-1/4 больных коронарной болезнью сердца, облитерирующими заболеваниями конечностей и диабетом.

Чем же объяснить действие гомоцистеина? Показано, что под его влиянием происходит десквамация эндотелия и пролиферация гладкомышечных клеток. Имеются сведения, что под воздействием гомоцистеина возникает активация фактора V и ингибирование РrС. Кроме того, уменьшается синтез простациклина, усиливается адгезия и агрегация тромбоцитов и снижается антикоагулянтное действие гепарансульфата сосудистой стенки. Имеются сведения, что гомоцистеин ускоряет свертывание крови.

Профилактика и лечение. В пищевом рационе таких больных должно быть сокращено использование продуктов, богатых метионином и гомоцистеином. Прием фолиевой кислоты (от 1 до 5 мг в день), витамина В6 (50-100 мг в день) и витамина В12 (от 0,5 до 1 мг в день) нормализует содержание гомоцистеина и резко снижает риск возникновения артериального и венозного тромбоза при гипергомоцистеинемии.

Антифосфолипидный синдром наблюдается при самых различных заболеваниях. Установлено, что существует взаимосвязь между возникновением венозных, артериальных тромбозов, повторных спонтанных абортов, тромбоцитопений, отдельных неврологических симптомов и наличием в крови больных антифосфолипидных Ат. Для определения этой нозологической единицы был предложен термин «Первичный антифосфолипидный синдром» (АФС).

Значительные успехи достигнуты в последнее время в исследовании патогенетических механизмов АФС. Сейчас довольно подробно изучена структура эпитопов, с которыми реагируют антифосфолипидные аутоантитела (аФЛ).

Выяснено, что аФЛ, обладающие наибольшей патогенной активностью, распознают не сами фосфолипидные детерминанты, а сложные эпитопы, образующиеся в результате взаимодействия фосфолипидов с различными плазменными белками, участвующими, главным образом, в гемостазе: 2-гликопротеином, протромбином, протеинами С и S, тромбомодулином, А-III и другими. При этом аФЛ связываются с белково-фосфолипидными комплексами на поверхности различных клеток. В частности, IgG связывает PrС в присутствии кофактора антифосфолипидных антител 2-гликопротеина-1 или кардиолипина, но при наличии фосфатидилсерина. Это взаимодействие ведет к активации клеток через различные рецепторы, что приводит к усилению выработки апопротеина III и, следовательно, тканевого фактора эндотелиальными клетками, моноцитами и макрофагами. Кстати, само взаимодействие с белками, особенно с антикоагулянтами, снижает антитромботический потенциал организма. У таких больных зачастую уменьшена концентрация PrС и PrS и других антикоагулянтов. При появлении в крови аФЛ нарушается образование и секреция простациклина, усиливается синтез ТхА2 и, кроме того, возрастает его активность. Антифосфолипидные антитела ингибируют активацию PrС тромбомодулином, конкурируют с PrS и его субстратами за связывание с фосфолипидной поверхностью, подавляя тем самым его антикоагулянтную функцию. Они также усиливают образование ИТАП. Ат к 2-гликопротеину-1 способствуют повышению активности фактора Ха, усиливают генерацию тромбина и ингибиторную активность по отношению к ТFPI. Наконец, выяснено, что эти Ат могут связывать фактор Хагемана и тем самым блокировать хагеман-зависимый фибринолиз, что также способствует развитию тромбоза.

Как мы уже указывали ранее, фосфолипиды являются гаптенами, но, как и

158

159

всякий гаптен, к которому появляются Ат, они способны образовывать иммунные комплексы изолированно от белка-носителя.

Различают следующие антифосфолипидные Ат:

1.Антикардиолипиновые

2.Антифосфатидилсериновые

3.Антифосфатидилинозитоловые

4.Антифосфатидилэтаноламиновые

5.Антифосфатидилхолиновые

Распространенность АФС в популяции различна. Аутоантитела к фосфолипидам относятся к IgG, IgA, IgM. Они чаще всего образуются к кардиолипину (аКЛ), хотя нередко встречается классический волчаночный антикоагулянт (ВАК). Наличие этих Ат должно насторожить клинициста, так как впоследствии у таких людей даже при отсутствии клинических признаков может развиться АФС. По данным различных авторов от 1 до 14% здоровых людей могут быть носителями аутоантител к кардиолипину в низкой и до 0,2% – в высокой концентрации. При высоком уровне аКЛ класса IgG тромбозы возникают приблизительно у 50% больных. Концентрация аКЛ IgG резко возрастает при многих инфекционных и воспалительных заболеваниях, особенно при аутоиммунных и злокачественных новообразованиях. Высок процент лиц, имеющих эти Ат, среди принимающих оральные контрацептивы, психотропные средства, длительное лечение одними и теми же лекарственными препаратами.

У беременных женщин аФЛ выявляются от 2,6 до 6,1%. Встречаемость АФС у беременных с привычными выкидышами колеблется от 27 до 42%. Наличие антифосфолипидных Ат у здоровых людей чаще всего связано с перенесенными заболеваниями и длительным приемом ранее лекарственных препаратов. Это явление может сохраняться всю жизнь, хотя чаще всего носит преходящий характер.

