17

ОДЕССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра клинической иммунологии, генетики и медицинской биологии

Учебная дисциплина «Клиническая иммунология и аллергология»

Модуль 1

Содержательный модуль 2

Иммунодефицитные заболевания и иммунозависимая патология

Методическая разработка лекции №3

Основи трансплантационного иммунитета. Иммунология репродукции

УТВЕРЖДЕНО

методическом заседании кафедры

«_____» ___________ 20 ___р.

Протокол № ______

Зав. кафедрой, профессор________________ Ю. И. Бажора

Методическая разработка составлена

профессором Гончаруком С.Ф.

Одеса 2010 г.

Основы трансплантационного иммунитета. Иммунология репродукции

ОСНОВЫ ТРАНСПЛАНТАЛОГИИ

Английский иммунолог П.Медавар в 1945г. при пересадке кожного лоскута между кроликами обнаружил антитела у реципиента, специфичные к антигенам донора. Это явилось отправной точкой для формирования одного из разделов иммунологических исследований - трансплантационной иммунологии.

В последнее время наряду с трансплантацией костного мозга, почки, печени и сердца стали применять трансплантацию тонкой кишки, доли и сегментов печени, легкого, костей, поджелудочной железы и клеток панкреатических островков, а также других органов и тканей.

Трансплантационный иммунитет - это комплекс гипериммунных реакций, возникающий в ответ на пересадку органа или ткани от генетически отличающейся особи. Он обусловлен наличием ряда антигенов:

- антигены MHC;

- антигены эритроцитов системы АВ0 и Rh;

- малый комплекс антигенов гистосовместимости, кодируемый Y - хромосомой.

Главный комплекс гистосовместимости - это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа.

Главные молекулы гистосовместимости — семейство гликопротеинов, кодируемое генами, составляющими главный комплекс гистосовместимости (МНС — major histocompatibility complex). В пределах МНС локализованы гены, контролирующие главные трансплантационные антигены и гены, определяющие интенсивность иммунного ответа на тот или иной конкретный антиген, - так называемые Ir-гены (immune response). Молекулы МНС у человека назваются HLA (лейкоцитарные, human leucocyte-associated), так как были первоначально обнаружены на лейкоцитах.

Антигены HLA (иногда их называют трансплантационными антигенами) - представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы.

Названия генов и антигенов HLA состоят из одной или нескольких букв и цифр, например A3, B45, DR15, DQ4. Буква обозначает ген, а цифра аллель этого гена, при этом цифровые обозначения присваиваются по мере открытия новых аллелей. Сегодня определено более 100 антигенов HLA.

Выделяют 3 класса антигенов HLA.

К классу I относятся антигены A, B и C. Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов. Они необходимы для распознавания трансформированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами. Цитотоксические T-лимфоциты (Т-киллеры) распознают клетки-мишени лишь при наличии на их поверхности антигенов HLA класса I собственного генотипа.

Класс II — антигены DR, DP и DQ. Антигены класса II присутствуют на поверхности В-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток, т.е. на клетках, участвующих в иммунных ответах (лимфоцитах, макрофагах).

Важнейшая функция антигенов HLA класса II - обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами, соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага.

Гены HLA класса III, контролируют некоторые компоненты комплемента: C4 и C2, факторы некроза опухолей (ФНО-альфа и ФНО-бета), т.е. контролируют синтез белков, часть из которых принимает участие в иммунных процессах. Однако в отличие от молекул HLA класса I и класса II не участвуют в контроле иммунного ответа.

Экспрессию антигенов HLA регулируют цитокины - интерферон-гамма и фактор некроза опухолей - мощные индукторы экспрессии HLA клетками многих типов.

Большинство генов HLA высоко полиморфны, т.е. в популяции в определенном локусе HLA могжет располагаться множество аллелей. Наследование HLA- генов происходит по кодоминантному признаку, при котором у потомства в одинаковой степени экспрессируются HLA- аллели, полученные от каждого из родителей.

Трансплантаты

Аутотрансплантат - собственная ткань донора, пересаженная ему же.

Изотрансплантат - орган или ткань, пересаженные сингенному (т.е. имеющему тот же генотип индивидууму (однояйцовому близнецу или животному той же инбредной линии).

Аллотрансплантат (старый термин гомотрансплантат) - орган или ткань, пересаженные между аллогенными индивидуумами, т.е. между представителями одного и того же вида, имеющими разный генотип. Например, трансплантация от одного человека другому. Наиболее частая процедура аллотрансплантации - это переливание крови.

