20

Лекции №№ 36-37. Иммунитет

Иммунитет (лат. immunitas — освобождение, избавление от чего-либо).

Иммунитет — система, обеспечивающая защиту организма от воздействий внешней среды и сохраняющая основные параметры жизнедеятельности органов и тканей (гомеостаз).

Иммунитет направлен как на защиту от внешних инфекций, так и от измененных погибших клеток самого организма.

ВИДЫ ИММУНИТЕТА

1. Врождённый иммунитет — способность организма обезвреживать чужеродный и потенциально опасный биоматериал (микроорганизмы, трансплантат, токсины, опухолевые клетки, клетки, инфицированные вирусом), существующая изначально, до первого попадания этого биоматериала в организм. У врождённого иммунитета есть клеточный (фагоциты, гранулоциты) и гуморальный (лизоцим, интерфероны, система комплемента, медиаторы воспаления) компоненты. Система врождённого иммунитета намного более эволюционно древняя, чем система приобретённого иммунитета. Она реагирует не на конкретные антигены, а на определённые классы антигенов, характерные для патогенных организмов (полисахариды клеточной стенки бактерий, двунитевая РНК некоторых вирусов и т.п.). По сравнению с системой приобретённого иммунитета система врождённого активируется при первом появлении патогена быстрее, но распознаёт патоген с меньшей точностью. Местная неспецифическая иммунная реакция иначе называется воспалением.

Конституционный иммунитет - Иммунитет, создаваемый анатомическими, физиологическими, клеточными и молекулярными факторами, которые являются естественными свойствами организма данного вида. Он является причиной того, что, например, люди не болеют собачьей чумкой. В настоящее время термин «конституционный иммунитет» устарел. Не следует отождествлять врождённый иммунитет с конституционным. Обычно в случае конституционного иммунитета нет иммунной реакции как таковой — патоген просто не может проникнуть в организм или, проникнув, не может причинить вреда.

2. Приобретённый иммунитет — способность организма обезвреживать чужеродные и потенциально опасные микроорганизмы (или молекулы токсинов), которые уже попадали в организм ранее. Представляет собой результат работы системы высокоспециализированных клеток (лимфоцитов), расположенных по всему организму. Считается, что система приобретённого иммунитета возникла у челюстноротых позвоночных (рыб). Она тесно взаимосвязана с гораздо более древней системой врождённого иммунитета, которая является основным средством защиты от патогенных микроорганизмов у большинства живых существ.

Приобретенный иммунитет различается на активный и пассивный иммунитеты.

- Активный может возникать после перенесения инфекционного заболевания или введения в организм вакцины. Образуется через 1-2 недели и сохраняется годами или десятками лет. Пассивно приобретённый возникает при передаче готовых антител от матери к плоду через плаценту или с грудным молоком, обеспечивая в течение нескольких месяцев невосприимчивость новорожденных к некоторым инфекционным заболеваниям. Такой иммунитет можно создать и искусственно, вводя в организм иммунные сыворотки, содержащие антитела против соответствующих микробов или токсинов (традиционно используют при укусах ядовитых змей).

Как и врождённый иммунитет, приобретённый иммунитет разделяют на клеточный (T-лимфоциты) и гуморальный (антитела, продуцируемые B-лимфоцитами); комплемент является компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета.

ТИПЫ ИММУНИТЕТА

1) Специфический иммунитет.

Носит индивидуальный характер и формируется на протяжении всей жизни человека в результате контакта его иммунной системы с различными микробами и антигенами. Специфический иммунитет сохраняет память о перенесенной инфекции и препятствует ее повторному возникновению.

2). Неспецифический иммунитет.

Носит видоспецифический характер, то есть практически одинаков у всех представителей одного вида. Неспецифический иммунитет обеспечивает борьбу с инфекцией на ранних этапах ее развития, когда специфический иммунитет еще не сформировался. Состояние неспецифического иммунитета определяет предрасположенность человека к различным банальным инфекциям, возбудителями которых являются условно патогенные микробы.

