Средства, применяемые при язвенной болезни

При язвенной болезни изъязвления слизистой оболочки желуд­ка или двенадцатиперстной кишки связаны с действием факторов агрессии и/или с недостаточностью защитных факторов.

Факторы агрессии:

1) пепсин:

2) НСl (способствует образованию и действию пепсина; само­деятельный фактор агрессии);

3) Helicobacter pylori — бактерия, повреждающая эпителий и защитный слой слизи, покрывающий слизистую оболочку;

4) желчные кислоты (при дуоденогастральном рефлюксе желченые кислоты нарушают слой слизи в желудке).

Защитные факторы:

1. слой слизи, покрывающий слизистую оболочку;

2. HCO₃ ^- (обеспечивает рН 7,0 на поверхности эпителия желудка слоем слизи);

3. высокая регенеративная способность эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки;

4. хорошее кровоснабжение слизистой оболочки.

Защите слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки способствуют простагландины Е и 1₂ , которые:

• снижают секрецию НС1,

• увеличивают секрецию слизи,

• увеличивают секрецию НС0₃ ^- в желудке,

• повышают устойчивость слизистой оболочки к повреждающим факторам,

• расширяют кровеносные сосуды и улучшают кровоснабжение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Ульцерогенное действие НПВС и глюкокортикоидов связано с тем что эти вещества нарушают образование простагландинов Е и I₂.

С помощью лекарственных средств у большинства больных яз­венной болезнью может быть достигнуто рубцевание язвы после курса лечения в течение 4—6 нед. Для этой цели используют:

1. средства, уменьшающие секрецию НС1,

2. антацидные средства,

3. гастропротекторы,

4. противомикробные средства, действующие на Helicobacter pylori.

Средства, уменьшающие секрецию хлористоводородной кислоты

Хлористоводородная кислота (НС1) секретируется париетальны­ми клетками желудка. Активность париетальных клеток повышает­ся под влиянием:

1. гистамина, который выделяется из энтерохромаффиноподобных клеток желудка и стимулирует гистаминовые Н₂-рецепторы па­риетальных клеток;

2. гастрина (выделяется G-клетками пилорического отдела же­лудка и стимулирует энтерохромаффиноподобные и париетальные клетки),

3. ацетилхолина, который выделяется из окончаний парасим­патических волокон и стимулирует париетальные клетки (М₃-холино-рецепторы), энтерохромаффиноподобные клетки (М,-холинорецепторы) и G-клетки, клетки, продуцирующие гастрин (М₃-холинорецепторы).

При стимуляции париетальных клеток активируется Н⁺,К.⁺-А' Фаза (протоновый насос) париетальных клеток, которая стимулирует выделение ионов Н⁺. Париетальные клетки выделяют также ионы СГ — образуется НС1.

D – клетки желудка выделяют соматостатин, который оказывает угнетающее влияние на энтерохромаффиноподобные клетки. Ацетилхолин стимулирует М₂ – холинорецепторы D – клеток и таким образом оказывает тормозное влияние на D – клетки – секреция соматостатина уменьшается; повышается активность энтерохромаффиноподобных клеток.

хлористоводородная кислота:

1. способствует образованию пепсина

2. обеспечивает оптимальную среду (рН 2,0) для действия пепсина

3. оказывает противомикробное действие

Вместе с тем, НСl наряду с пепсином может быть фактором агрессии при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. поэтому при язвенной болезни применяют средства, снижающие секрецию НСl.

Секрецию НСl снижают:

1. М – холиноблокаторы

2. блокаторы гистаминовых Н₂ – рецепторов

3. простагландины группы Е

4. ингибиторы Н⁺, К⁺ - АТФазы

М-холиюблокаторы были одними из первых средств для снижения секреции НС1. Атропин эффективно снижает секрецию НС1, так как:

1) уменьшает стимулирующее влияние парасимпатической ин­нервации на:

• паретальные клетки (блок М₃-холинорецепторов),

• энтрохромаффиноподобные клетки (блок M₁-холинорецепторов),

- G-клетки, продуцирующие гастрин (блок М₃-холинорецепторов)

2) уменьшает угнетающее влияние парасимпатической иннерва­ции на D-летки, продуцирующие соматостатин (блок М₂-холинорецепторов);секреция соматостатина увеличивается; соматостатин оказывает угнетающее влияние на энтерохромаффиноподобные клетки.

