Физиология и патология системы крови

101

коидов на секрецию макрофагами других провоспалительных цитокинов – IL-1 , IL- 1 , IL-6, IL-8, TNF . Повышение уровня МIF сопровождается контролем за иммуносупрессирующими эффектами эндогенных или экзогенных (используемых для терапии) глюкокортикоидов.

Каталитическая активность MIF довольно широка, однако пока не ясно, какую роль она играет в условиях нормы и патологии.

Что касается других провоспалительных цитокинов, то они не играют столь существенной роли в развитии иммунного ответа, а потому для врача не представляют особого интереса.

Подводя итоги, мы хотим обратить внимание на следующие важнейшие функции провоспалительных цитокинов в развитии целого ряда симптомов при воспалении.

1.Повышение температуры тела при инфекционных процессах полностью зависит от действия на ЦНС IL-1 и IL-6.

2.Синтез белков острой фазы (БОВ) связан с действием на гепатоциты IL-1 и IL-6. БОВ обладают выраженной способностью опсонизировать внедрившиеся в организм бактерии и тем самым резко усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.

3.Развитие классических признаков воспаления целиком связано с действием

TNF.

4.Лейкоцитоз в периферической крови, являясь характерной чертой воспаления и инфекционного процесса, обеспечивается GM-CSF, G-CSF и M-CSF, так как они усиливают пролиферацию и дифференцировку клеток предшественников костного мозга и ускоряют созревание гранулоцитов с 7 до 1,5 дней.

5.Миграция нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления зависит от хемокинов (IL-8, IL-16), а также от GM-CSF, усиливающих двигательную активность фагоцитов (Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин).

3.11.7.2.Противовоспалительные цитокины

Косновным противовоспалительным цитокинам относятся IL-4, IL-10, IL-13,

GTR и RAIL-1. Вместе с тем, к этой же группе могут быть причислены и другие цитокины, входящие в состав семейства, регулирующего специфический иммунный ответ, или активно участвующие в регуляции миеломоноцитопоэза и лимфопоэза.

Приведем краткие сведения об основных противовоспалительных цитокинах. IL-4 вырабатывается Тh2, Тh3, тучными клетками, базофилами, В-

лимфоцитами и стромальными клетками костного мозга. Матричная РНК IL-4 появляется через 4 часа после стимуляции Тh2 и Тh3. Одновременно с этим определяется и первая минимальная концентрация IL-4 в кровотоке. Выработка IL-4 достигает максимальных величин через 48 часов с момента начала стимуляции Т-хелперов.

IL-4 обладает чрезвычайно широким спектром действия. Известно, что к этому лимфокину на различных клетках организма находится рецептор, способный вступать в реакцию с такими цитокинами, как IL-1 и , IL-13, If и , TNF , лимфотоксинами (Lt) и , благодаря чему проявляются конкурентные отношения между про- и противовоспалительными цитокинами.

IL-4 вызывает активацию, пролиферацию и дифференцировку Т- и В- лимфоцитов. Под его влиянием происходит переход клеток-предшественников в CTL. Он является ключевой регуляторной молекулой, запускающей процессы роста и дифференцировки В-лимфоцитов в продуценты иммуноглобулинов. Под его воздействием селективно стимулируется секреция IgG1 и IgE. IL-4 участвует в активации тучных клеток и, кроме того, препятствует окислительному взрыву в макрофагах. Этот лимфокин усиливает хемотаксис и адгезивные свойства лейкоцитов, а также

101

102

синтез и секрецию G-CSF и M-CSF моноцитами и макрофагами. Он оказывает влияние на выработку фибробластами кожи основного хемотаксина для эозинофилов, названный эотаксином. Присутствие IL-4 вызывает «кислородный взрыв» в лейкоцитах. Он также стимулирует цитотоксический (цитостатический) эффект этих клеток.

Вместе с тем, IL-4 ингибирует функции моноцитов, макрофагов и NКлимфоцитов, блокируя и спонтанную, и стимулированную продукцию провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-6, TNF и If . Под его воздействием угнетается влияние TNF на способность макрофагов продуцировать синтазу оксида азота.

IL-4 ингибирует передачу индуцируемых If сигналов, но не влияет на синергическое действие вируса герпеса и TNF .

За последние годы интерес к IL-4 значительно возрос, ибо обнаружено его выраженное противоопухолевое действие. Однако механизм этого явления пока нуждается в дальнейшем тщательном изучении.