Т-ЛИМФОЦИТЫ

T-лимфоциты, или Т-клетки (t — лат. thymus — тимус) — лимфоциты, развивающиеся у млекопитающих в тимусе из предшественников - претимоцитов, поступающих в него из красного костного мозга. В тимусе T-лимфоциты дифференцируются, приобретая Т-клеточные рецепторы (TCR) и поверхностные маркеры. Играют важную роль в приобретённом иммунном ответе. Обеспечивают распознавание и уничтожение клеток, несущих чужеродные антигены, усиливают действие моноцитов, NK-клеток, а также принимают участие в переключении изотипов иммуноглобулинов то есть в изменении продукции ранних иммуноглобулинов IgM, на поздние IgG, IgE, IgA B-клетками.

Поверхностные маркеры (CD - от англ. Cluster of Differentiation - кластер дифференцировки). У всех T-лимфоцитов в мембране присутствует комплекс CD3, связанный с TCR и обеспечивающий передачу сигнала о взаимодействии TCR c антигеном. В зависимости от типа T-лимфоцита у него имеются или отсутствуют рецепторы CD4 и CD8.

Лишь небольшая часть претимоцитов созревает в Т-клетки - в процессе отбора тимоциты, не обладающие необходимыми рецепторами или имеющие рецепторы к антигенам собственного организма, погибают путем апоптоза.

ВИДЫ Т-ЛИМФОЦИТОВ

1. Т-киллеры.

Т-киллеры, Т-цитотоксические лимфоциты (от англ. to kill — убивать) — вид лимфоцитов, осуществляющий лизис повреждённых клеток собственного организма. Мишени Т-киллеров — это клетки, поражённые внутриклеточными паразитами (к которым относятся вирусы и некоторые виды бактерий), опухолевые клетки. Т-киллеры являются основным компонентом антивирусного иммунитета.

2. Т-регуляторы (Т-дифференцирующие, Td-лимфоциты).

Регуляторные Т-лимфоциты, Т-регуляторные клетки, Т-супрессоры (англ. regulatory T cells, suppressor T cells, Treg) — центральные регуляторы иммунного ответа. Основная их функция — контролировать силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию функции Т-эффекторных клеткок (Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток).

3. Т-клетки памяти.

Т-клетки памяти - хранят информацию о ранее действовавших антигенах и формируют вторичный иммунный ответ, осуществляющийся в более короткие сроки, чем первичный иммунный ответ, так как минует основные стадии этого процесса.

4. Т-хелперы.

Т-лимфоциты, выполняющие основные функции направленные на усиление адаптивного иммунного ответа. Названы так хелперами (от анг. helper — помощник), из-за их способности помогать эффекторным клеткам иммуного ответа, таким как Т-цитотоксическим лимфоцитам, В-клеткам, моноцитам, NK клеткам и др. Основным фенотипическим признаком этих клеток служит наличие CD4 молекулы на их поверхности. Т-хелперы распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного рецептора (TCR) с антигеном связанным с молекулами главного комплекса гистосовместимости 2 класса (MHC-2).

В-ЛИМФОЦИТЫ

В-лимфоци́ты (B-клетки, от bursa fabricii птиц, где впервые были обнаружены) — функциональный тип лимфоцитов, играющих важную роль в обеспечении гуморального специфического иммунитета.

У эмбрионов человека и других млекопитающих B-лимфоциты образуются в печени и костном мозге из стволовых клеток, а у взрослых млекопитающих — в красном костном мозге.

При контакте с антигеном или стимуляции со стороны T-клеток некоторые B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, способные к продукции антител. Другие активированные B-лимфоциты превращаются в B-клетки памяти.

ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ В-ЛИМФОЦИТОВ

Лимфоциты происходят от плюрипотентных стволовых клеток, дающих также начало всем клеткам крови. Дифференциация стволовых клеток крови по эритроидному, миелоидному либо лимфоидному пути зависит от микроокружения (в случае птиц дифференциация стволовых клеток в В-лимфоциты происходит в фабрициевой сумке, у млекопитающих в костном мозге, где также происходит дифференциация по миелоидному и эритроидному пути). Дифференциация В-лимфоцитов условно делится на две стадии: 1) антигеннезависимую (в которую происходит перестройка генов иммуноглобулинов и их экспрессия) и 2) антигензависимую (при которой происходит активация, пролиферация и дифференциация в плазматические клетки).

Пре-В-Клетки-предшественники не синтезируют тяжёлых и лёгких цепей, содержат зародышевые H и L гены, но содержат антигенный маркер, общий со зрелыми пре-В-клетками.