Однако в дозах, при которых снижается секреция НС1, атропин вызывает такие побочные эффекты, как сухость во рту (ксеростомия), мидцаз, паралич аккомодации, тахикардию.

Пирензепин (гастроцепин) преимущественно блокирует М,-холинорецепоры, поэтому снижает активность энтерохромаффино-подобных теток и в средних терапевтических дозах избирательно угнетает секрецию НС1, вызывая лишь небольшую сухость во рту. В более высоких дозах пирензепин вызывает те же побочные эф­фекты, что и атропин.

Блокаторы гистаминовых Н_?-рецепторов. В 1976 г. в медицинс­кую практику был введен циметидин, автор которого J.W. Black (Великобритания) получил Нобелевскую премию.

Циметиин (тагамет) блокирует Н₂-рецепторы париетальных кле­ток, уменьшая стимулирующее действие гистамина, и эффективно снижает секрецию НС1. При приеме циметидина внутрь 4 раза в день у больных язвенной болезнью быстро прекращаются боли, а после 4—б недельного курса лечения происходит рубцевание язвы.

Побочные эффекты: циметидин стимулирует секрецию пролактина (проактин оказывает стимулирующее влияние на молочные железы и подавляет продукцию гонадотропных гормонов — фолли­кулостимуирующего и лютеинизирующего) и блокирует андрогенные рецегиоры. С этим связаны галакторея, гинекомастия, амено­рея, снижение либидо, импотенция, уменьшение объема спермы. Циметидин может нарушать функции печени. Ингибирует микросомальньк ферменты печени и поэтому усиливает действие других лекарственных средств. При применении циметидина могут быть головная боль, сонливость, депрессия, тошнота, рвота, диарея, нейтропения, громбоцитопения, анемия, кожные сыпи.

В настоящее время циметидин в значительной степени вытеснен более совершенными блокаторами Н₂-рецепторов.

Ранитидин, фамотидин, низатидин по сравнению с циметидином более активны, не влияют существенно на секрецию пролактина, андрогенные рецепторы, микросомальные ферменты печени. На­значают 1-2 раза в сутки.

Блокаторы Н₂-рецепторов применяют, помимо язвенной болезни, при рефлюкс-эзофагите и синдроме Золлингера-Эллисона (при этом синдроме препараты не всегда достаточно эффективны).

Существенным недостатком блокаторов Н₂-рецепторов является то, что при прекращении приема этих препаратов секреция НС1 увеличи­вается (синдром отмены; синдром рикошета) и возникает рецидив яз­венной болезни. Поэтому после курса лечения блокаторы Н₂-рецепто­ров назначают длительное время в порядке поддерживающей терапии.

Простагландины группы Е (ПГЕ,, ПГЕ₂) стимулируют простагландиновые рецепторы париетальных клеток. При этом через G.-белки угнетается аденилатциклаза и снижается активность Н⁺, К⁺-АТФазы — секреция НС1 уменьшается.

Препарат аналога простагландина Е, — мизопростол (сайтотек) сни­жает секрецию НС1, но вызывает диарею, стимулирует сокращения миометрия. В небольших дозах мизопростол назначают вместе с НПВС для уменьшения их ульцерогенного действия. В частности, применяют сочетание диклофенака и мизопростола (комбинирован­ный препарат — артротек).

Ингибиторы Н⁺,К⁺-АТФазы (блокаторы протонового насоса) — наи­более эффективные антисекреторные средства. С их помощью можно почти полностью угнетать секрецию НС1. Препараты этой группы при­меняют для лечения язвенной болезни, рефлюкс-эзофагита; они дос­таточно эффективны при синдроме Золлингера-Эллисона.

Омепразол (омез, лосек), лансопразол, пантопразол — пролекарства. В кислой среде канальцев париетальных клеток ( рН 1,0 ) эти со­чинения превращаются в активные вещества (сульфеновая кислота и сульфенамид), которые необратимо ингибируют Н⁺,К⁺-АТФазу. При приеме препаратов в течение нескольких дней секреция НС1 может быть угнетена на 95%. После отмены препаратов эффект сохраняется - 5 Дней (время, необходимое для синтеза нового фермента).

Указанные препараты назначаются 1 раз в сутки и при системаческом назначении больным язвенной болезнью способствуют рубцеванию язвы через 4-6 нед.

Побочные эффекты: тошнота, сухость во рту, диарея, слабость, миалгии, артралгии, нарушения функции печени, активация микробной флоры желудочно-кишечного тракта.