Билет 3

1. Понятие о дозе, ее разновидности. Широта терапевтического действия. Терапевтический индекс. Зависимость действия лекарств от дозы, примеры.

Доза — количество вещества, вводимого в организм. Обычно лекарственный препарат назначают в терапевтической дозе, вызывающей лечебный эффект. Величина терапевтической дозы может меняться в зависимости от возраста, путей введения лекарственного вещества, желаемого терапевтического эффекта. Различают дозы, назначаемые на один прием — разовые, в течение суток — суточные, на курс лечения — курсовые. Лекарственное средство можно назначать из расчета на 1 кг массы тела или на 1 квадратный миллиметр поверхности тела. Токсическая доза — количество вещества, вызывающее отравление ребенка. Летальная доза вызывает смерть. Терапевтический индекс — показатель широты безопасного действия лекарственного средства. Представляет собой отношение медианной смертельной дозы к медианной эффективной дозе средства (соотношение «риск/выгода»). Понятие введено П. Эрлихом. Препараты с низким терапевтическим индексом (до 10) следует применять с особой осторожностью, препараты с высоким терапевтическим индексом считаются относительно безопасными.

Доза – количество вещества, определяемое в граммах.

• Терапевтические: минимальные, средние, высшие.

• Токсические – вызывают отравление;

• Летальные – вызывают смерть;

• Разовые

LD50/ED50

До 10 – дигоксин, финидин, карбомазепин

Аспирин 2,0-4,0 г/сут – противовоспалительное

0,1 г/сут – антиагрегант

2. Антигистаминные средства

Гистамин – синтезирован в 1907году, препараты только в 1937 году появились, а в 1960 годах выявили подтипы рецепторов.

АК гистидин  декарбоксилаза  гистамин

Накопление – гранулы тучных клеток, базофилы.

Является естественным лигандом гистаминовы Н-рецепторов (Н₁;Н₂;Н₃;Н₄)

Локализация гистаминовых рецепторов:

• Н₁ – бронхи, кишечник (сокращение), сосуды (расширение), ЦНС

• Н₂ – париетальные клетки желудка (повышается выделение HCl), ЦНС

• Н₃ – ЦНС, ЖКТ, ССС, ВДП

• Н₄ – кишечник, селезенка, тимус, иммуноактивные клетки

Роль гистамина: нейромедиатор; регулятор процессов возбуждения, вестибулярного препарата; функции ССС, терморегуляции; важнейший медиатор аллергических реакций (через Н₁-рецепторы).

Эффекты гистамина при стимуляции Н₁-рецепторов

• Расширение сосудов и снижение АД, тахикардия

• Повышение проницаемости капилляров – отек, гиперемия, боль, зуд

• Повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (спазм бронхов), матки

Препараты гистаимна

Гистамина гидрохлорид – в\к, местно мазь, электрофорез (при полиартрите, ревматизме, радикулите, плексите).

Гистоглобулин – п\к, в\м (+иммуноглобулин, натрия тиосульфат) – выработка пр/гистаминных АТ

Бетасерк (Бетагистин) – внутрь – синтетический аналог гистамина – для лечения головокружения

Действует через Н1; Н3 – рецепторы внутреннего уха и вестибулярных ядер ГМ. На Н1 – прямое агонистчиеское действие.  результат – улучшение проницаемости и микроциркуляции капилляров внутреннего уха, кровотока в базиллярной артерии и стабилизация в улитке и лабиринте давления эндолимфы.  Назначают при: лабиринтных и вестибулярных нарушениях; головной боли; головокружениях; боли и шуме в ушах; тошноте, рвоте, прогрессирующем снижением слуха; синдроме и болезни Меньера; в комплексной терапии посттравматической энцефалопатии, вертебробазилярной недостаточности, атеросклерозе ГМ.