Различают следующие виды Пре-И клеток:

1. Ранние пре-В-клетки — D-J перестройки в Н генах.

2. Поздние пре-В-клетки — V-DJ перестройки в Н генах.

3. Большие пре-В-клетки Н-гены VDJ-перестроены; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса μ.

4. Малые пре-В-клетки — V-J перестройки в L генах; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса μ.

5. Малые незрелые В-клетки — L гены VJ-перестроены; синтезируют Н и L- цепи; на мембране расположены иммуноглобулины.

6.Зрелые В-клетки- начало синтеза IgD.

В-клетки поступают из костного мозга во вторичные лимфоидные органы (селезёнку и лимфатические узлы), где происходит их дальнейшее созревание, антиген-презентирование, пролиферация и дифференциация в плазматические клетки и В-клетки памяти.

В-КЛЕТКИ

Экспрессия всеми В-клетками мембранных иммуноглобулинов позволяет осуществляться клональному отбору под действием антигена. При созревании, антиген-стимулировании и пролиферации существенно меняется набор маркеров В-клеток. По мере созревания В-клетки переключаются от синтеза IgM и IgD на синтез IgG, IgA, IgE (при этом у клеток сохраняется способность синтезировать также IgM и IgD- вплоть до трёх классов одновременно). При переключении синтеза изотипов антигенная специфичность антител сохраняется. В-клетки способны поглощать свои мембранные иммуноглобулины вместе со связанным ими антигеном, а затем презентировать фрагменты антигена в комплексе с молекулами МНС класса II. При низкой концентрации антигена и при вторичном иммунном ответе В-клетки могут выполнять роль основных антигенпрезентирующих клеток.

Различают следующие виды В-клеток:

1. Собственно В-клетки (ещё называемые «наивными» В-лимфоцитами)- неактивированные В-лимфоциты, не контактировавшие с антигеном. Не содержат тельца Голла, в цитоплазме рассеяны монорибосомы. Полиспецифичны и имеют слабое сродство ко многим антигенам.

2. В-клетки памяти - активированые В-лимфоциты, посредством кооперации с Т-клетками вновь перешедшие в стадию малых лимфоцитов. Являются долгоживущим клоном В-клеток, обеспечивая быстрый иммунный ответ и выработку большого количества иммуноглобулинов при повторном введении того же антигена. Названы клетками памяти, так как позволяют иммунной системе «помнить» антиген на протяжении многих лет после прекращения действия антигена. В-клетки памяти обеспечивают долговременный иммунитет.

3. Плазматические клетки- являются последним этапом дифференцировки активированных В-клеток, провзаимодействовавшими с антигеном. В отличие от остальных В-клеток несут мало мембранных антител и способны секретировать растворимые антитела. Являются большими клетками с эксцентрично расположенным ядром и развитым синтетическим аппаратом- шероховатый эндоплазматический ретикулум занимает почти всю цитоплазму, также развит и аппарат Гольджи. Являются короткоживущими клетками (2-3 дня) и быстро элиминируются при отсутствии антигена, вызвавшего иммунный ответ.

КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

Т-клетки действуют на следующие объекты:

1. Злокачественные клетки.

2. Клетки, инфицированные микроорганизмами.

3. Трансплантированные органы и ткани.

В атаке участвует вся клетка, поэтому ответ называется клеточным, свободные тела при атаке не выделяются.

Наружная мембрана Т-клеток несёт специальные рецепторы, сходные по конфигурации с антителами. Но рецепторы Т-клеток не могут распознавать целую молекулу антигена. Эти рецепторы связываются только с фрагментами антигенов или других чужеродных молекул. Среди Т-клеток по особенностям наружной мембраны (находящихся на ней разных антигенов) выделяются Т4- и Т8-клетки. Они различаются по своим функциям. Т4-клетки называют хелперами (вирус иммунодефицита, вызывающий СПИД заражает главным образом их). Т4-клетки действуют совместно с макрофагами.

1. Сначала макрофаг захватывает несущий антигены организм.

2. Затем макрофаг отщепляет часть антигена (пептид) и выводит его на свою поверхность, как бы предъявляя иммунным клеткам.

3. Т4-лимфоцит, который имеет соответствующий по структуре рецептор, распознаёт этот пептид как чужой и образует большое количество лимфокинов.

