12. Эндогенные физиол. Факторы. Их влияние на биал. Доступн. Лс

К эндогенным факторам, влияющим на биодоступность лекарств, относят

физиологические (функциональное состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) -

рH, интенсивность моторики; наличие пресистемного метаболизма, масса тела, пол,

возраст, характер пищи, физическая активность, беременность, биологические ритмы)

Функциональное состояние ЖКТ. Большинство лекарств представляют

собою слабые основания или кислоты, поэтому при приеме внутрь степень их всасы-

вания и биодоступность будет сильно изменяться в зависимости от pH желудочного

или кишечного сока. Усиление моторики, а следовательно эвакуации, увеличивает полноту и скорость всасывания таких лекарств, а а ее угнетение приводит к противоположным результатам.

Питание.Если в рационе питания преобладают белки, то их количество увеличивается и

в крови. Степень связывания всосавшегося лекарственного средства с альбуминами

и глобулинами возрастает, что приводит к снижению их биодоступности и тера-

певтической эффективности.

13. Эндогенные патофизиол. Факторы. Их влияние на биал. Доступн. Лс.

Патофизиологические (патологические состояния желудочно-кишечного тракта,

печени, почек, сердечно-сосудистой системы, уровень транспортных белков в крови,

генетически обусловленная разница в биотрансформации лекарственных веществ .)

Повышение кислотности желудочного сока и закисление щелочного содержимого кишечника повышает всасывание и биодоступность лекарств-кислот, но понижает поступление в организм лекарств-оснований. Изменения биодоступности иного рода наблюдаются при защелачивании среды желудочно-кишечного тракта. С учетом этих особенностей фармакокинетики лекарства назначаются за 1 ч, 30 мин, 15 мин до еды, во время еды, через 1-2 ч после еды, о чем больной должен быть четко осведомлен.

Масса тела. Известно, что у тучных больных с большой массой жировой или мышечной ткани биодоступность высоколипофильных лекарственных средств может быть ниже, чем у худых, за счет перераспределения лекарств в эти ткани.

Биоритмы: прием большинства лекарственных средств утром и днем сопровождается

более быстрым и полным всасыванием в ЖКТ по сравнению с вечерним или ночным применением. Это связано с наиболее активным функциональным состоянием желудочно-кишечного тракта в утренне-дневные часы.

14. Эндогенные клинические факторы. Их влияние на биал. Доступн. Лс.

Клинические (выбор схемы дозирования, путь введения, место инъекции, интеракция одновременно или последовательно вводимых ЛС)

15. Этапы клинического изучения новых фарм. Субстанций и новых ЛС.

Клиническое изучение новых лекарственных веществ и лекарственных препаратов осуществляется в пять фаз Объектом исследования в первых двух фазах является активная субстанция. В третьей и четвѐртых фазах объект исследования – лекарственное вещество в соответствующей лекарственной форме.

В первой фазе изучают действие лекарственного вещества на организм человека. Исследования проводят открытым или слепым методами. Определяют однократное воздействие различных доз на здоровых добровольцах, чтобы выявить дозозависимую переносимость и безопасность, а так же проводят пробные фармакокинетические исследования (всасывание,распределение лекарственных веществ).

Во второй фазе проводят клинические исследования лекарственной субстанции с участием больных. Используют слепой, двойной или простой метод.Изучается определѐнный диапазон доз лекарственного вещества, с целью проверки эффективности и переносимсти. В исследовании принимают участие сотни больных, время лечения невелико. Испытания проводят в течение двух лет на разных больных.

Третья фаза − широко контролируемые терапевтические исследования.

Лекарствен ная форма должна соответствовать планируемой для промышленного производства и изучается на сотнях и тысячах пациентов сроком до полугода и более.. На основании достигнутого опыта могут изменяться пропись и технологические инструкции.

По результатам исследования принимается решение о регистрации лекарства. Врачи получают полное представление об эффективности лекарственной формы с активным веществом и безопасности лечения.

Четвѐртая фаза – маркетинговые исследования, которые проводятся в ходе регистрации и после появления препарата на рынке. В исследовании принимают участие десятки тысяч больных, проходящих лечение в условиях стационара.