IL-10 представляет собой гомодимер с молекулярной массой от 35 до 40 кДа. Он продуцируется CD8+, Тh1 и Тh2. Кроме того, IL-10 может в небольших количествах образовываться макрофагами и В-лимфоцитами. Под влиянием IL-2 в культуре усиливается выработка IL-10 как покоящимися Т-клетками, так и Т-клетками, стимулированными Ат к СD3. Следовательно, IL-2 усиливает выработку IL-10, который, в свою очередь, подавляет его секрецию. Синтез IL-10 стимулируется также IL-4, IL-

7 и IL-15.

IL-10 вызывает пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и ингибирует активность Тh1. Под его воздействием подавляется антигенпрезентирующая функция макрофагов, так как снижается на них экспрессия МНС 2 класса. Спо-

собность IL-10 угнетать продукцию IL-1, IL-6, IL-8, G-CSF, GM-CSF, TNF , IF и If

связана с его супрессирующим влиянием на синтез IL-12.

IL-10 является мощным ингибитором противоопухолевой цитотоксичности циркулирующих моноцитов и альвеолярных макрофагов человека.

При стимуляции макрофаги секретируют вначале провоспалительные цитокины, в том числе IL-12, и лишь впоследствии сравнительно небольшое количество IL10. Однако при действии на макрофаги иммунных комплексов продукция IL-10 может резко возрастать, что ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций.

В опытах in vitro установлено, что IL-10 тормозит антимикобактериальную активность макрофагов, угнетает выработку If и способствует внутриклеточному переживанию микобактерий. Показано, что этот эффект может быть связан с ослаблением экспрессии CD80 (B7-1), в результате чего не передается сигнал на кластер CD28 Т-клеток.

За последние годы получены факты, позволяющие считать, что эндогенный и экзогенный IL-10 усиливает секрецию NO стимулированными макрофагами.

IL-10 является иммунодепрессантом. Он также ингибирует цитотоксическую активность, что связано с супрессией костимуляторной функции АПК. В то же время IL-10 усиливает рост активированных CD8+. Следовательно, IL-10 по-разному воздействует на Т-клетки, что зависит от того, в каком состоянии они находятся (активированы или не активированы).

Под действием IL-10 усиливается продукция IgG и IgA активированными В- клетками.

IL-13 представляет собой полипептид, состоящий из 112 аминокислот. Он выделяется активированными Тh2, CTL (CD8+), базофилами и тучными клетками. Секреция IL-13 чувствительна к ингибитору протеинкиназы С. Этот цитокин, как и многие другие интерлейкины, обладает выраженным плейотропным влиянием.

IL-13 по механизму своего действия напоминает IL-4. Он вызывает на В-

102

103

лимфоцитах экспрессию HLA-антигенов 2 класса, а также CD23, CD71, CD72. Под его влиянием на моноцитах наступает экспрессия антигенов HLA-2. IL-13 стимулирует антигенпрезентирующую функцию макрофагов и повышает адгезию и выживаемость моноцитов. Кроме того, он является фактором роста В-лимфоцитов и способствует переключению синтеза с IgM на IgG4 или IgE. Как и IL-4 и IL-10, он блокирует продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-6, IL-8 и противовоспалительных цитокинов IL-10, TNF , G-CSF, GM-CSF.

IL-13 индуцирует синтез NK-лимфоцитами IF , но ингибирует ответ NK клеток на действие IL-2. Он также является активатором эозинофилов и, кроме того, увеличивает продукцию IgE. Благодаря действию IL-13 продлевается выживание трансплантата и, следовательно, блокируется деятельность CTL.

TGF (трансформирующий фактор роста ) является важнейшим противовоспалительным цитокином. Так, мыши с искусственным дефектом продукции TGF быстро погибают при явлении генерализованного воспаления и некроза тканей, ибо при этом не проявляется противовоспалительное действие данного цитокина.

TGF продуцируется многими клетками, в том числе моноцитами, макрофагами, эозинофилами, активированными Т- и В-лимфоцитами. Основные его функции сводятся к участию в воспалительных реакциях. Существенная роль отводится данному цитокину в процессе репарации тканей. Он усиливает рост фибробластов и синтез коллагена, но является ингибитором дифференцировки и клеточного деления Т- и В-лимфоцитов, а также NK-клеток. Подавляя функцию многих клеток, в том числе Тh1, CTL, NК-лимфоцитов, лимфокинактивированных киллеров (так называемых LAK-клеток), TGF приводит к супрессии иммунного ответа. Этот цитокин ингибирует секрецию IgG, усиливая образование IgA плазматическими клетками.

Выработка TGF повышается под влиянием IL-3 и IL-5, но уменьшается под действием IL-4. Предполагается, что IL-4 может выполнять роль физиологического модулярного переключателя экспрессии TGF в эозинофилах при раневом процессе или канцерогенезе.