Лимфокины ( Lymphokines ) - растворимые медиаторы, продуцируемые T-хелперами относящиеся к группе интерлейкинов; стимулируют рост колониальных клеток ( Schattner A., 1994 ).

К ним относятся интерфероны, факторы, модулирующие активность макрофагов и вызывающие гибель внутриклеточных микроорганизмов, запуская поврежденные ранее микробицидные механизмы макрофагов.

К лимфокинам относятся также факторы роста, в первую очередь фактор, регулирующий пролиферацию B-клеток в ответ на антигенную стимуляцию, и факторы дифференцировки, которые обеспечивают превращение пролиферирующих B-клеток в антителообразующие клетки.

Лимфокины выполняют функции:

1. Лимфокины стимулируют размножение Т-клеток.

2. Стимулируют выработку антител В-клетками.

3. Инициируют процесс воспаления.

Лимфокины, выделяемые супрессорами, могут подавлять активность всех типов лейкоцитов, в том числе и фагоцитов. Но лимфокины выделяемые хелперами стимулируют её. Численное соотношение этих двух типов лимфоцитов регулирует силу иммунного ответа.

Существует 2 типа Т8-клеток: клетки-супрессоры и клетки-киллеры.

Клетки-киллеры образуют меньшее количество лимфокинов, но они способны убивать зараженные вирусами и злокачественные клетки. Это происходит в результате химической атаки, или "продырявливания" заражённых или злокачественных клеток. Киллеры не распознают части попавших извне антигенов, чужеродные пептиды. Так же киллеры атакуют и постепенно разрушают трансплантированные органы.

В-клетки выделяют тела в плазму крови, тканевую жидкость, лимфу.

1. Атака В-клеток направлена против:

2. Бактерий.

3. Некоторых вирусов.

Каждая из В-клеток распознаёт определённый антиген и синтезирует связывающие его антитела. Поверхность мембраны В-клеток несёт антигенные рецепторы, идентичные образуемым ею антителам.

Выделяют 2 типа в-клеток - клетки памяти и эффекторы.

Эффекторы выделяют в кровь, тканевую жидкость антитела. Живут эти клетки около нескольких суток.

Клетки памяти живут гораздо больше года. Они способны быстро давать иммунный ответ на любую возможную инфекцию в будущем.

ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

В гуморальных иммунных реакциях участвуют три клеточных типа: макрофаги (Аг-представляющие клетки), Т-хелперы и В-лимфоциты.

Гуморальный иммунный ответ (образование антител) представляет собой кульминацию ряда клеточных и молекулярных взаимодействий, происходящих в определенной последовательности:

- T-клетки распознают антиген, представленный им антигенпрезентирующими клетками, и в результате переходят в активированное состояние;

- Tх-клетки ( хелперные T-лимфоциты) взаимодействуют с B-клетками, которые презентируют им антигенные фрагменты;

- активированные B-лимфоциты пролиферируют и дифференцируются в антителообразующие клетки;

- начинается синтез антител и от их класса зависит характер последующего иммунного ответа.

Полностью разделить клеточный иммунитет и гуморальный невозможно: в инициации образования антител участвуют клетки, а в некоторых реакциях клеточного иммунитета важную связующую функцию выполняют антитела.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИТЕЛ

Антитела (АТ) обычно разделяют в соответствии с типом их реакций с Аг.

1. Антитоксические антитела к токсинам и анатоксинам нейтрализуют или флоккулируют Аг.

2. Агглютинирующие антитела агрегируют Аг. Их выявляют в реакциях с корпускулярными Аг и растворимыми Аг, сорбированными на поверхности видимых частиц (эритроциты, частицы латекса).

3. Преципитирующие антитела образуют комплекс Аг-АТ с растворимыми Аг только в растворах или гелях.

4. Лизирующие антитела вызывают разрушение клеток-мишеней (обычно взаимодействуя с комплементом).

5. Опсонизирующие антитела взаимодействуют с поверхностными структурами клеток микробов или заражённых клеток организма, способствуя поглощению их фагоцитами.

6. Нейтрализующие антитела инактивируют Аг (токсины, микроорганизмы), лишая их возможности проявлять патогенное действие.

