115.Синдромы, обусловленные микрохромосомными аберрациями, клиническая характеристика, методы диагностики, генетический риск.
Синдромы, обусловленные микроструктурными аберрациями хромосом ( 1 : 50 000-100 000 )
В эту группу входят синдромы, обусловленные незначительными, размером до 5 млн п.о., делециями или дупликациями строго определенных участков хромосом. Соответственно их называют микроделеционными и микродупликационными синдромами.
Диагностика: современные высокоразрешающие цитогенетические методы, особенно молекулярно-цитогенетические ( метод FISH). В основе развития микроделеционных и микродупликационных синдромов лежат изменения дозы генов в участке хромосомы, затронутом перестройкой. Для формирования клинической картины данной группы заболеваний принципиально важно отсутствие продукта нескольких генов, затрагиваемых микроделецией. По своей природе смежные генные синдромы находятся на границе между менделирующими моногенными заболеваниями и хромосомными болезнями. Патологический процесс при некоторых из них развертывается через инактивацию опухолесупрессоров (ретинобластомы, опухоли Вильмса), клиника других синдромов обусловлена не только делециями как таковыми, но и явлениями хромосомного импринтинга и одно-родительских дисомий (синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана, Беквита-Видемана).
Клинические проявления синдромов сильно варьируют в связи с разной протяженностью делеции или дупликации, а также в связи с родительской принадлежностью микроперестройки - унаследована ли она от отца или от матери. В последнем случае речь идет об импринтинге на хромосомном уровне. Это явление было открыто при цитогенетическом изучении двух клинически различающихся синдромов (Прадера-Вилли и Ангельмана). В обоих случаях микроделеция наблюдается в хромосоме 15 (участок q11-q13).
116.Генные болезни человека, классификации, современные методы лабораторной диагностики.
Генные болезни - разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных генными мутациями. Основа для их объединения - этиологическая генетическая характеристика и закономерности наследования в семьях и популяциях. У человека описаны все типы генных мутаций,обусловливающие наследственные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями одного и того же гена.
Классификация:
Генетическая классификация: согласно типам наследования:
аутосомно-доминантные (нейрофиброматоз I типа, синдром Марфана)
аутосомно-рецессивные ( фенилкетонурия, галактоземия, болезнь Вильсона - Коновалова)
Х-сцепленные доминантные (витамин Д резистентный рахит)
Х-сцепленные рецессивные (миопатия Дюшенна-Беккера, гемофилия, синдром Леша-Хантера)
Y-сцепленные (голандрические)
митохондриальные (атрофия зрительного нерва Лебера, митохондриальные миопатии) – передаются только от матери
Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико-генетической помощи.
Клиническая классификация: систему или орган, наиболее вовлеченный в патологический процесс:
нервные (нейрофиброматоз)
нервно-мышечные (миотоническая дистрофия, миодистрофия Дюшенна-Беккера)
эндокринные (адреногенитальный синдром)
кожные,
глазные,
опорно-двигательного аппарата,
крови,
сердечно-сосудистой системы,
психические,
мочеполовой системы,
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ),
легких.
Для некоторых групп болезней установились даже специальные термины: нейрогенетика, дерматогенетика, офтальмогенетика. Условность клинического принципа классификации очевидна. Некоторые болезни у одних больных больше проявляются в одной системе, у других - в другой. Например, муковисцидоз может преимущественно поражать или ЖКТ, или легкие. Нейрофиброматоз I типа может выражаться либо кожными изменениями (пигментные пятна, нейрофибромы),либо опухолями нервных стволов и мозга.
Патогенетическая классификация: основное патогенетическое звено. В соответствии с этим различают
Наследственные болезни обмена веществ
углеводного обмена(галактоземия, гликогенозы)
аминокислотного обмена (фенилкетонурия)
обмен витаминов (витамин-резистентный рахит)
обмена липидов (семейная гиперхолестеринемия)
обмена металлов и др
Врожденные пороки развития (моногенной природы)
Комбинированные состояния
Лабораторная диагностика:
Молекулярно – генетические методы (методы ДНК-диагностики – прямые и косвенные)
Биохимические методы – выявление биохимического фенотипа организма
хроматографические методы анализа
масс-спектрометрия
тандемная масс-спектрометрия и др.