3.11.7.3. Цитокины, регулирующие иммунный ответ

Как уже упоминалось, к этой группе цитокинов относятся практически все интерлейкины, за исключением IL-8 и IL-11. Характеристика многих из них была приведена в предыдущих разделах. Здесь же мы остановимся на тех соединениях, которые не вошли в группу про - и противовоспалительных цитокинов.

IL-2 – гликопротеид с молекулярной массой 15 кДа. Он выделяется преимущественно антигенактивированными Тh1, Тh0 и NK-клетками. На долю CD4+ приходится 90% клеток-продуцентов IL-2, тогда как на долю CD8+ – менее 10%. IL-2 является стимулятором роста всех видов Т-лимфоцитов, но особенно CTL. IL-2 не только способствует пролиферации Т-лимфоцитов, но и приводит к выделению Тh1 и макрофагами If , а также вызывает экспрессию протоонкогенов. Рецепторы к IL-2 обнаружены на Тh, макрофагах, В-лимфоцитах и NК-клетках. Дифференцировочное действие IL-2 для Т-киллеров осуществляется только при наличии дополнительных факторов, таких как IL-4, IL-6, IL-7 и IL-12.

Одной из важнейших функций IL-2 является стимуляция NK, которым присуще неспецифическое цитотоксическое действие, в том числе и на опухолевые клетки. Под воздействием IL-2 усиливается пролиферация и дифференцировка В- лимфоцитов, а также синтез и секреция IgM, IgG и IgA.

IL-2 воздействует на моноциты, усиливая генерацию основных форм кислорода, a также его перекисей. Кроме того, он принимает участие в гемопоэзе, стимулируя образование эозинофилов и тромбоцитов, но одновременно подавляет эритроидные и миелоидные островки кроветворения. При длительном применении IL-2 у

103

104

человека возникает эозинофилия и кратковременная лимфопения, сменяющаяся резким лимфоцитозом. Последнее обусловлено увеличением в крови активированных NK-лимфоцитов (ЛАК), обладающих способностью спонтанно убивать раковые и другие чужеродные для организма клетки. При этом нормальные клетки остаются неповрежденными.

Механизм действия IL-2 на злокачественный рост пока еще недостаточно изучен. Безусловно, он не сводится только к стимуляции макрофагов и CTL. Под влиянием IL-2 в 8-10 раз ускоряется пролиферация и в 5-10 раз – противоопухолевое действие NK-клеток. Кроме того, в этой реакции задействованы также Тh1 и Тh2. Противоопухолевое действие IL-2 связано также с участием других цитокинов, образующихся в результате повышения концентрации IL-2. Не исключено, что IL-2 оказывает при ряде опухолей прямое влияние на негемопоэтические ткани, а также уменьшает экспрессию адгезивных молекул, что препятствует метастазированию раковых клеток.

Основным пусковым сигналом для синтеза IL-2 является IL-1. Однако сам IL-2 является стимулятором собственного синтеза и секреции.

Образование IL-2 усиливают IL-6, TNF , If , а также лейкотриены и агенты, ингибирующие фосфолипазы и циклоксигеназу. Синтез и секрецию IL-2 подавляют глюкокортикоиды, так как они блокируют активность гена названного цитокина. Кроме того, синтез IL-2 снижают любые соединения, в том числе простагландины, повышающие уровень цАМФ.

Благодаря широкому спектру действия IL-2, под его влиянием резко возрастает концентрация многих цитокинов, в том числе IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, TNF , If и других.

IL-2 обнаружен в нервной системе. Он оказывает непосредственное действие на функцию гипоталамуса и секрецию гормонов гипофиза.

IL-5 усиливает рост и пролиферацию не только эозинофилов и базофилов, но и тимоцитов, а также В-лимфоцитов, переводя их в плазматические клетки, особенно в продуценты IgM. Основное значение IL-5 сводится к участию в аллергическом воспалении. Под его воздействием возрастает синтез сывороточного IgA. Стимулируя выработку секреторного IgA, IL-5 обеспечивает местную защиту слизистых оболочек. В меньшей степени IL-5 влияет на синтез и секрецию IgE. Способность IL-5 поддерживать пролиферацию В-лимфоцитов реализуется на более поздних стадиях активации, чем действие IL-1 и IL-4, и осуществляется совместно с IL-2. Если одновременно с IL-5 вводить IL-4, то влияние первого усиливается в 2-3 раза.

Под воздействием IL-5 в эозинофилах повышается продукция лейкотриенов и реактивных кислородных радикалов. С помощью указанных механизмов IL-5 способствует вовлечению эозинофилов в воспалительные реакции, антипаразитарную и противоопухолевую защиту.

