Ю.Б.Белоусов (1993) приводит следующие рекомендации по лечению теопеком:

• лечение целесообразно начинать с однократной минимальной дозы;

• однократную минимальную дозу увеличивают постепенно через 3-7 дней на 50-150 мг в зависимости от клинического эффекта и концентрации теофиллина в крови;

• препарат применяют 2 раза в сутки;

• при частых ночных приступах удушья 2/3 суточной дозы назначают вечером. 1/3 — утром;

• применение препарата на ночь в двойной дозе приводит к увеличению концентрации теофиллина в сыворотке крови выше нормы;

• у больных с ночными приступами удушья наиболее рационально однократное применение препарата на ночь в дозе 300-450 мг;

• при отсутствии строгой зависимости возникновения приступов удушья от времени суток назначают по 300 мг утром и вечером.

Теотард — 1 ретард-капсула содержит 200, 350 или 500 мг безводного теофиллина. После приема внутрь всасывается 100%. В течение первых 3 дней препарат принимают по 1 капсуле 2 раза в день (детям назначается 200 мг, взрослым — 350 мг, при необходимости можно повысить дозу до 500 мг).

Теобиолонг — таблетки пролонгированного действия, содержащие по 0.1 теофиллина в сочетании с биорастворимым полимером. Назначают внутрь после еды (не измельчая и не растворяя в воде). Лечение начинают с дозы 0.1 г два раза в день с интервалом 12 ч. Через 2-3 дня при отсутствии побочных эффектов дозу увеличивают: назначают по 0.2-0.3 г 2-3 раза в день в зависимости от терапевтической эффективности и переносимости.

Разовая доза не должна превышать 0.3 г, суточная — 0.6 г.

Увеличение разовой дозы выше 0.3, а суточной выше 0.6 г допустимо только в редких случаях, под строгим врачебным контролем и под контролем концентрации теофиллина в крови, которая не должна превышать 20 мкг/мл.

По сравнению с теопеком препарат действует несколько более длительно и более часто вызывает сердцебиение и головную боль.

За рубежом разные пролонгированные препараты теофиллина выпускаются в виде таблеток или капсул с гранулами под названием "Теодур", "Теотард", "Дурофиллин-ретард", "Ретафил" и др.

Содержание теофиллина в таблетках и капсулах составляет от 0.1 до 0.5г.

Ретафил — выпускается в таблетках по 0.2 и 0.3 г. На первой неделе лечения суточная доза препарата составляет 300 мг. Затем дозу увеличивают до 600 мг. Препарат принимают 2 раза в день — утром и вечером.

Побочные эффекты теофиллина

Выраженность и характер побочных эффектов теофиллина зависят от концентрации препарата в крови. При концентрации теофиллина 15-20 мкг/мл возможны побочные эффекты со стороны органов пищеварения (тошнота, анорексия, рвота, диарея). При концентрации теофиллина 20-30 мкг/мл поражается сердечно-сосудистая система, что проявляется тахикардией, аритмиями сердца. В наиболее тяжелых случаях возможно развитие трепетания и фибрилляции желудочков. Риск развития неблагоприятных влияний на сердечно-сосудистую систему возрастает у лиц старше 40 лет, а также у пациентов, страдающих ИБС.

При более высоких концентрациях теофиллина в крови отмечаются выраженные изменения центральной нервной системы (бессоница, тремор рук, психомоторное возбуждение, судороги). В ряде случаев могут быть метаболические нарушения — гипергликемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, метаболический ацидоз, респираторный алкалоз. Иногда развивается полиурия.

Во избежание развития побочных эффектов при лечении теофиллином продленного действия необходимо учитывать следующие факторы:

• возраст больного;

• тяжесть течения бронхиальной астмы;

• сопутствующие заболевания;

• возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами;

• целесообразность проведения мониторинга концентрации теофиллина в крови при длительном применении.

Противопоказания к пролонгированным теофиллинам: повышенная индивидуальная чувствительность к теофиллину, беременность, кормление грудью, эпилепсия, тиреотоксикоз, инфаркт миокарда.

М-холиноблокаторы (холинолитики)

Парасимпатическая система и холинергические рецепторы играют большую роль в формировании гиперреактивности бронхов и развитии бронхиальной астмы . Гиперстимуляция холинергических рецепторов приводит к усилению дегрануляции тучных клеток с выходом большого количества медиаторов воспаления, что способствует развитию в бронхах воспалительной и бронхоспастической реакций и их эквивалентов.

Следовательно, снижение активности холинергических рецепторов может оказать благоприятное влияние на течение бронхиальной астмы.

Максимальная плотность холинергических рецепторов характерна для крупных и менее выражена в бронхах среднего калибра. В мелких бронхах холинергических рецепторов значительно меньше и они играют небольшую роль в развитии их спазма. Это объясняет меньшую эффективность холинолитиков при лечении бронхиальной астмы по сравнению со стимуляторами b-адренорецепторов. В отличие от холинергических, адренергические рецепторы расположены равномерно по всему бронхиальному дереву, причем в средних бронхах имеется некоторое преобладание a-рецепторов, а в мелких — b-рецепторов. Вот почему b-

адреностимуляторы высокоэффективны при заболеваниях, протекающих с обструкцией мелких бронхов — бронхиальной астме и дистальном бронхите.

