6. Окислительное фосфорилирование адф. Механизм сопряжения окисления и фосфорилирования. Коэффициент окислительного фосфорилирования (р/о).

Витамин РР. Источники. Витамин РР широко распространён в растительных продуктах, высоко его содержание в рисовых и пшеничных отрубях, дрожжах, много витамина в печени и почках крупного рогатого скота и свиней. Витамин РР может образовываться из триптофана (из 60 молекул триптофана может образоваться 1 молекула никотинамида), что снижает потребность в витамине РР при увеличении количества триптофана в пище.

Суточная потребность в этом витамине доставляет для взрослых 15-25 мг, для детей - 15 мг.

Никотиновая кислота в организме входит в состав NAD и NADP, выполняющих функции коферментов различных дегидрогеназ. Синтез NAD в организме протекает в 2 этапа:

126

NADP образуется из NAD путём фосфорилирования под действием цитоплазматической NAD-киназы.

NAD+ + АТФ → NADP+ + АДФ

Недостаточность витамина РР приводит к заболеванию "пеллагра", для которого характерны 3 основных признака: дерматит, диарея, деменция ("три Д"), Пеллагра проявляется в виде симметричного дерматита на участках кожи, доступных действию солнечных лучей, расстройств ЖКТ (диарея) и воспалительных поражений слизистых оболочек рта и языка. В далеко зашедших случаях пеллагры наблюдают расстройства ЦНС (деменция): потеря памяти, галлюцинации и бред.

14.Липиды транспортируются в водной фазе крови в составе особых частиц –

липопротеинов. Поверхность частиц гидрофильна и сформирована белками, фосфо-липидами и свободным холестеролом. Триацилглицеролы и эфиры холестерола составляют гидрофобное ядро.Белки в липопротеинах обычно называются

апобелками, выделяют несколько их типов –

А, В, С, D, Е. В каждом классе липопротеинов находятся соответствующие ему апобелки, выполняющие структурную, ферментативную и кофакторную функции.

Липопротеины различаются по соотношению триацилглицеролов, холестерола и его

эфиров, фосфолипидов и как класс сложных белков состоят из четырех классов.

• хиломикроны (ХМ);

• липопротеины очень низкой плотности

(ЛПОНП, пре-β-липопротеины, пре-β-ЛП);

• липопротеины низкой плотности (ЛПНП, β-липопротеины, β-ЛП);

• липопротеины высокой плотности (ЛПВП, α-липопротеины, α-ЛП).

Т р а н с п о р т т р и а ц и л г л и ц е р о л о в

Транспорт ТАГ от кишечника к тканям осуществляется в виде хиломикронов, от

печени к тканям – в виде липопротеинов очень низкой плотности.

Хиломикроны

Общая характеристика

• формируются в кишечнике из ресинтезированных жиров,

• в их составе 2% белка, 87% ТАГ, 2% ХС, 5% эфиров ХС, 4% фосфолипидов. Ос-

новным апобелком является апоВ-48.

• в норме натощак не обнаруживаются, в крови появляются после приема пищи,

поступая из лимфы через грудной лимфатический проток, и полностью исчеза-

ют через 10-12 часов.

• не атерогенны

Функция

Транспорт экзогенных ТАГ из ки-

шечника в ткани, запасающие и исполь-

зующие жиры, в основном жировую

ткань, легкие, печень, миокард, лакти-

рующую молочную железу, костный

мозг, почки, селезенку, макрофаги.

Утилизация

На эндотелии капилляров вышепе-

речисленных тканей находится фер-

мент липопротеинлипаза, прикреп-

ленная к мембране гликозаминогликанами. Она гидролизует ТАГ, находящиеся в составе хиломикронов до свободных жирных кислот и глицерина. Жирные кислоты перемещаются в клетки, либо остаются в плазме крови и в комплексе с альбумином разносятся с кровью в другие ткани.Липопротеинлипаза способна удалить до 90% всех ТАГ, находящихся в хиломикроне или ЛПОНП. После окончания ее работы остаточные хиломикроны попадают в печень и разрушаются.

Липопротеины очень низкой плотности

Общая характеристика

• синтезируются в печени из эндогенных и экзогенных липидов

• 8% белка, 60% ТАГ, 6% ХС, 12% эфиров ХС, 14% фосфолипидов Основным

белком является апоВ-100.