IL-7 продуцируется стромальными клетками костного мозга и лимфоидных органов, кератиноцитами, фибробластами, эпителиальными клетками тимуса и слизистой кишечника, а также макрофагами и В-лимфоцитами. Кроме того, IL-7 секретируется клетками некоторых опухолей (рак мочевого пузыря, рак толстой кишки, меланома, гепатома, В-клеточные лимфомы и лейкозы). Молекулярная масса его гликолизированной молекулы равна 25 кДа. Основная функция IL-7 сводится к стимуляции роста пре-В- и пре-Т-лимфоцитов, ибо он способствует дифференцировке стволовых клеток в СD4+ и CD8+, а также пролиферации В-лимфоцитов. При блокаде гена IL-7 в коже и кишечнике практически исчезают -лимфоциты, а в костном мозге нарушается дифференцировка В-лимфоцитов. В отличие от других интерлейкинов, влияние которых на рост и развитие лимфоцитов дублируется, IL-7 не имеет аналогов, а поэтому удаление гена IL-7 приводит к опустошению тимуса, возникно-

104

105

вению тотальной лимфопении и тяжелого иммунодефицита.

Под воздействием IL-7 усиливается цитотоксичность CTL и NK-клеток. Кроме того, IL-7 стимулирует рост и развитие внутриэпителиальных лимфоцитов кишечника. Под его влиянием возрастает продукция IL-1, IL-6 и TNF моноцитами и макрофагами.

Недавно было показано, что IL-7 является синергистом многих колониестимулирующих факторов, а потому играет важную роль в регуляции миелопоэза.

IL-9 продуцируется Тh2 и тучными клетками. Его молекулярная масса равняется 30 кДа. IL-9 является ростовым фактором Тh, стимулирует рост эритроидных колоний, активирует пролиферацию тучных клеток, миелоидных и других предшественников лейкоцитов. Под его воздействием наблюдается усиление цитотоксичности Тk. Кроме того, IL-9 стимулирует выделение IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, If и некоторых других цитокинов.

Важной функцией IL-9 является защита клеток тимуса от апоптоза, в том числе, вызванного применением кортикостероидов. Вполне возможно, что он является регулятором запрограммированной смерти клеток.

IL-14 выделяется активированными Т-лимфоцитами и некоторыми В- клеточными опухолями и способствует пролиферации и длительному размножению В-лимфоцитов. Предполагается, что его действие реализуется, главным образом, в зародышевых центрах. В то же время он ингибирует продукцию иммуноглобулинов плазмоцитами, но повышает устойчивость В-клеток к апоптозу.

IL-14 принимает участие в регуляции дифференцировки В-лимфоцитов памя-

ти.

IL-15 образуется моноцитами, макрофагами, эндотелиоцитами, микроглией, астроцитами и клетками Лангерганса. Кроме того, IL-15 способен продуцироваться клетками злокачественной меланомы. Активность IL-15 во многом сходна с IL-2. Рецепторы IL-2 и IL-15 имеют общие и цепи, но различные -цепи. IL-15 связывается с и -субъединицами рецептора IL-2, а потому способен активировать клетки, несущие функциональные формы этого рецептора. Позже был выявлен и другой рецептор IL-15 – IL-15R , который по структуре напоминает IL-2R .

Установлено, что в отсутствие IL-15 NK-лимфоциты не обладают литической активностью. Интересно отметить, что под воздействием IL-15 зрелые CD8+ фактически превращаются из Тк в NK-лимфоциты. Предполагается, что для оптимального синтеза NК-клетками If требуется эндогенная продукция IL-15. С этим связывается важная роль IL-15 в реакциях врожденного иммунитета на заражение разными возбудителями.

По всей видимости, основной функцией IL-15 является внетимусная дифференцировка Т-лимфоцитов. В то же время, оказывая влияние на NK-клетки, IL-15 значительно увеличивает образование If , TNF и GM-CSF.

Под воздействием IL-15 усиливается выделение фактора сосудистой проницаемости мононуклеарными клетками периферической крови, активируется пролиферация клеток, зараженных ВИЧ-инфекцией, а также стимулируется противоопухолевый иммунитет.

Повышение уровня IL-15 характерно для аутоиммунной патологии и острых Т- клеточных лейкозов.

Схемы, отображающие секрецию цитокинов при иммунном ответе и действие цитокинов на клетки-мишени при иммунном ответе, представлены на рис. 16а и 16б.

3.11.8.Стадии иммунного ответа

Врезультате попадания в организм Аг всегда появляются Ат. При первичном иммунном ответе процесс образования и накопления Ат проходит 3 стадии: 1. ла-

105

106

тентный период – время от момента проникновения Аг в организм до появления первых выявляемых Ат в сыворотке; 2. фаза роста – быстрое увеличение титра Ат в плазме до появления максимальных величин; 3. фаза снижения – затухание иммунного ответа вплоть до полного исчезновения Ат.