Антигистаминные средства

Блокаторы Н₁ – рецепторов

1. Поколение:

• Дифенгидрамин (Димедрол)

• Клемастин (Тавегил)

• Хлоропирамин (Супрастин)

• Прометазин (Дипразин, Пипольфен) – производные Фенотиазина

• Квифенадин (Фенкарол)

• Мебгидролин (Диазолин)

2. Поколение:

• Лоротадин (Клоретин)

• Эбастин (Кестин)

• Цетиризин (Зиртек)

3. Поколение:

• Дезлоратадин (Эриус)

• Фексофенадин (Телфаст)

Н₁ - блокаторы 1 поколения:

Механизм действия:

• Конкурентный антагонист с гистамином за Н1-рецепторы

• Меньший аффинитет к рецепторам (не способны вытеснить гистамин из связи с рецептором)

• Блокируют свободные рецепторы

• Для купирования острых АЛР легкой степени тяжести или для профилактики

• Можно использовать и в экстренных случаях, т.к. можно парентерально вводить

Особенности:

• Проникают ГЭБ – седация, пр/рвотное действие (Фенкарол – дневной, повышает активность диаминоксидазы; Диазолин – слабый, 24-48часов действует)

• Слабое сродство к Н₁-рецепторам

• Блок рецепторов других медиаторов (М-ХР; АР; СР (побочные эффекты и применение по другим показаниям)

• Короткое действие (искл.Диазолин)

• Блок натриевых каналов (местноанестезирующее действие)

Недостатки, побочные эффекты:

• Низкая БД – 40%. Высокая степень прохождения через печени.

• Прием пищи ухудшает всасывание

• Сонливость, слабость

• Тахикардия, сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания

• Обострение глаукомы

• Сгущение бронхиального секрета

• Гипотония

• Онемение слизистой рта

• Привыкание (тахифилаксия)

• Потенцирующее действие (алкоголь!)

Показания к применению:

• АЛР немедленного типа : крапивница, кожный зуд, отек Квинке (ангионевротический отек)

• АЛР конъюнктивит

• АЛР ринит

• Поллиноз

• Дерматит

Применение по другим показаниям:

• Доксиламин (Донормил) – снотворный эффект

• Ципрогептадин (Перитол) – блокатор серотониновых рецепторов, при мигрени

• Гидроксизин (Атаракс) – анксиолитик, транквилизатор при тревоге, страхе

Противопоказания:

• Работа, требующая повышенного внимания и концентрации

• Гиперплазия предстательной железы

• Нарушение оттока мочи

• Глаукома

• АЛР на АГ препараты в анамнезе

• Беременность и лактация

Н₁-блокаторы 2 поколения

• Минимальная седация высокое сродство к Н₁-рецепторам, аллостерическое взаимодействие, не вытесняется гистамином

• Пролонгированное действие (24ч.)

• Не блокируют М-ХР; СР

• Реже привыкание

• БД высокая – 90%

Недостатки:

• Кардиотоксичность (блок К-каналов – нарушение ритма сердца)

• Отсутствие парентеральных форм

Н₂-блокаторы 3 поколения

• Активные метаболиты ЛС 2 поколения .

• Не метаболизируются, фарм.эффект не зависит от индивидуальных особенностей и приема пищи.

• Большая стабильность и воспроизводимость эффекта.

• Нет кардиотоксичности .

Фексофенадин (Телфакс)- Н₁-блокатор + стабилизатор мембран тучных клеток. Препятствует высвобождению гистамина и других медиаторов аллергии, внутрь 2р/сут, противопоказан до 12 лет.

Стабилизаторы мембран тучных клеток (препятствующие дегрануляции)

• Угнетают ток ионов Ca²⁺ и снижение их концентрации в тучных клеток

• Препятствуют выделению медиаторов аллергии и воспаления (+противовоспалительное действие)

• Для предупреждения приступов БА

• При аллергических реакциях

Стабилизаторы мембран тучных клеток:

1. Кромогликат натрия (Интал, Кромолин) – ингаляции, гл.капли, спрей для носа. ТЭ через 1 месяц, 4-8 раз в сутки, ПД – 4 раза в сутки.

2. Недокромил-натрий (Тайлед) + противовоспалительный и бронхорасширяющий эффект. ТЭ-через 1 неделю, более эффективен (6-10раз), 4-6р/сут, ПД (поддерживающее доза)-2р/сут.

3. Кетотифен (Задитен) – внутрь 2 раза в день (+ Н₁-блокатор), возможно сочетание с β-миметиками. ТЭ - через 1-2 месяца.

Эти препараты снижают потребность в бронхорасширяющих препаратах и глюкокортикоидах.

Комбинированные препараты:

• Интал + Фенотерол = Дитэк

• Интал + Сальбутамол = Интал плюс