Холиномиметики

Холинорецепторы, локализо­ванные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у оконча­ний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют повышенную чувствительность к мускарину. М

Классификация холиномиметиков:

М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин, ацеклидин.

Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелин.

М, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин.

М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мем­бране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М,-, М₂-, М₃-, М₄-, М₅-). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными ка­налами.

Пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пи­локарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном приме­няют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазно­го давления. Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная обо­лочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов ка­нал. Это приводит к снижению внутриглазного давления. Используется для лечения глаукомы. Побочным эффектом является спазм аккомодации.

Ацеклидин применяют местно для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократ­ной инстилляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Од­нако растворы ацеклидина обладают местно-раздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы. Применяют для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пу­зыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных ор­ганов. Противопоказан при бронхиальной астме.

К Н-хм относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые дей­ствуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локали­зованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС.

Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. При связывании двух молекул ацетилхолина с А-субъединицами происходит открытие Nа⁺-канала. Ионы Nа⁺ входят в клетку, что при­водит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению. Никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатичес­ких ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повы­шает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стиму­лирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Вызывает увеличение частоты сердечных сокращений, сужение сосудов и повы­шение АД. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокринных желез. В начале действия никотина наблюдается брадикардия. Быстро проникает через ГЭБ. В небольших дозах никотин сти­мулирует дыхательный центр.Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неиз­мененном виде и в виде метаболитов. Быстро развивается привыкание. При отравлении отмечают гиперсолевацию, тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, повыш. АД, отдышка, судороги. Лобелин рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Цитизин сильнее возбуждает дыхательный центр.

М,Н-хм. Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы. При введении ацетилхолина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холинорецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение артериального дав­ления, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса глад­ких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхоли­на на периферические Н-холинорецепторы про­является при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). На фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как след­ствие, повышение артериального давления. Происходит это вследствие возбуж­дения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков. В организме ацетилхолин быстро разрушается ацетилхолинэстеразой и поэто­му оказывает кратковременное действие (несколько минут).

Карбахол является аналогом ацетилхолина, но в отличие от него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует бо­лее продолжительно (в течение 1—1,5 ч).