Первая фаза в зависимости от характера Аг может продолжаться от 1 дня до 7 суток, вторая – от 4-х до 14-ти дней, продолжительность третьей фазы может растягиваться на месяцы и годы.

Представим себе, что Аг (микроорганизм) попадает в организм через барьерные ткани. Он частично должен быть захвачен антигенпрезентирующими клетками (АПК), которые начинают продуцировать цитокины. Последние должны подготовить лимфоциты и сосуды к активации, т.е. к участию лимфоцитов в иммунном ответе. Лимфоциты после этого обязаны распознать Аг с помощью своих рецепторов (ТсR и ВсR). В результате предварительных стадий должно произойти взаимодействие Т- и В-лимфоцитов. В процессе этой взаимосвязи происходит пролиферация лимфоцитов. В конечном итоге лимфоциты обязаны подготовить, т.е. нанять другие клетки (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки) для деструкции Аг. Необходимо напомнить, что деструкцию Аг могут вызвать и сами Тк.

Как же все эти реакции протекают в организме?

1.Аг связывается клетками Лангерганса (дендритными клетки барьерной ткани), после чего они уходят в циркуляцию и направляются в регионарный лимфоузел. По дороге они расщепляют Аг до пептидных фрагментов, переводя его в иммуногенную форму, и эти пептиды связываются с MHС-2. Одновременно с этим Аг стимулирует другие клетки кожи (макрофаги, кератиноциты), и те начинают продуцировать цитокины, в функцию которых входит подготовка эндотелия для взаимодействия (адгезии) с лимфоцитами и другими лейкоцитами.

2.В лимфоузле дендритные клетки представляют Аг для распознавания Т- и В-лимфоцитам.

3.Т- и В-лимфоциты, связавшие Аг с помощью своих рецепторов, начинают продуцировать IL-2, который является фактором их роста, и вступают в обязательную пролиферацию.

4.Размножившиеся лимфоциты дифференцируются согласно их специализации, полученной в лимфопоэзе, в тот или иной тип лимфоцитов (Т в Тh1, Тh2 или CTL, В – в антителопродуценты). После дифференцировки антигенспецифичные лимфоциты покидают лимфоузел и мигрируют в ткани к тому месту, где внедрился Аг. В-лимфоциты секретируют Ат в кровь с целью перехвата всосавшегося Аг.

5.В том месте, где Аг скопилось больше всего, антигенспецифичные лимфоциты “нанимают” нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эозинофилы, базофилы, тучные клетки для того, чтобы осуществить деструкцию Аг.

6.После этого иммунный ответ должен затухнуть (если Аг удалён из организма) благодаря вступлению в реакцию популяции Тh2 (Тh3), которые выделяют су-

прессорные факторы TGR , IL-4 и IL-10, тормозящие функцию Тh1. Кроме того, затухание иммунного ответа связано с апоптозом лимфоцитов, выполнивших свою защитную функцию.

7. В некоторых лимфоцитах (приблизительно около 2%) проявляются защитные меры против апоптоза, и они превращаются в лимфоциты памяти, которые циркулируют в организме длительное время.

Пролиферация лимфоцитов происходит на периферии. Если лимфоцит не пройдет через стадии пролиферации, то он не сможет выполнять свои функции. Пролиферация осуществляется лишь после того, как лимфоциты распознают Аг. В организме взрослого более 109 разнообразных рецепторов для Аг и, следовательно, должно быть более 109 клонов лимфоцитов. Если учесть, что всего в организме

106

107

лимфоцитов 1013, то частота встречаемости лимфоцитов одного клона соответствует 1 на 10000. Отсюда ясно, что для обеспечения адекватного ответа на Аг соответствующий клон лимфоцитов должен пролиферировать пропорционально и с запасом. Одна клетка в результате пролиферации способна дать 500-1000 лимфоцитов, образующих общий клон.

3.11.9. Взаимодействие клеток в иммунном ответе

Т-лимфоцит обязан распознать Аг для того, чтобы принять участие в иммунном ответе. Это происходит следующим образом. Аг, перешедший в иммуногенную форму на клетке Лангерганса или другой АПК, должен связаться с ТсR. Кроме того, кластер СD4 должен распознать антигенные детерминанты МНС-2, а СD8 – МНС-1. Это так называемое двойное распознавание, принцип которого заключается в обеспечении специфического взаимодействия в иммунном ответе только аутологичных клеток. На лимфоцит должны подействовать цитокины, а также костимуляторные сигналы, осуществляющие взаимосвязи между молекулами CD40 на АПК с CD154 – на Тh.

