Центральные 2-адреномиметики

Препараты снижают возбудимость сосудодвигательного центра и центральный симпатический тонус, повышают тонус блуждающего нерва. Не исключено, что в механизме гипотензивного действия центральных ₂-адреномиметиков участвует неспецифическая активация имидазолиновых I₁-рецепторов.

Лекарственные средства этой группы следующие:

КЛОФЕЛИН (КЛОНИДИН, ГЕМИТОН, КАТАПРЕСАН)

ГУАНФАЦИН (ЭСТУЛИК)

МЕТИЛДОПА (АЛЬДОМЕТ, ДОПЕГИТ)

КЛОФЕЛИН — как агонист постсинаптических -адренорецепторов оказывает сосудосуживающее действие. Капли клофелина были рекомендованы для уменьшения отека слизистой оболочки носа при рините.

Клофелин оказывает седативный, обезболивающий, гипотермический и гипотензивный эффекты. В периферических адренергических окончаниях он активирует пресинаптические ₂-адренорецепторы, что тормозит освобождение норадреналина. Однако синтез норадреналина в нервных окончаниях продолжается. Это отличает клофелин от пресинаптических симпатолитиков, которые истощают ресурсы медиатора.

У больных артериальной гипертензией клофелин оказывает следующие эффекты:

расширяет артерии и снижает периферическое сосудистое сопротивление (в большей степени при вертикальном положении);

уменьшает частоту сердечных сокращений и минутный объем крови (преимущественно в горизонтальном положении);

тормозит секрецию ренина и функции ренин-ангиотензиновой системы (корреляция с гипотензивным влиянием отсутствует);

расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды;

предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность;

нормализует сон, оказывает ноотропное действие.

Клофелин обычно не вызывает ортостатических явлений, так как слабо расширяет вены. Ортостатическое снижение АД возникает только при быстром внутривенном вливании препарата и на фоне значительного уменьшения объема циркулирующей крови.

ГУАНФАЦИН является в 3 — 10 раз более селективным, чем клофелин, агонистом центральных пресинаптических ₂-адренорецепторов. Он уменьшает сосудистое сопротивление сильнее клофелина, повышает ударный объем крови, может оказывать гипотензивное влияние при резистентности к клофелину. Гуанфацин снижает в крови содержание холестерина, триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот.

Клофелин сохранил значение для купирования гипертонического криза (под язык, внутрь, в мышцы) и снижения внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме (глазные капли «ИЗОГЛАУКОН»). Гуанфацин применяют для курсового лечения артериальной гипертензии в качестве средства второго ряда. Центральные ₂-адреномиметики ухудшают качество жизни пациентов, вызывают переход артериальной гипертензии на кризовое течение, быстрое развитие толерантности и рефрактерности к терапии, в итоге увеличивают летальность.

Клофелин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значительный седативный эффект и сухость во рту. В 10% случаев эти нарушения, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения. Редко клофелин вызывает отек околоушной слюнной железы, расстройства сна с ночными кошмарами, депрессию, сильную брадикардию, атриовентрикулярную блокаду. Побочное действие клофелина выражено слабее при использовании пластыря, хотя у 15 — 20% пациентов появляется контактный дерматит.

Внезапное прекращение приема клофелина приводит к быстрому освобождению норадреналина, депонированного в адренергических окончаниях. Это сопровождается психоэмоциональным возбуждением, подъемом АД, тахикардией, аритмией, загрудинной и головной болью, болью в животе, потливостью. В тяжелых случаях возникают нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность. Синдром отдачи появляется через 18 — 36 ч после прекращения терапии у больных, принимавших клофелин внутрь в дозе больше 0,3 мг в сутки.

Отмену клофелина проводят постепенным снижением первоначальной дозы в течение 7 — 10 дней. Для купирования синдрома отдачи при отсутствии энцефалопатии возобновляют прием клофелина. Пациентам с энцефалопатией вводят в вену -адреноблокаторы, , β-адреноблокаторы или натрия нитропруссид. β-Адреноблокаторы противопоказаны, так как они повышают АД, устраняя действие норадреналина на сосудорасширяющие β₂-адренорецепторы.

Гуанфацин, имеющий длительный период полуэлиминации, реже вызывает синдром отдачи. Он протекает в мягкой форме.

Клофелин вызывает тяжелое отравление (токсические дозы — 4 — 5 мг для взрослых и 0,025 — 0,07 мг/кг для детей). Отравления у взрослых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще являются случайными. Они составляют 4 — 6% от общего числа госпитализаций в токсикологический стационар.

Симптомы интоксикации клофелином — заторможенность, гипотермия, головная боль, резкая слабость, гипотония скелетных мышц, гипорефлексия, сужение зрачков, сухость слизистых оболочек, угнетение дыхания, кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией, брадикардия, атриовентрикулярная блокада. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние.

Принципы неотложной терапии отравления клофелином следующие:

стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон);

удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с углем активированным);

назначение антагонистов (налоксон, атропин, блокатор D₂-рецепторов дофамина метоклопрамид, блокатор рецепторов серотонина 5-HT₁ ондансетрон);

инфузионная терапия (реополиглюкин, растворы кристаллоидов, 10 % раствор глюкозы);

ускорение элиминации (гемосорбция).