• в норме концентрация 1,3-2,0 г/л

• слабо атерогенны

Функция

Транспорт эндогенных и экзогенных ТАГ от печени в ткани, запасающие и ис-

пользующие жиры.

Утилизация

Аналогично ситуации с хиломикронами, в тканях они подвергаются воздействию

липопротеинлипазы, после чего остаточные ЛПОНП либо эвакуируются в печень,

либо превращаются в еще одну разновидность липопротеинов – липопротеины низ-

кой плотности (ЛПНП).

Липопротеиды высокой плотности (ЛВП) - образуются в печени, основная роль - транспорт холестерина из тканей в печень, т. е. удаление холестерина из тканей, а дальше холестерин выводится с желчью. Содержание 22 – 46% норма.

М О Б И Л И З А Ц И Я Ж И Р О В

В состоянии покоя печень, сердце, скелетные мышцы и другие ткани (кроме

эритроцитов и нервной ткани) более 50% энергии получают из окисления жирных ки-

слот, поступающих из жировой ткани благодаря фоновому липолизу ТАГ.

Гормонзависимая активация липолиза

При напряжении организма (голодание, длительная мышечная работа, охлаж-

дение) происходит гормон-зависимая активация ТАГ-липазы адипоцитов. Кроме

ТАГ-липазы, в адипоцитах имеются еще ДАГ- и МАГ-липазы, активность которых вы-

сока и постоянна, однако в покое она не проявляется из-за отсутствия субстратов.

В результате липолиза образуются свободный глицерол и жирные кислоты.

Глицерол с кровью доставляется в печень и почки, эдесь фосфорилируется и

превращается в метаболит гликолиза глицеральдегидфосфат. В зависимости от условий ГАФ может включаться в реакции глюконеогенеза (при голодании, мышечной

нагрузке) или окисляться до пировиноградной кислоты.

Жирные кислоты транспортируются в комплексе с альбуминами плазмы крови

• при физической нагрузке – в мышцы

• при голодании – в большинство тканей и около 30% захватываются печенью.

При голодании и физической нагрузке после проникновения в клетки жирные ки-

слоты вступают на путь β-окисления.

Функции триацилглицеролов

• резервно-знергетическая – у среднего человека запасов подкожного жира хватает на поддержание жизнедеятельности в течение 40 дней полного голодания,

• теплосберегающая – за счет толщины подкожного жира,

• в составе подкожной и брыжеечной жировой ткани механическая защита тела и внутренних органов.

Холестерин или холестерол — органическое соединение, важнейший компонент жирового обмена.

Роль холестерина в организме:

• холестирин используется для построения мембран клеток

• в печени холестерин — предшественник желчи

• холестерол участвует в синтезе половых гормонов, в синтезе витамина D.

Концентрация общих липидов в сыворотке крови в норме составляет 4,5—7,0 г/л.

Норма (общий холестерин): 3,5-6,5 ммоль/л.

Н А Р У Ш Е Н И Я О Б М Е Н А Л И П О П Р О Т Е И Н О В

Изменения в соотношении и количестве классов липопротеинов не всегда сопро-

вожадаются гиперлипидемией, поэтому высокое клинико-диагностическое значение

имеет выявление дислипопротеинемий.

Причинами дислипопротеинемий может быть изменение активности ферментов

обмена липопротеинов – ЛХАТ или ЛПЛ, рецепции ЛП на клетках, нарушение синте-

за апобелков.

Различают несколько типов дислипопротеинемий.

Т и п I : Г и п е р х и л о м и к р о н е м и я .

Обусловлена генетической недостаточностью липопротеинлипазы.

Лабораторные показатели:

• увеличение количества хиломикронов;

• нормальное или слегка повышенное содержание преβ-липопротеинов;

• резкое увеличение уровня ТАГ.

• отношение ХС / ТАГ < 0,15

Клинически проявляется в раннем возрасте ксантоматозом и гепатоспленомега-

лией в результате отложения липидов в коже, печени и селезенке. Первичная ги-

перлипопротеинемия I типа встречается редко и проявляется в раннем возрасте,

вторичная — сопровождает диабет, красную волчанку, нефроз, гипотиреоз, прояв-

ляется ожирением.