На поверхности антигенпредставляющей клетки кроме молекул MНS есть еще так называемый белок В7 (CD80/86), который крайне необходим для запуска иммунного ответа. Этот белок экспрессируется на мембране АПК после присоединения Аг и взаимодействует с молекулой СD28, расположенной на мембране Тh1 или Тх2. Если по какой-либо причине это взаимодействие не произойдет, то Тh1 не будет секретировать IL-2, и, следовательно, иммунный ответ окажется заблокированным. Только после такой взаимосвязи наступает активация Тх и их пролиферация.

При развитии вторичного гуморального иммунного ответа поверхностный иммуноглобулиновый рецептор распознает растворимый Аг. Клетка поглощает его, расщепляет до низкомолекулярных пептидов и представляет в комплексе с HLA-2 Тh2. Одновременно CD4-рецептор Тh2, расположенный рядом с антигенраспознающим рецептором, обязан распознать антигенные детерминанты HLA-2 антигенпредставляющей клетки. Таким образом, и в этом случае наблюдается двойное распознавание. Описанный механизм активирует как В-клетки, так и Т-клетки. На Т- клетках подобная активация сопровождается экспрессией нового антигенного рецептора СD154, для которого на В-клетках имеется специфический лиганд CD40. Это взаимодействие служит мощным индуктором для пролиферации В-лимфоцитов, которая существенно возрастает под влиянием IL-2. Выделяемые Тh2 цитокины – IL- 4, IL-5, IL-6, IL-10 и др. – играют решающую роль в переключении иммуноглобулиновых генов и синтеза основных классов специфических иммуноглобулинов. Они необходимы для продукции IgM, IgA, IgE-антител и слабоопсонирующих IgG-антител – IgG2 и IgG4. Для продукции сильно опсонирующих субклассов IgG – IgG1 и IgG3 требуются цитокины, секретируемые Тh1.

Следует заметить, что при гуморальном иммунном ответе, возникающем в ответ на действие внеклеточных бактерий, окончательная гибель возбудителя происходит в нейтрофилах, а Ат, как и фрагменты компонента комплемента, резко усиливают этот процесс.

Если же заболевание вызывается вирусом, то образующиеся Ат препятствуют проникновению возбудителя в клетку.

Макрофаги, будучи фагоцитами, разрушают комплексы Аг+Ат. Фрагменты Аг, прочно соединяясь с молекулами HLA-2, выходят на мембрану макрофага и там распознаются преимуществено Тh1 или Тh2. При этом они активируются и начинают секретировать цитокины и, в первую очередь, If – сильнейший активатор макрофагов. Последний вызывает в них кислородный взрыв, продукцию TNF, IL-1, IL-6 и IL-8, являющихся мощными медиаторами воспаления, а также фактора, подавляю-

107

108

щего миграцию макрофагов. Активация макрофагов столь сильна, что они способны уничтожать всех внутриклеточных паразитов. Следовательно, Тh1 вводятся в реакцию АПК, главным образом, макрофагами и в качестве эффектора также “нанимают” макрофаг.

Взаимодействие Аг с MНС на лимфоците является сигналом для возбуждения последнего и выполнения своих специфических функций.

Для того чтобы Тh2 или Тh3 начали синтезировать IL-4, IL-10 и другие цитокины, управляющие дифференцировкой В-лимфоцитов, необходимо, чтобы молекула мембраны Т-лимфоцита, получившая наименование СD40L (L-лиганд), вступила во взаимодействие с молекулой СD40 на мембране В-лимфоцита, распознавшего Аг. Следовательно, прежде чем Т-лимфоцит начнет управлять деятельностью В- лимфоцита, от последнего должна поступить “заявка”, которая служит для Т- лимфоцита сигналом на выработку цитокинов (рис. 17).

В процессе иммунного ответа лимфоциты также взаимодействуют с эндотелием и с клетками периферических тканей – ретикулярными клетками, фибробластами и другими. Это взаимодействие осуществляется при помощи интегринов, способствующих удержанию клеток друг около друга в нужном месте, т. е. обеспечивающих адгезию; хемокинов, привлекающих клетки в очаг повреждения; хомингрецепторов на лимфоцитах и других лейкоцитах и, наконец, адрессинов – молекул лигандов для хоминг-рецепторов на эндотелии в тканях.