ИММУННОТОЛЕРАНТНОСТЬ

Иммунологическая толерантность — состояние, характеризующееся «терпимостью» иммунной системы по отношению к чужеродным для неё Аг. Иммунологическую толерантность подразделяют на физиологическую, патологическую и искусственную.

1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ИММУННОТОЛЕРАНТНОСТЬ.

Физиологическая толерантность подразумевает «терпимость» системы ИБН к собственным Аг.

Элиминация в антенатальном периоде (когда иммунная система ещё недостаточно созрела) тех клонов лимфоцитов, которые подверглись антигенной перегрузке — массированному воздействию собственных Аг. Это положение выдвинули М. Бернет и Ф. Феннер в сформулированной ими клонально-селекционной гипотезе. Подобный процесс развивается и у двуяйцевых близнецов, которые во время пренатального периода обмениваются разногруппной кровью. Во взрослом состоянии им можно беспрепятственно переливать кровь обеих групп.

Изоляция Аг ряда органов от контакта с иммуноцитами структурно-физиологическими барьерами. К таким органам относятся мозг, глаза, семенники, щитовидная железа, которые отделены от внутренней среды организма гемато-тканевыми барьерами (гемато-энцефалическим, гемато-офтальмическим, гемато-тиреоидным). Эту разновидность толерантности называют изоляционной.

- Подавление пролиферации и дифференцировки аутоагрессивных (действующих против собственных клеток) Т-лимфоцитов в центральном органе иммунной системы — тимусе. Этот феномен называют центральной селекцией и ликвидацией аутоцитотоксических лимфоцитов.

- Гибель (апоптоз) клонов лимфоцитов, активирующихся аутоантигенами. В такой ситуации Т-лимфоциты, реагирующие на Аг собственного организма, экспрессируют Fas-рецепторы, на которые действуют Fas-лиганды нормальных клеток, что активирует программу апоптоза.

- Депрессия цитотоксических лимфоцитов Т-супрессорами. • Анергия Т-лимфоцитов, не активированных костимуляторами.

2. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ИММУННОТОЛЕРАНТНОСТЬ.

В этом случае речь идет о «терпимости» системой ИБН чужеродных Аг, чаще всего — бактерий, вирусов, паразитов, клеток злокачественных опухолей или трансплантата.

- Иммунодефицитные состояния и иммунодефицита.

- Чрезмерное повышение активности Т-супрессоров. Характеризуется торможением созревания эффекторных клеток иммунной системы: Т-киллеров, естественных киллеров, плазматических клеток.

- Ингибирование или блокада цитотоксических реакций клеточного иммунитета на соответствующий Аг (чаще всего клеток опухоли, трансплантата или ви-руссодержащих клеток) в результате «экранирования» антигенов антителами.

- Перегрузка иммуноцитов избытком образующихся в организме или вводимых в него извне чужеродных Аг. Это может наблюдаться при синтезе аномальных белков в печени, амилоидозе, денатурации белковых молекул при массированных ожогах, введении большого количества белоксодержащих растворов (цельной крови, плазмы).

- Гибель цитотоксических Т-лимфоцитов с развитием Т-клеточного иммунодефицита. Это наблюдается при экспрессии другими клетками (например, опухолевыми) Fas-лигандов. Последние, взаимодействуя с Fas-рецепторами цитотоксических Т-лимфоцитов, активируют программу их апоптоза

3. ИСКУССТВЕННАЯ ИММУННОТОЛЕРАНТНОСТЬ

Искусственную (индуцированную, медицинскую) толерантность воспроизводят при помощи воздействий, подавляющих активность иммунной системы. Обычно с этой целью применяют ионизирующее излучение, высокие дозы цитостатиков и иммунодепресантов. Для создания состояния искусственной толерантности применяют также специальные (непроницаемые для иммуно-цитов) камеры, имплантируемые под кожу, слизистую оболочку, в мышцы или полости тела. В камеру помещают гомогенат или фрагменты чужеродной ткани (например, эндокринной железы для устранения недостатка эндогенного гормона). Такую разновидность толерантности называют изоляционной.

Состояние индуцированной толерантности применяют для повышения успеха трансплантации органов и тканей, лечения аллергии, болезней иммунной аутоагрессии, эндокринной недостаточности и некоторых других состояний.

ОРГАНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

I. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