24. Тиазиды и тиазидоподобные диуетики: механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты, противопоказания к применению.

Наиболее популярное средство группы тиазидов — производное бензотиадиазина с сульфонамидной группой ГИДРОХЛОРТИАЗИД (ГИПОТИАЗИД, ДИХЛОТИАЗИД, ЭЗИДРЕКС).

Механизм. Гидрохлортиазид является слабой кислотой и подобно сильнодействующим диуретикам подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах. Умеренно ингибирует карбоангидразу проксимальных извитых канальцев, нарушает биоэнергетику почек, тормозит транспорт жирных кислот из крови в нефроциты.

Гидрохлортиазид не изменяет или ухудшает кровоснабжение почек. Его мочегонный эффект прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин. При тяжелых формах сердечной и почечной недостаточности мочегонное действие отсутствует.

Под влиянием гидрохлортиазида увеличивается экскреция Na⁺ (5 — 10%), К⁺, Н⁺, Mg²⁺, Сl^-, незначительно возрастает выведение НСО₃^-и фосфатов, задерживается в крови Са²⁺.

Реабсорбция Са²⁺ усиливается в проксимальных извитых канальцах и петле нефрона по механизму обмена Na⁺/Ca²⁺. Гиперкальциемия подавляет секрецию паратиреоидина паращитовидными железами, что нарушает всасывание Mg²⁺ в толстом сегменте восходящего колена петли. Секреция К⁺ и Н⁺ происходит в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках дальше места действия гидрохлортиазида.

Умеренный мочегонный эффект гидрохлортиазида обусловлен скромной ролью дистальных извитых канальцев в реабсорбции Na⁺. Препарат не влияет на канальцево-клубочковую обратную связь. Аналогично сильнодействующим диуретикам гидрохлортиазид вызывает гипохлоремический алкалоз.

Гидрохлортиазид значительно снижает АД при артериальной гипертензии, так как уменьшает ОЦК и расширяет артерии. В гладких мышцах он нарушает вход Na⁺, Ca²⁺ и воды, уменьшает плотность и чувствительность циторецепторов, реагирующих на сосудосуживающие вещества. Гипотензивное влияние гидрохлортиазида утрачивается после удаления почек и при отрицательном балансе Na⁺ у экспериментальных животных. Гидрохлортиазид не расширяет сосуды в экспериментах in vitro.

Гидрохлортиазид назначают внутрь в течение 3 — 7 дней с перерывом

на 3 — 4 дня или при длительной терапии принимают 2 — 3 раза в неделю.

Показания к применению гидрохлортиазида следующие:

• застойная сердечная недостаточность (снижает преднагрузку);

• артериальная гипертензия (самостоятельно и в комбинации с антигипертензивными средствами);

• цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

• нефроз и нефрит за исключением тяжелых форм с нарушением клубочковой фильтрации;

• предменструальные состояния и токсикоз беременных;

• нефрогенный несахарный диабет;

• отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами;

• гипокальциемия, остеопороз, гипервитаминоз D;

• субкомпенсированная глаукома;

• бромизм (препятствует связыванию Вr — с симпортером Na⁺ — Сl^-).

Побочные эффекты:

• гипокалиемия, гипомагниемия (опасность желудочковой тахикардии типа «пируэт» и фибрилляции желудочков, некроза и фиброза миокарда, рост риска внезапной сердечной смерти);

• гиперкальциемия;

• гипохлоремический алкалоз (чаще при бессолевой диете, потере хлоридов в связи с рвотой или диареей);

• гиперурикемия;

• ортостатическая гипотензия;

• повышение в крови содержания холестерина в атерогенных липопротеинах низкой плотности, ухудшение течения ишемической болезни сердца;

• гипергликемия, при сахарном диабете — образование гликозилированного гемоглобина;

• головокружение, головная боль, ксантопсия, слабость;

• анорексия, диспепсические расстройства, обострение панкреатита и холецистита;

• снижение либидо, импотенция;

• кожная сыпь, фотосенсибилизация, тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид незначительно повышает риск развития карциномы почек, хотя известно, что на один случай карциномы приходится предотвращение 20 — 40 инсультов, 3 — 28 приступов стенокардии и 4 — 18 смертей.

Гидрохлортиазид противопоказан при гипокалиемии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, сахарном диабете, подагре, повышенной чувствительности к сульфаниламидам, в первой половине беременности и во время грудного вскармливания.

Тиазидоподобные диуретики имеют сульфонамидную группу, по механизму действия близки гидрохлортиазиду, отличаются медленным выведением почками и большей продолжительностью мочегонного эффекта. Препараты этой группы:

• ХЛОРТАЛИДОН (ГИГРОТОН, ОКСОДОЛИН)

• КЛОПАМИД (БРИНАЛЬДИКС)

• ИНДАПАМИД (АКРИПАМИД, АРИФОН, ИНДАП)

Хлорталидон всасывается при приеме внутрь (60 — 70%). Выводится с мочой (65%) и желчью (10%) в неизмененном виде. Период полуэлиминации — 44 ч. Мочегонный эффект начинается через 2 — 4 ч и длится 24 — 72 ч.

Клопамид и индапамид (индолинильное производное клопамида) также обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, их действие наступает спустя 1 — 3 ч и продолжается около суток. Индапамид подвергается биотрансформации в печени, его период полуэлиминации достигает 10 — 22 ч.

Тиазидоподобные диуретики принимают внутрь. Показания для назначения оксодолина и клопамида такие же, как для гидрохлортиазида. Индапамид используют при артериальной гипертензии. В дозе 2,5 мг он оказывает только гипотензивное влияние, так как 80 % молекул накапливается в стенке артерий. Индапамид стимулирует синтез простагландина Е₂ в эндотелии, ослабляет реакцию гладких мышц на прессорные амины, препятствует входу в них ионов кальция по потенциалозависимым каналам L-типа, проявляет свойства антиагреганта, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка. Снижает АД у 80 % больных, резистентных к терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Умеренное мочегонное действие индапамида возникает к концу первой недели курсовой терапии и становится максимальным через 3 мес.

Тиазидоподобные диуретики переносятся лучше, чем гидрохлортиазид. Они в меньшей степени вызывают гипокалиемию, нарушают метаболизм липидов и углеводов. Более того, индапамид увеличивает в крови больных артериальной гипертензией уровень липопротеинов высокой плотности, снижает количество липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, улучшает толерантность к глюкозе.