Проникновение лимфоцита в патологический очаг осуществляется с по-

мощью адгезивных молекул. На поверхности лимфоцита имеются молекулы, получившие наименование L-селектины, распознающие остатки гликоконъюгатов, и интегринов, которые узнают иммуноглобулиноподобные молекулы группы ICAM, а также рецепторы этих молекул. В условиях нормы эндотелий практически не экспрессирует адгезивные молекулы. Однако при наличии воспалительного процесса и при появлении цитокинов происходит активация эндотелия (в очаге патологического процесса), клетки плоского эндотелия приобретают высокую кубовидную конфигурацию и экспрессируют Е-селектин, а также рецепторы для селектинов и интегринов. При этом создаются благоприятные условия для контактов между лейкоцитами (в частности, лимфоцитами, нейтрофилами) и клетками эндотелия, связанных с взаимодействием молекул адгезии. Сначала это слабые контакты, обусловленные селектинами. Затем под влиянием хемотаксических цитокинов (IL-8, IL-16 и др.) усиливается экспрессия интегринов, и они вовлекаются в формирование контактов между эндотелием и лимфоцитами (или другими лейкоцитами). При этом клетки прочно прилипают к сосудистому эндотелию. Благодаря хемотаксису, обусловленному хемокинами, лейкоцит перемещается между эндотелиальными клетками вглубь ткани к очагу воспаления (Р.М. Хаитов).

Ранее мы указывали, как происходит проникновение нейтрофилов в очаг повреждения и осуществление фагоцитоза. Обычно фагоцитоз и иммунный ответ протекают одновременно и дополняют друг друга.

Иммунный ответ при проникновении Аг через кожу. Значительными осо-

бенностями отличается иммунный ответ при проникновении Аг через кожный барьер (рис. 18). Иммунная система кожи состоит из клеток Лангерганса, или эпидермальных дендритных клеток, внутриэпителиальных лимфоцитов и периваскулярных лимфоцитов в соединительнотканном слое дермы. Последние представляют собой Т-лимфоциты, несущие кластеры СD4 и CD8.

Иммунный ответ при проникновении Аг через кожу осуществляется следующим образом. Первыми в контакт с Аг вступают клетки Лангерганса. Связав Аг, они мигрируют по афферентным лимфатическим сосудам в регионарные лимфатические узлы. Уже по ходу миграции дендритные клетки расщепляют Аг, который при-

108

109

обретает иммуногенную форму и вступает во взаимодействие с HLA 1 и 2 классов. Непосредственно в лимфоузлах клетки Лангерганса представляют антиген Тх. Активированные Аг СD4+-лимфоциты мигрируют из лимфоузлов через кровь. Часть из них возвращается в дерму и эпидермис. Это лимфоциты, на которых имеется специальная молекула, получившая наименование CLA-1 (Cutaneous limphocyte antigen- 1). Среди активированных Т-лимфоцитов преобладают Тh1. Их функция, как известно, сводится, главным образом, к продукции IL-2 и If , являющихся сильнейшими активаторами макрофагов. Последние в значительном количестве присутствуют в периваскулярном пространстве дермы. Именно макрофаги, активированные Тh1, распознавшими Аг, служат исполнительными клетками, подвергающими его деструкции и элиминации. Кроме того, макрофаги выделяют цитокины (IL-1, IL-6), которые способствуют дифференцировке В-лимфоцитов. Эту же функцию выполняют Тh2, выделяющие цитокины (IL-4, IL-10 и др.), cпособствующие переводу В-лимфоцитов в плазмоциты. Последние продуцируют IgA, содержащийся во всех секретах кожи (пот, секрет сальных желез и др.).

Иммунный ответ при проникновении Аг через слизистые. Иммунная си-

стема слизистых включает в себя следующие компоненты: 1. внутриэпителиальные лимфоциты (ВЭЛ); 2. лимфоциты lamina propria; 3. лимфоидные фолликулы слизистой. Большинство ВЭЛ относится к CTL (СD8+). Подавляющее количество лимфоцитов Lamina propria является активированными Тх. В качестве же исполнительных клеток выступают макрофаги, эозинофилы и тучные клетки. Наконец, здесь же находится значительное количество В-лимфоцитов и плазматических клеток, продуцирующих иммуноглобулины различных классов.

У взрослых людей 50-70% пейеровых бляшек составляют В-лимфоциты и только 10-30% – Т-лимфоциты. Эпителиальные клетки слизистой, покрывающей пейеровы бляшки, носят наименование М-клетки. Они отличаются чрезвычайно высоким уровнем пиноцитоза. В пейеровых бляшках чрезвычайно высок уровень Тх2, продуцирующих среди прочих цитокинов IL-5, IL-6, IL-10 и GTF и контролирующих синтез секреторного IgA. Продукция последнего в слизистых пищеварительного тракта весьма интенсивна (до 3 г в сутки). Следует также отметить, что присутствующие здесь Т -лимфоциты связывают микробные и пищевые суперантигены (И.М. Беляков).

