23. Сильнодействующие диуретики: механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты, противопоказания к применению.

Сильнодействующие диуретики оказывают мощный и непродолжительный мочегонный эффект. Самый сильный – фуросемид.

Сильнодействующие диуретики являются органическими кислотами. Фуросемид, буметанид, ксипамид, пиретанид и торасемид имеют сульфонамидную группу, кислота этакриновая — пролекарство, производное дихлорфеноксиуксусной кислоты.

Под влиянием сильнодействующих диуретиков повышается синтез простагландинов группы Е и простациклина из арахидоновой кислоты жировых депо. Эти метаболиты расширяют почечную артерию и улучшают кровоснабжение почек. В нефроцитах диуретики инактивируют Na⁺, К⁺-АТФ-азу базальной мембраны, микросомальную Са²⁺-зависимую АТФ-азу, аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, дегидрогеназу простагландинов, нарушают тканевое дыхание. Кислота этакриновая ослабляет действие вазопрессина (антидиуретический гормон) в собирательных трубочках.

При назначении сильнодействующих диуретиков увеличивается экскреция Na⁺ (15 — 25 %), К⁺, Н⁺, Са²⁺, Mg²⁺, Сl^-. Средства с сульфонамид ной группой, ингибируя карбоангидразу в проксимальных извитых канальцах, повышают выведение НСО₃^- и фосфатов.

В просвете восходящего колена петли под влиянием сильнодействующих диуретиков уменьшается положительный потенциал, вызываемый в норме циклическим транспортом ионов калия. Это стимулирует выведение ионов магния и кальция. Развивается выраженная гипомагниемия. Потерю кальция компенсирует его реабсорбция в дистальных извитых канальцах. Избыточная секреция ионов калия и водорода происходит в дистальных канальцах и собирательных трубочках в ответ на поступление большого количества NaCl и воды. Гипокалиемия в наименьшей степени развивается при приеме торасемида. Этот препарат препятствует эффектам альдостерона — ингибирует секрецию гормона корой надпочечников и нарушает его связывание с рецепторами в нефроцитах дистальных канальцев.

Сильнодействующие диуретики вызывают метаболический гипохлоремический алкалоз, так как увеличивают секрецию в мочу Н⁺, в большей степени стимулируют экскрецию Сl^-, чем выведение НСО₃^-.

Мочегонное действие фуросемида и ксипамида сохраняется при снижении клубочковой фильтрации до 5 — 10 мл/мин, остальные препараты эффективны при клубочковой фильтрации не меньше 30 мл/мин.

Сильнодействующие диуретики расширяют артерии и вены. Расширение артерий вызывает гипотензию.

Сильнодействующие диуретики хорошо всасываются в кишечнике. 90 — 99% их молекул связывается с альбуминами. При приеме препаратов внутрь диурез возрастает в течение первого часа и сохраняется на высоком уровне 4 — 6 ч. Продолжительность мочегонного эффекта ксипамида составляет 12 — 24 ч. После внутривенного вливания мочегонный эффект наступает через 5 — 15 мин и длится 2 — 4 ч. Введение диуретиков в вену необходимо при сердечной недостаточности, отеке мозга и легких, для форсированного диуреза. При внутривенной инфузии концентрация препаратов в крови оказывается меньшей, чем при их приеме внутрь в той же дозе. В итоге уменьшается риск появления побочных эффектов.

Показания для применения сильнодействующих диуретиков следующие:

• острая и хроническая сердечная недостаточность (II — III функциональные классы);

• отек легких, сердечная астма;

• отек мозга;

• цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

• острая и хроническая почечная недостаточность;

• гипертонический криз, эклампсия;

• глаукоматозный криз;

• необходимость форсированного диуреза при отравлениях водорастворимыми токсинами;

• гиперкальциемический криз при длительном постельном режиме, грубой пальпации паращитовидных желез, приеме антацидов.

Побочные эффекты:

• гипокалиемия и гипомагниемия (реже — гипокальциемия);

• гипохлоремический алкалоз;

• дегидратация, внезапно возникающий профузный диурез (за сутки выделяется до 6 — 10 л воды);

• ухудшение экскреции мочевины и креатинина;

• ортостатическая гипотензия;

• неврит слухового нерва с обратимой нейросенсорной тугоухостью (нарушаются электролитный гомеостаз эндолимфы внутреннего уха и снабжение кислородом клеток спирального органа);

• гиперурикемия с обострением подагры (снижается секреция мочевой кислоты в проксимальных извитых канальцах из-за конкуренции с диуретиками за связь с белками-переносчиками, возрастает реабсорбция мочевой кислоты в ответ на значительную потерю жидкости);

• гипергликемия (нарушаются транспорт глюкозы через мембраны клеток печени и скелетных мышц и ее внутриклеточная утилизация, уменьшается секреция инсулина);

• повышение в крови содержания холестерина в атерогенных фракциях липопротеинов (в первые 3 — 6 мес. терапии);

• интерстициальный нефрит;

• образование в почках оксалатных и фосфатных камней;

• острый панкреатит (очень редко);

• кожная сыпь, фотосенсибилизация, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические расстройства.

Дополнительные побочные эффекты кислоты этакриновой — желудочные кровотечения у больных язвенной болезнью, боль по ходу вены и тромбофлебит при внутривенном вливании.

Сильнодействующие диуретики противопоказаны при гипокалиемии, дегидратации, алкалозе, печеночной недостаточности (усиливают печеночную энцефалопатию), тяжелой почечной недостаточности, механической непроходимости мочевыводящих путей, сахарном диабете, панкреатите, повышенной чувствительности, терапии антибиотиками-аминогликозидами (повышается ототоксичность), в первой половине беременности (ухудшают кровоток в плаценте), во время грудного вскармливания. Кислоту этакриновую не назначают при язвенной болезни и детям до двух лет.