Изучаются вопросы использования лекарств, накапливается опыт их применения, по-

зиционирование на рынке.

Пятая фаза – пострегистрационный надзор. Собираются и анализируются побочные действия препаратов при длительном пользовании

16. Биодоступность ЛС. Методы определения.

«Биодоступность – степень, с которой лекарственное вещество всасывается из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит».

Для определения биодоступности лекарств используются методы in vivo и in vitro. Биодоступность in vivo - высвобождение ЛВ в месте резорбции (желудочно-кишечный тракт), определяемая с помощью фармакокинетической модели.:Фармакокинетический метод измеряет зависимость между концентрацией и временем или скоростью выведения лекарственного вещества с биожидкостью тела после назначения одной или повторной доз; Фармакодинамический метод основан на определении выраженности фармакологического эффекта путем измерения соответствующего физиологического или биохимического показателя.

БД может быть определена как при однократном, так и при многократном введении ЛС.Чаще определяют Бд как процентное отношение кол-ва неизменного ЛВ, пост. В сист. Кровоток за t, к кол-ву в-ва, поступившего в кровь за такое же t из стандартной ЛФ.

Метод in situ – изолируют сегмент опр. Уч-ка киш-ка и перфузир. Р-ром ЛС

Биодоступность in vitro (в пробирке) – высвобождение лекарственного вещества вне биологической системы. Для изуч-я пассивн. Диффузии использ. Разл. Мембраны.

17. Абсолютная и относит БД ЛС. Методы определения.

Абсолютная БД - в качестве стандартной формы служит внутривенная инъекция. Биодоступность

соответствует 100 %. Относит. БД - в качестве стандарта исп-я р-р ЛС или его другая, ранее изуч. форма, кот ввод-ся внесосуд. Путём.

В случаях. Когда полный анализ фармакокинетич. Кривых провести трудно, степень БД устанавливают по величине отношения площади (AUK) под фармакокинетич. Кривыми, получ. При введении ЛС В изучаемой и стандартной ЛФ. С применением однократной дозы - концентрацию лекарственного вещества в организме нужно проследить в течение трѐх периодов полураспада в организме или больше. При внесосудистых способах введения препарата нужно установить время достижения максимальной концентрации. Для построения фармакокинетической кривой, по которой будет определена зависимость концентрации от времени, необходимо не менее 7 раз взять пробу крови, чтобы построить 3-4 точки на восходящей и нисходящей ветвях кривой. с применением повторяющихся доз - больной проходит лечение препаратом, эффективность которого контролируется по его содержанию в биожидкости.

Исследование биодоступности может быть определено по количеству лекарственного вещества, выделяемого с мочой. Для проведения этих исследований требуется полное и тщательное опорожнение мочевого пузыря при каждом заборе проб, строгое обоснование забора проб.

18 фармакокинетический метод определения биодоступности Фармакокинетические исследования проводятся специалистами в области аналитической химии, провизорами, фармацевтами, биологами, но результаты могут быть очень полезны для врача. На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяют дозы, оптимальный путь введения, режим применения препарата и продолжительность лечения. Регулярный контроль содержания лекарственных средств в биологических жидкостях позволяет своевременно корригировать лечение.

Знание основных принципов фармакокинетики, умение ими пользоваться на практике приобретают особое значение в случаях, когда неясны причины неэффективности лечения или плохой переносимости больным лекарственного препарата, при лечении больных, страдающих заболеваниями печени и почек, при одновременном применении нескольких лекарственных средств и др.

Фармакокинетические исследования необходимы при разработке новых препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и клинических испытаниях лекарственных средств.

Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны с помощью ряда параметров.

Константы скорости элиминации (Кel), абсорбции (Ка) и экскреции (Кex) характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.

Период полувыведения (Т1/2) — время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т1/2= 0,693/Кel). Период полуабсорбции (Т1/2,a) — время, необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения в кровь, пропорционален константе скорости абсорбции (Т1/2,a=0,693/Ка).