Больные системной красной волчанкой или волчаночно-подобным синдромом в 50% случаев содержат Ат к фосфолипидам. У 40% из них развиваются рецидивирующие тромбозы. Антифосфолипидный синдром чаще развивается в молодом возрасте и нередко встречается у детей и даже новорожденных. АФЛ гораздо чаще развивается у женщин. Клинические проявления АФС развиваются у 30% больных с волчаночным антикоагулянтом, хотя все они должны быть отнесены к группе риска.

Установлено, что приблизительно у 18-20% людей в возрасте до 55 лет инфаркт миокарда обусловлен наличием АФС. У женщин с рецидивирующими спонтанными абортами аутоантитела к фосфолипидам выявляются от 5 до 15%. У молодых женщин (моложе 50 лет) частота инсультов при наличии АФС достигает 40%.

Около 30% больных, имеющих волчаночный антикоагулянт, страдают тромбозами как магистральных сосудов (вен и артерий), так и зоны микроциркуляции, вызывая ишемии и инфаркты органов. При этом развивается нарушение мозгового кровообращения. Нередко возникает эпилепсия, энцефалопатии, ухудшение зрения, некроз кожи и, в частности, появление трофических язв и другие нарушения, в основе которых лежит блокада микроциркуляторного русла. С наличием волчаночного антикоагулянта связана также фетоплацентарная недостаточность, с упорным невынашиванием плода и тромбоцитопенией.

Основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, связанная с тромботическим повреждением сосудов при отсутствии воспалительных или дегенеративных повреждений их стенок. При этом поражается клапанный аппарат сердца, почки, печень, надпочечники, возникают патологические изменения в коже. Особенно тяжело протекает так называемый катастрофический АФС, характеризующийся быстро прогрессирующим тромбозом и во многом напоминающий ДВС. Характерной особенностью АФС являются рецидивирующие тромбозы. Венозные тромбозы возникают в 70%, артериальные – в 50% случаев.

159

160

Терапия. При вторичном антифосфолипидном синдроме, связанном с системной красной волчанкой или другими системными заболеваниями соединительной ткани, проводится общепринятое лечение иммуносупрессорами (глюкокортикоиды, цитостатики) с включением в терапию антиагрегантов и антикоагулянтов. В частности, используется аспирин в малых дозах (160-325 мг/день) или аспирин с курантилом, а при недостаточном их влиянии на агрегацию тромбоцитов – тиенопиридины: тиклопедин или клопидогрель. Рекомендуют низкие дозы гепарина, особенно низкомолекулярные гепарины – фраксипарин, кальципарин (5000 ед. 3 раза в сутки) при одновременном приеме малых доз аспирина.

Внедряются новые методы антикоагулянтной терапии, в частности, пептидные антикоагулянты, гирудины, антитромбоцитарные моноклональные Ат и RGDпептиды. Применяют также ингибиторы апоптоза эндотелиальных клеток, в том числе известные антиоксиданты. При этом уменьшается содержание в циркуляции тканевого тромбопластина (FIII). Аналогичную профилактику и терапию проводят и при первичном АФС. При синдроме катастрофической сосудистой закупорки обязателен плазмаферез для удаления антител.

При обоих видах АФС З.С. Баркаган и некоторые другие авторы рекомендуют назначать курсы лечения этапным (дискретным) плазмаферезом с целью элиминации из организма антифосфолипидных Ат и Ат к -гликопротеину 1, анексину V и другим белкам, связанным с фосфолипидными мембранами. Необходимо в течение курса провести 8-10 и более сеансов удаления плазмы по 300-400 мл за один сеанс. При этом замещение объема проводится физиологическим раствором или полиглюкином, но ни в коем случае донорской плазмой или альбумином, усиливающим иммунологические сдвиги у больного.

У беременных лучший эффект наблюдается при использовании одновременно низкомолекулярных гепаринов и аспирина, что в 50-80% случаев предупреждает выкидыши. Однако лечение должно начинаться с момента определения Ат и до родов. Если же у женщины было 2 выкидыша до настоящей беременности, и имеются Ат, то лечение начинается, как только устанавливается беременность. Преднизолон дает у беременных худший эффект, не говоря уж о массе осложнений, вплоть до диабета. И все же при частых выкидышах преднизолон также необходим. Варфорину и синкумару присуща тератогенность, и беременным они противопоказаны. Но они могут применяться после родов, даже если женщина кормит грудью. За рубежом используют Ат к фосфолипидным Ат (IgG). В последнее время начали применять IL- 3, а также препарат клипрофоксацин, действие которого стимулирует синтез IL-3.

Если у беременных ранее были выкидыши, необходимо обязательное обследование на наличие волчаночного антикоагулянта. При выявлении последнего независимо от того, были или не были выкидыши, беременная должна получать низкие дозы гепарина и аспирин.

Влияние АФС беременных на плод и новорожденного. Особое внимание при наличии АФС у беременных следует обратить на развитие плода и новорожденного ребенка. У детей, рожденных женщинами с аутоиммунными заболеваниями, к которым относится и АФС, нередко наблюдаются дефекты иммунной системы. Если учесть, что больные АФС на протяжении всей беременности получают иммуносупрессивную терапию малыми дозами глюкокортикоидов, то можно представить себе, как это должно отразиться на иммунной системе будущего ребенка. При этом следует учитывать, что в группе матерей, страдающих привычным невынашиванием беременности на фоне АФС, наблюдается очень высокий (до 80%) процент выявляемости вирусов. Следовательно, иммунная система плода фомируется в условиях персистирующей в организме матери вирусной инфекции.

При аутоиммунной инфекции у беременных создаются условия, при которых

160