М-холинолитики блокируют М-холинореактивные структуры и тем самым уменьшают бронхосуживающее влияние блуждающего нерва.

Эти средства показаны прежде всего при развитии ваготонического (холинергического) варианта бронхиальной астмы. В этих случаях нередко обнаруживаются системные явления ваготонии: сочетание с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, наклонность к артериальной гипотензии, брадикардии, гипергидроз ладоней и т.д.

Довольно часто холинолитики бывают эффективны и при атопической бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите.

Наиболее часто применяются следующие холинолитики.

Атропин — можно применять для купирования приступа астмы, для этого вводят 0.5-1 мл 0.1% раствора подкожно. В ряде случаев можно получить купирующий эффект путем ингаляции мелкодисперсного аэрозоля (0.2-0.3 мг атропина в разведении 1:5, 1:10) в течение 3-5 мин. Терапевтический эффект сохраняется около 4-6 ч. Атропин эффективен при бронхиальной обструкции средней степени тяжести. При передозировке атропина появляются сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, тахикардия, гипотония кишечника, затруднение мочеиспускания. Атропин противопоказан при глаукоме.

Платифиллин — назначают 1 мл 0.2% раствора подкожно 1-3 раза в день, порошки — внутрь по 0.002-0.003 г 3 раза в день. Применяют в инъекциях для купирования приступа бронхиальной астмы, в порошках — для лечения хронической обструкции бронхов.

Метацин — вводят 1 мл 0.1% раствора подкожно для купирования приступа астмы. По спазмолитическому действию превосходит атропин, имеет менее выраженные побочные действия. В таблетках применяется по 0.002 г 3 раза в день для лечения хронической бронхиальной обструкции.

Экстракт белладонны — применяется в порошках при хронической бронхиальной обструкции по 0.015 г 3 раза в день.

Приводим некоторые прописи, содержащие холинолитики, для купирования легких приступов астмы и для лечения хронической бронхиальной обструкции:

Метацина 0.004 г

Экстракта белладонны 0.01 г

Эфедрина 0.015 г

Теофиллина 0.1 г Принимать по 1 порошку 3 раза в день.

Эуфиллина 0.15

Эфедрина 0.025

Димедрола 0.025

Папаверина 0.03

Платифиллина 0.003 Принимать по 1 порошку 3 раза в день.

Эуфиллина 0.15г

Платифиллина 0.003 г

Эфедрина 0.015 г

Фенобарбитала 0.01 г Принимать по 1 порошку 3 раза в день.

Ипратропиум бромид (атровент) — четвертичное производное атропина, является антихолинергетическим препаратом, действующим преимущественно на холинорецепторы бронхов. Он характеризуется высокой активностью как конкурентный антагонист нейромедиатора ацетилхолина, связывается с холинергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов и подавляет вагусопосредованную бронхоконстрикцию. Ипратропиум бромид более избирателен в отношении холинергических рецепторов, что выражается в более высокой бронхолитической активности по сравнению с атропином и меньшим подавлением слизеобразования при ингаляционном применении.

При ингаляционном введении препарата всасываемость его минимальная. Можно считать, что действие его носит местный характер без сопутствующих системных эффектов. Действие ипратропиума бромида начинается через 5-25 мин после ингаляции, достигает максимума в среднем через 90 мин, продолжительность действия — 5-6 ч. Повышение дозы увеличивает продолжительность действия. По сравнению с атропином действие препарата на бронхи более сильное и продолжительное при менее выраженном влиянии на холинорецепторы других органов (сердца, кишечника, слюнных желез). В связи с этим у атровента значительно меньше побочных действий и лучшая переносимость по сравнению с атропином.

Атровент применяется для купирования нетяжелых приступов удушья (преимущественно при ваготонических формах), а также при тонических обструктивных бронхитах с гиперактивностью холинергической системы. Кроме того, атровент показан при трахеобронхиальной дискинезии, при астме физического усилия и в случае эмфизематозного типа хронической бронхиальной обструкции. Выпускается в виде дозированного аэрозоля. Назначают по 2 вдоха (1 вдох = 20 мет) 3-4 раза в день.

Атровент выпускается также и в других формах:

• капсулы для ингаляций (в одной капсуле 0.2 мг) — ингалируется по 1 капсуле 3 раза в день;

• раствор для ингаляций — используется 0.025% раствор препарата (в 1 мл содержится 0.25 мг) по 4-8 капель с помощью распыляющего устройства 3-5 раз в сутки.

Окситропиум бромид — близок к атровенту.