Т и п I I : Ги п е р - β - л и п о п р о т е и н е м и я

1. Подтип IIa (семейная гиперхолестеролемия):

Обусловлена замедлением распада ЛПНП и элиминацией холестерина, связан-

ным с нарушением рецепторного эндоцитоза.

Лабораторные показатели:

• выcокое содержание β-липопротеинов;

• нормальное содержание преβ-липопротеинов;

• высокий уровень холестерина;

• нормальное содержание триацилглицеринов.

2. Подтип IIb:

Причина неизвестна.

Лабораторные показатели:

• возрастание концентрации β-липопротеинов и преβ-липопротеинов;

• высокий уровень холестерина;

• умеренное повышение триацилглицеролов.

Оба подтипа клинически проявляются атеросклеротическими нарушениями.

Первичная гипер β-липопротеинемия встречается более часто и наблюдается уже в

раннем возрасте и в случае гомозиготной формы заканчивающейся летальным ис-

ходом от инфаркта миокарда в молодом возрасте, вторичная отмечается при неф-

розах, заболеваниях печени, миеломной болезни, макроглобулинемии.

35

Т и п I I I : Г и п е р β - г и п е р п р е β - л и п о п р о т е и н е м и я

и л и д и с β - л и п о п р о т е и н е м и я .

Обусловлена нарушением превращения ЛПОНП в ЛПНП, появлением патологи-

чески флотирующих ЛПОНП или ЛПНП;

Лабораторные показатели:

• возрастание концентрации β-липопротеинов и преβ-липопротеинов;

• высокий уровень холестерола и триацилглицеролов;

• отношение ХС / ТАГ = 0,3-2,0 (чаще составляя около 1,0).

Клинически проявляется атеросклерозом с коронарными нарушениями, чаще

встречается у взрослых. У части больных отмечаются плоские, бугорчатые и эруп-

тивные ксантомы. Вторичная гиперлипопротеинемия III типа встречается у больных

системной красной волчанкой и диабетическим кетоацидозом.

Т и п I V . Г и п е р п р е β - л и п о п р о т е и н е м и я .

Обусловлена интенсивным синтезом триацилглицеролов в печени.

Лабораторные показатели:

• повышение ЛПОНП;

• повышение уровня триацилглицеролов;

• нормальный или слегка повышенный уровень холестерина.

Первичная гиперлипопротеинемия IV типа приводит к развитию ожирения и ате-

росклероза после 20 лет, вторичная — наблюдается при гипотиреозе, диабете, пан-

креатите, нефрозе, алкоголизме.

Т и п V : Г и п е р х и л о м и к р о н е м и я и г и п е р п р е β - л и п о п р о т е и н е м и я .

Обусловлена умеренным снижением активности липопротеинлипазы.

Лабораторные показатели:

• повышение уровня хиломикронов;

• повышение уровня преβ-липопротеинов;

• содержание триацилглицеролов повышенное, в ряде случаев резко;

• содержание холестерина в норме или умеренно повышено;

• отношение ХС / ТАГ = 0,15-0,60

Клинически проявляется как первый тип.

Г и п е р - α - л и п о п р о т е и н е м и я .

Лабораторные показатели:

• повышение количества ЛПВП;

• повышение уровня α-холестерина свыше 2 ммоль/л.

Известны случаи семейной гипер-α-холестеринемии и увеличение ЛПВП в крови

при тренировке к длительным физическим нагрузкам.

А л и п о п р о т е и н е м и я .

1. ан-α-липопротеинемия (танжерская болезнь).

Обусловлена врожденным нарушением синтеза апопротеинов А-I и А-II.

Лабораторные показатели:

• отсутствие нормальных и появление аномальных ЛПВП;

• снижение содержания общего холестерина до 0,26 ммоль/л и менее;

• увеличение доли эфиров холестерина.

Клинические проявляется тонзиллитом, рано развивающимся атеросклерозом и

ишемической болезнью сердца.

36

2. а-β-липопротеинемия.

Обусловлена снижением синтеза в печени апопротеина В.

Лабораторные показатели:

• снижение количества хиломикронов;

• снижение уровня ЛПОНП и ЛПНП.

• снижение холестерина до 0,5-2,0 ммоль/л;

• снижение содержания триацилглицеролов до 0-0,2 г/л.