Эозинофильный механизм иммунного ответа. Клетки Лангерганса в коже и слизистых улавливают минимальную дозу растворимых Аг и мигрируют в лимфатические узлы, где превращаются в дендритные клетки, после чего представляют Аг в комплексе с молекулами HLA Тh2, одновременно стимулируя их с помощью IL-1. Тх2 продуцируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, которые обеспечивают размножение эозинофилов, тучных клеток, базофилов, а также переводят В-лимфоциты в плазматические клетки, продуцирующие IgE и IgG4. IgE фиксируется с помощью активных специфических центров на личинках паразита, а к свободному Fc-фрагменту прикрепляется эозинофил, который, дегранулируя, выделяет вещества, убивающие паразита. На тучных клетках и базофилах имеются также рецепторы для Fc-участка IgE. Присоединившийся к тучной клетке IgE соединяется с Аг, благодаря чему происходит дегрануляция этих клеток, а выделяемый ими медиатор потенцирует активность эозинофилов, одновременно вызывая аллергию немедленного типа.

3.11.10. Супрессия иммунного ответа

До сих пор превалирует мнение, что существуют Т-лимфоциты супрессоры (CD8+). Более того, якобы под влиянием IL-4 происходит превращение CTL в Т- супрессоры. Между тем, многие авторы отмечают, что чистых супрессоров не существует, и в основном их роль выполняют Тh3 (Тh2), выделяющие IL-4, IL-10 и TGF ,

109

110

подавляющие функцию Тх1 и макрофагов.

Однако существуют и иные механизмы супрессии иммунного ответа. Так, макрофаги с помощью IL-12 тормозят созревание, миграцию и активность клеток Лангерганса. Но это распространяется не на все клетки Лангерганса. Наиболее активные из них, стимулированные Аг, представляют его Тh2, которые выделяют IL-4, IL10 и IL-16, подавляющие активность макрофагов, благодаря чему снимается тормозное влияние последних на клетки Лангерганса.

Супрессорами по отношению к Тh2 могут быть макрофаги, а также Тх1 и NKлимфоциты, продуцирующие IL-2, IL-12 и If . Эти цитокины подавляют активность клеток Лангерганса и способствуют переходу ТhО в Тh1, являющиеся супрессорами Тх2 иммунного ответа. В свою очередь Тh2 с помощью IL-4, IL-10, IL-13 тормозят деятельность Тh1 и макрофагов, создавая тем самым условия для повышенной собственной активности.

Активность Тh1 могут также тормозить CTL, ибо они выделяют IL-4 и IL-10. В то же время, высвобождая IL-5 и IL-13, они способствуют обеспечению эозинофильного механизма иммунного ответа.

3.11.11. Местный иммунитет

Под местным иммунитетом мы понимаем те иммунологические процессы, которые осуществляются непосредственно в пораженном органе. По всей видимости, в тимусе, а возможно, и костном мозге (для В-лимфоцитов) появляется еще один рецептор. Известно, что лимфоцит должен не только найти свою жилплощадь, но и проникнуть в тот лимфоузел или лимфатическую ткань, в которой он будет в дальнейшем находиться. Этот процесс осуществляется за счет особых рецепторов лимфоцитов к «адрессинам», которые располагаются на эндотелии капилляров селезенки, лимфоузлов и сгруппированных лимфоидных образований. Находя свой адрессин, лимфоцит с помощью него проникает в свой собственный дом, где и находится до тех пор, пока не будет «мобилизован» на борьбу с соответствующим антигеном.

Но почему одни лимфоциты должны попасть в бронхиальные лимфоузлы, другие в селезенку, третьи в пейеровы бляшки или лимфоидно-эпителиальные образования, расположенные по ходу кишечника или половых органов?

На этот вопрос можно ответить следующим образом.

В настоящее время все чаще приходится слышать, что наряду с общим иммунитетом, который мы оцениваем по показателям общепринятой иммунограммы, существует местный иммунитет. На страницах иммунологических журналов все чаще мелькают термины «иммунная система пищеварительного тракта», «иммунная система глаза», «иммунная система ЦНС» и т. д.

Приведем пример. Известно, что внутренняя поверхность кишечника достигает у взрослого человека 200-300 м2. Она является местом взаимодействия организма с различными веществами, в том числе и с Аг-белковыми соединениями, токсинами, продуктами распада, возбудителями различных инфекций – вирусами, бактериями, простейшими. На пути этих чужеродных для организма агентов должен стоять прочный заслон, который может быть объединен в иммунную систему кишечника, являющуюся самой мощной защитной системой и первым барьером на пути проникновения микробного, токсического и аллергенного материала в организм. В её состав входят неспецифические факторы защиты (комплемент, интерфероны, лизоцим и другие), медиаторы иммунного ответа (различные интерлейкины), гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), тучные клетки, макрофаги. Главными же защитниками организма здесь являются Т- и В-лимфоциты, плазмоциты и иммуноглобулины различных классов.

110