Ксенотрансплантат (гетеротрансплантат) - орган или ткань, пересаженные от представителя одного биологического вида представителю другого вида.

Механизмы отторжения трансплантата

Повышенная чувствительность к пересаженной ткани возникает примерно через 1—2 нед. после трансплантации и сохраняется в течение от 1 мес. до нескольких лет.

Отторжение трансплантата - это иммунологическая реакция: она высокоспецифична, осуществляется лимфоцитами, вторичный ответ более интенсивен, чем первичный.

После пересадки ткани или органа от донора к реципиенту может развиться реакция отторжения по двум механизмам:

- ''хозяин против трансплантата'';

-''трансплантат против хозяина'' - развивается на фоне глубоких иммунодефицитных состояний, при пересадке красного костного мозга.

Виды и механизмы реакций отторжения:

- раннее отторжение трансплантата. Основной механизм отторжения - клеточно опосредованный. Иммунный ответ похож на таковой при туберкулиновой пробе, вызывает разрушение трансплантата в течение дней - месяцев. Гистологически характеризуется мононуклеарной клеточной инфильтрацией трансплантата, кровоизлияниями и отеком. Из - за гипоксии нередко развивается фиброз. Такой вид отторжения можно затормозить с помощью иммуносупрессоров.

- позднее отторжение трансплантата. Проявляется в основном у пациентов с иммунодефицитным состоянием. Патоморфология отличается от раннего отторжения тем, что вовлекается эндотелий сосудов, происходит его пролиферация с последующим сужением просвета сосудов, что приводит к ишемии и некрозу трансплантата.

- гипериммунное (сверхострое) отторжение трансплантата (типу "белого трансплантата". Следствие наличия предсуществующих антител. Антитела взаимодействуют с антигенами HLA донора, находящимися на эндотелии трансплантата. Образовавшиеся комплексы активируют комплемент, который повреждает эндотелий и тромбоциты, приводя к тромбозу сосудов трансплантата – не происходит васкуляризации трансплантата. Процесс отмирания ткани начинается сразу после пересадки. Процесс необратим и не предотвращается ни одним из известных методов иммуносупрессии.

Развитие реакции трансплантационного иммунитета состоит из трех этапов:

Этап I: распознавание. В процесс распознавания вступают предшественники цитотоксических Т-лимфоцитов и предшественники хелперных и воспалительных Т-клеток (Тh0). После распознавания антигена клетки этих типов мигрируют в ближайшую лимфоидную ткань, чаще в регионарный лимфатический узел.

Этап 2: созревание и накопление. В периферической лимфоидной ткани развиваются происходит созревание и накопление клеток различных типов - эффекторов реакции отторжения. В лимфоидной ткани антиген после усвоения макрофагами и выхода на клеточную поверхность в иммуногенной форме обеспечивает накопление T-клеток воспаления (Тh1) и экспрессируясь на поверхности В-клеток, включает хелперные Т-клетки (Тh2), что обеспечивает накопление специфических антител. Секретируемые антитела могут сорбироваться на поверхности натуральных киллеров (NК-клеток) - в результате NК-клетки, связавшие иммуноглобулин, приобретают способность к антителозависимому цитолизу клеток трансплантата.

Этап III: разрушение. В разрушении и отторжении трансплантата участвуют специфические участники: CD8 Т-клетки, CD4 Т-клетки воспаления (Тh1), специфические иммуноглобулины и неспецифические: активированные макрофаги и натуральные киллеры.

Предтрансплантационный мониторинг

Подобрать донора, полностью совместимого с реципиентом по антигенам HLA, очень сложно, поскольку число комбинаций, составленных более чем из 100 антигенов этого семейства, чрезвычайно велико. Вероятность найти полностью совместимого донора составляет от 1:1000 до 1:1 000 000 в зависимости от распространенности того или иного антигена HLA. Вероятность подбора полностью совместимого донора среди родных братьев и сестер составляет 1:4, так как гены HLA наследуются по законам Менделя.

Оценка совместимости донора и реципиента по антигенам HLA:

- определяют антигены HLA реципиента,

- исключают сенсибилизацию реципиента антигенами HLA,

- проводят пробу на индивидуальную совместимость.

Помимо этого подбирают донора, совпадающего с реципиентом по антигенам системы AB0. Это особенно важно при трансплантации почки.

Определение антигенов HLA реципиента