Клинически проявляется нарушением всасывания пищевых жиров, пигментным

ретинитом, акантозом и атаксической невропатией.

Г и п о л и п о п р о т е и н е м и я .

1. Гипо-α-липопротеинемия часто сочетается с увеличением в крови ЛПОНП и

ЛПНП. Клинически проявляется как II, IV и V типы гиперлипопротеинемий, что уве-

личивает риск возникновения атеросклероза и его осложнений.

2. Гипо-β-липопротеинемия выражается в снижении в крови ЛПНП. Клинически

проявляется нарушением всасывания пищевых жиров в кишечнике.

Л Х А Т - н е д о с т а т о ч н о с т ь .

Обусловлена генетическим дефицитом фермента лецитин:холестерол-ацил-

трансферазы.

Лабораторные показатели:

• снижение коэффициента этерификации холестерина;

• нарушение химического состава и структуры всех классов липопротеинов.

• появление аномального липопротеина X во фракции ЛПНП.

Клинически проявляется гипохромной анемией, почечной недостаточностью,

спленомегалией, помутнением роговицы вследствие накопления неэтерифициро-

ванного холестерина в мембранах клеток почек, селезенки, роговицы глаза, эритро-

цитах.__

Атеросклероз – это отложение холестерина и его эфиров в соединительной ткани стенок артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку (по убыванию воздействия):

• абдоминальная аорта

• коронарная артерия

• подколенная артерия

• бедренная артерия

• тибиальная артерия

• грудная аорта

• дуга грудной аорты

• сонные артерии

Стадии атеросклероза

1 стадия – повреждение эндотелия. Это "долипидная" стадия, обнаруживается

даже у годовалых детей. Изменения этой стадии неспецифичны и ее могут вызы-

вать:

• дислипопротеинемия

• гипертензия

• повышение вязкости крови

• курение

• вирусные и бактериальные инфекции

• свинец, кадмий и т.п.

На этой стадии в эндотелии создаются зоны повышенной проницаемости и клей-

кости. Внешне это проявляется в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов, расширении межэндотелиальных щелей. Это приводит к усилению выхода липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) и моноцитов в интиму.

2 стадия – стадия начальных изменений, отмечается у большинства детей и

молодых людей.

Поврежденный эндотелий и активированные тромбоциты вырабатывают медиа-

торы воспаления, факторы роста, эндогенные окислители. В результате через по-

врежденный эндотелий в интиму сосудов еще более активно проникают моноциты и

способствуют развитию воспаления.

Липопротеины в зоне воспаления модифицируются окислением, гликозилироваsｶ_ｸﾑ綿ﾙ｡-

нием, ацетилированием.

Моноциты, преобразуясь в макрофаги, поглощают измененные липопротеины

при участии "мусорных" рецепторов (scavenger receptors). Принципиальным моментом является то, что поглощение модифицированных липопротеинов идет без участия апо-В-100 рецепторов, а, значит, НЕРЕГУЛИРУЕМО! Кроме макрофагов, этим способом липопротеины попадают и в гладкомышечные клетки, которые массово переходят в макрофагоподобную форму.

Накопление липидов в клетках быстро исчерпывает невысокие возможности кле-

ток по утилизации свободного и этерифицированного ХС. Они переполняются сте-

роидами и превращаются в пенистые клетки. Внешне на эндотелии появляются липидные пятна и полоски.

3 стадия – стадия поздних изменений. Она характеризуется следующими осо-

бенностями:

• накопление вне клетки свободного ХС и этерифицированого линолевой кислотой

(то есть как в плазме);

• пролиферация и гибель пенистых клеток, накопление межклеточного вещества;

• инкапсулирование холестерина и формирование фиброзной бляшки.

Внешне проявляется как выступание поверхности в просвет сосуда.

4 стадия – стадия осложнений. На этой стадии происходит

• кальцификация бляшки;

• изъязвление бляшки, приводящее к липидной эмболии;

• тромбоз из-за адгезии и активации тромбоцитов;

• разрыв сосуда.

Индекс атерогенности – является одним из показателей нарушения обмена холестерина, критерием развития атеросклероза. Он показывает соотношение «вредных» фракций жиров и тех, которые, наоборот, препятствуют образованию бляшек на стенках сосудов, так называемых антиатерогенных фракций липидов.