Тровентол — отечественный препарат, по действию близок к атровенту. Назначается по 2 вдоха (1 вдох = 40 мет) 3-4 раза в сутки для профилактического приема и по 2 вдоха для купирования приступа удушья. После однократной ингаляции 80 мет бронхорасширяющий эффект начинается через 20-30 мин, достигает максимума через 1 ч и продолжается до 5 ч.

Атровент и Тровентол хорошо сочетаются со стимуляторами b2-адренорецепторов.

Беродуал — комбинированный аэрозольный препарат, содержащий холинолитик атровент и b2

-адреностимулятор беротек (фенотерол). Такая комбинация позволяет получить бронхолитический эффект при меньшей дозе фенотерола (беротека). Каждая доза беродуала содержит 0.5 мг фенотерола и 0.02 мг атровента. Препарат показан для купирования острых приступов удушья, а также для лечения хронической бронхиальной обструкции. Обычная доза для взрослых составляет 1-2 дозы аэрозоля 3 раза в день, при необходимости 4 раза в день. Начало действия препарата — через 30 сек, максимальный эффект развивается через 2 ч, длительность действия не превышает 6 ч.

Общие показания для применения холинолитиков при бронхиальной астме:

• бронхообструктивный синдром на фоне воспалительных заболеваний бронхов (М-холиноблокаторы — средство выбора);

• бронхиальная обструкция, провоцируемая физической нагрузкой, холодом, вдыханием пыли, газов;

• бронхообструктивный синдром с выраженной бронхореей;

• купирование приступа удушья у больных с противопоказаниями к назначению b2-адреностимуляторов.

a-Адреноблокаторы

Блокируют a-рецепторы бронхов и тем самым могут вызывать бронходилатирующий эффект. Однако действие это выражено слабо и широкого применения эти препараты в лечении бронхиальной астмы не получили.

Дроперидол — назначается по 1 мл 0.025% раствора внутримышечно или внутривенно, иногда применяется в комплексной терапии I стадии астматического статуса. Препарат оказывает успокаивающее действие, может снять возбуждение у больных в состоянии астматического статуса.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция — это вещества, которые тормозят вход ионов кальция внутрь клеток по потенциал-зависимым кальциевым каналам.

Антагонисты кальция могут предупредить и уменьшить патогенетические механизмы бронхиальной астмы (бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, воспалительный отек слизистой оболочки бронхов), поскольку эти процессы, а также хемотаксис эозинофилов, высвобождение из тучных клеток биологически активных веществ (гистамина, медленно действующей субстанции) зависят от проникновения ионов кальция внутрь соответствующих клеток по медленным кальциевым каналам.

Однако клинические исследования не показали существенного эффекта антагонистов кальция при лечении атопической бронхиальной астмы.

Вместе с тем обнаружено, что антагонисты кальция могут предотвращать развитие гипоксемической легочной гипертензии у больных бронхиальной астмой. Для этого можно применять нифедипин (коринфар, форидон, кордафен) по 10-20 мг 3-4 раза в день внутрь (при астме физического усилия — под язык).

Антагонисты кальция также целесообразны при сочетании БА с артериальной гипертензией.

Г. Б. Федосеев (1990) изучал влияние коринфара на бронхиальную проходимость и получил следующие результаты:

• разовый прием 20 мг не вызывает достоверных изменений бронхиальной проходимости, т.е. не оказывает бронхолитического эффекта;

• нифедипин снижает чувствительность и гиперреактивность бронхов к ацетилхолину, наиболее эффективна суточная доза 60 мг, суммарная доза — 840 мг;

• антагонистами кальция следует лечить больных бронхиальной астмой, с улучшением показателей реактивности и чувствительности бронхов под влиянием однократного воздействия препарата.

Спазмолитики

Из спазмолитиков применяются преимущественно производные изохинолина — папаверин и но-шпа. Механизм спазмолитического действия этих препаратов окончательно не ясен. В последние годы установлено, что они являются ингибиторами фосфодиэстеразы и вызывают внутриклеточное накопление цАМФ, что в конечном счете приводит к расслаблению гладкой мускулатуры, в том числе в бронхах. Эти препараты могут применяться для улучшения бронхиальной проходимости, но обычно в сочетании с другими бронхолитическими средствами.

Папаверин — применяется в таблетках по 0.04 г 3 раза в день внутрь; в инъекциях - 2 мл 2% раствора внутримышечно.

Но-шпа — применяется в таблетках по 0.04 г 3 раза в день внутрь; в инъекциях — 2 мл раствора внутримышечно, внутривенно.

Г. Б. Федосеев предлагает проводить хронотерапию и хронопрофилактику БА. Наибольшее ухудшение бронхиальной проходимости отмечается в период от 0 до 8 ч (у многих больных в 4 ч ночи). Прием лекарств, в частности ингаляционных бронхолитиков, надо приурочить к моменту ожидаемого приступа. Ингаляции b

-адреномиметиков назначают за 30-45 мин до предполагаемого приступа бронхиальной проходимости, интала — за 15-30 мин, бекломета — за 30 мин, прием эуфиллина — за 45-60 мин.

9