Распределение препарата в организме характеризуют период полураспределения, кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрации, объем распределения. Период полураспределения (Т1/2,a) — время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями. Кажущаяся начальная концентрация (С0) — концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям. Равновесная концентрация (Сss) — концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (Сssmax) и минимальную (Сssmin) равновесные концентрации. Объем распределения препарата (Vd) характеризует степень его захвата тканями из плазмы (сыворотки) крови. Vd (Vd= D/C0) — условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (С0).

Общий клиренс препарата (Clt) характеризует скорость “очищения” организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса.

Площадь под кривой “концентрация — время” (AUC) — площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = C0/Kel). Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами — объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают AUCt, например, площадь под кривой от 0 до 8 ч — AUC8.

Абсолютная биодоступность (f) — часть дозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна отношению AUC после введения исследуемым методом (внутрь, в мышцу и др.) к AUC после внутривенного введения. Относительную биодоступность определяют для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения. Она равна отношению (AUC’/AUC)(D/D’) после введения двух сравниваемых форм. Общая биодоступность — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма, или “эффекта первичного прохождения”.

20. Биодоступность in vitro (в пробирке) – высвобождение лекарственного ве-щества вне биологической системы, является синонимом фармацевтической дос-тупности. Исследования in vitro дают полезную информацию о доступности ле-карств, если они коррелируют с испытаниями на людях. Все методы биодоступности in vitro можно подразделить на две подгруппы: 1 − методы, которые дают результаты, коррелирующие с исследованиями in vivo и имеющие биологический смысл (например, таблетки дигоксина). Испытания in vitro, базирующиеся на документально подтверждѐнной in vivo / in vitro корреляции, могут быть положены в основу при подготовке заключения об эквивалентности лекарствен-ного средства. 2 − методы, приводящие к результатам, которые имеют физическое значение и обеспечивают получение показателя растворения в арбитражных условиях. Надѐжным методом контроля качества и стабильности таблеток и капсул является тест «растворение», пред-ставляющий однофазную модель высвобождения.

Под «Растворением» подразумевают количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определѐнное время должно перейти в раствор из твѐрдой дозированной лекарственной формы. Испытание по тесту «Растворение» используют как надѐжный способ оценки качества твѐрдых дозированных лекарст-27

венных форм, для обеспечения их однородности и биоэквивалентности внутри се-рий, для оценки стабильности и определения сроков годности, для разработки еди-ных стандартов на лекарственные формы, выпускаемые различными производите-лями, для разрешения их применения и закупок за рубежом. Большое значение тест «Растворение» имеет при оценке изменений в произ-водстве: изменения в составе лекарственной формы, места, условий и увеличении объѐмов производства, для сравнительных исследований растворения дженериков (воспроизведѐнных лекарственных средств). Это испытание обязательно проводят на все новые лекарственные препараты, при изменении упаковочных материалов с целью объективной оценки их биодоступности. Испытания проводят с помощью приборов, работа которых основана на из-мерении скорости перехода лекарственного вещества в раствор (в ионизированное, молекулярное состояние) после дезинтеграции твердой лекарственной формы. Ос-новными конструктивными элементами приборов являются термостатируемая ѐм-кость с сосудом (-ами) со средой высвобождения и устройства, обеспечивающего де-зинтеграцию твердой лекарственной формы. Это идентификатор скорости раство-рения типа «вращающаяся корзинка», РС-1, VK-700, SOTAX AT 7, прибор фир-мы «Erweka», аппарат «Лопастная мешалка» и их аналоги. В частности, широко используемый прибор фирмы «Erweka» состоит из шести литровых ѐмкостей, помещѐнных в термостатированную баню, температура среды 36±0,5 ºС. Платформа поддерживает шесть корзинок из нержавеющей стали. Общий мотор приводит в движение корзинки, скорость вращения которых указана на циферблате (от 50 до 200 об/мин). Одновременно можно определять растворение шести образцов. Прибор фирмы Varian позволяет одновременно измерять раство-рение 8 образцов. Растворение определяют также на многофазных моделях, которые могут быть мембранные и распределительные. К мембранным моделям принадлежат приборы «Resomat II», «Sartorius» (модели H. Stricker), модели всасывания по V. P. Bhavnagri и P. Speiser, W. Furst и R. Neubert