Клофелин и гуанфацин противопоказаны при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, внутрисердечной блокаде, атеросклерозе сосудов головного мозга, выраженной депрессии, невозможности систематического приема. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. Глазные капли клофелина противопоказаны при атеросклерозе сосудов головного мозга и выраженной артериальной гипотензии (всасываясь слизистой оболочкой глаз, клофелин вызывает снижение АД, брадикардию, сухость во рту, сонливость). Гуанфацин не рекомендуют назначать детям до 12 лет из-за отсутствия достаточного клинического опыта. В период лечения центральными ₂-адреномиметиками запрещено употребление алкогольных напитков.

Препарат МЕТИЛДОПА. У молодых людей с неосложненной артериальной гипертензией метилдопа снижает периферическое сосудистое сопротивление без значительного влияния на сердечный выброс и частоту сокращений; у пожилых пациентов уменьшает сердечный выброс в результате брадикардии и ослабления сокращений сердца. Препарат, расширяя в большей степени артерии, чем вены, снижает АД без выраженных ортостатических явлений. Вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает мозговой и почечный кровоток, обладает седативным влиянием.

Метилдопа уменьшает в крови содержание норадреналина и активность ренина (влияние на секрецию ренина не коррелирует с гипотензивным эффектом). При длительной терапии вызывает псевдотолерантность, нарушая почечную экскрецию ионов натрия и воды (рационально комбинированное применение с мочегонными средствами).

После приема внутрь всасывается 50 % дозы метилдопы при участии транспортных белков, специфических для аминокислот. Пик концентрации в крови наступает через 2 — 3 ч. Метилдопа проникает через гематоэнцефалический барьер активным транспортом. В печени образует конъюгаты с серной кислотой (50 — 70% дозы). Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками. Период полуэлиминации составляет около 2 ч, при заболеваниях почек он удлиняется до 4 — 6 ч.

Гипотензивное действие метилдопы возникает не ранее, чем через 6 — 8 ч после приема, стабилизируется на 2 — 5 дней и сохраняется 24 — 48 ч после отмены. Длительный латентный период обусловлен медленным проникновением препарата в головной мозг и образованием активного метаболита — метилнорадреналина. Метилдопа медленно покидает ЦНС.

Метилдопу назначают внутрь при артериальной гипертензии как средство второго ряда. Чувствительность к гипотензивному влиянию проявляют 60 — 70% пациентов. Часто метилдопу назначают для снижения АД на фоне беременности. При гипертоническом кризе и расслаивающей аневризме аорты в вену вводят этиловый эфир метилдопы (МЕТИЛДОПАТ ГИДРОХЛОРИД).

При лечении метилдопой необходимо считаться с опасностью депрессии, сильного седативного влияния (в первые 7 — 10 дней лечения), паркинсонизма, брадикардии, ортостатической гипотензии, аутоиммунной гемолитической анемии, гепатотоксических нарушений с холестазом и желтухой. У большинства пациентов анемия и патология печени проходят после прекращения терапии. Метилдопа вызывает также половую дисфункцию, повышает секрецию пролактина, что проявляется гинекомастией и галактореей. Реже возникают другие побочные эффекты — лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром типа системной красной волчанки, миокардит, ретроперитонеальный фиброз и панкреатит. Через 3 нед. и 3 мес. после начала терапии определяют в крови активность аминотрансфераз и γ-глутамилтранспептидазы для оценки функций печени, а также регулярно проводят анализы крови. При подозрении на гемолитическую анемию необходим антиглобулиновый тест Кумбса.

15. α-Адреноблокаторы: классификация, механизмы и особенности ги потензивного действия, применение, побочные эффекты, противопоказания к применению.

Блокируют адренорецепторы,препятствуя действию на них медиатора (норадреналина),а таже циркулирующих в крови катехоламинов. Синтез норадреналина не угнетают.

-Адреноблокаторы расширяют артерии и расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Это улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные процессы биоэнергетики и синтез АТФ.

В больших дозах -адреноблокаторы, расширяя емкостные вены, снижают АД по ортостатическому (постуральному) типу: в 2 раза больше в вертикальном положении, чем в горизонтальном.

Гипотензивное действие -адреноблокаторов обусловлено следующими механизмами:

• активацией в сосудодвигательном центре пресинаптических D₂-рецепторов дофамина и 5-HT_1A-рецепторов серотонина, что приводит к торможению выделения норадреналина, угнетению сосудо-двигательного центра и снижению центрального симпатического тонуса;

• блокадой ₁ и ₂-адренорецепторов артерий и вен.

Блокада пресинаптических ₂-адренорецепторов увеличивает выделение норадреналина, а также нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват. Медиатор, возбуждая β-адренорецепторы, вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует секрецию ренина. В итоге ослабляется гипотензивный эффект.

-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных каплях), усиливают перистальтику кишечника, повышают секрецию желудочного сока.

Классификация::

Группа дигидрированных алкалоидов спорыньи включает следующие препараты:

• ДИГИДРОЭРГОТОКСИН (РЕДЕРГИН) — смесь дигидрированных форм эргокриптина, эргокристина и эргокорнина;

• ДИГИДРОЭРГОТАМИН — дигидрированный алкалоид эрготамин;

• ВАЗОБРАЛ — комбинация дигидроэргокриптина мезилата и кофеина.

К синтетическим β-адреноблокаторам относятся:

• ФЕНТОЛАМИН (РЕГИТИН) — производное имидазола;

• ТРОПАФЕН — эфир аминоспирта тропина;

• ПИРРОКСАН (ПРОРОКСАН) — производное пирролидина;

• НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) — синтетический аналог алкалоидов спорыньи, содержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот.