3. Механизм действия и патогенез интоксикации.

Говоря о токсичности ви-газов, в частности вещества ви-икс аме­риканский генерал Ротшильд (в прошлом один из руководителей хими­ческой службы Вооруженных Сил США) писал: "Мельчайшая капелька их (ви-газов), если она не будет немедленно удалена с кожи, быстро проникает через нее в организм и вызывает смерть. Такую капельку очень трудно заметить, так как ее проникновение через кожу прохо­дит безболезненно".

Итак, "всего" одна мельчайшая капелька... Как объяснить столь высокую биологическую агрессивность вещества? Ведь если произвести расчет, то окажется, что количество молекул, содержащихся в одной подобной капельке, явно недостаточно (при равномерном распределении) для соединения с активными химическими группировками, ответственными в организме за осуществление нервной деятельности! Но в том-то и дело, что эти 0В неравномерно взаимодействуют с молекулярными струк­турами организма, "выбирая" объектом "нападения" только одну-единственную систему-фермент холинэстеразу. Конечно, при таком "прист­растии" даже сравнительно небольшого количества молекул яда оказы­вается достаточным, чтобы поразить эту систему. Для избирательно действующих лекарств немецкий ученый П.ЭРЛИХ (1854-1915 гг) в свое время применил очень меткое выражение - "Волшебные пули". Ви-газы -это своего рода "волшебные пули", но выпущенные не рукой доброй Гигеи, а рукой коварной и злой волшебницы Гекаты. Покровительницы волшебства и заклинаний, мрачной богине Гекате приписывалась роль прародительницы всех отравит елей. Миф о ней возрождают в своих превосходно оборудованных лабораториях ученые высокоразвитых стран.

А) Теория антихолинэстеразного действия.

Открытие механизма действия ФОВ стало возможным благодаря одному из величайших достижений биологической науки нашего века - выяснению химической природы передачи нервного возбуждения.

Установление роли ацетилхолина в процессе передачи нервного возбуждения привлекало внимание исследователей в изучению строения и функции ферментов, названных холинэстеразами (ХЭ), обеспечивающих быстрый гидролиз ацетилхолина (АХ).

Ацетилхолин является медиатором в центральной нервной системе, при передачи импульсов с двигательных нервов на мышцы, во всех ганглиях (как парасимпатических, так и симпатических), при перехо­де возбуждения с постганглионарных парасимпатических волокон на эффекторные клетки, а также с постганглионарных симпатических во­локон, иннервирующих потовые железы.

ФОВ проявляют токсическое действие в результате того, что имеют определенное сходство в строении с естественным субстратом ХЭ - АХ. Различие при взаимодействии ХЭ с АХ и с ФОВ заключается в том, что в первом случае образуется ацетилированный фермент -весьма непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры ХЭ освобождаются для новых реакций с АХ. При взаимодействии ХЭ с Ф0В образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный реагировать с молекулами АХ и поэтому утративший основную каталитическую функ­цию, вследствие чего гидролиз ацетилхолина прекращается или за­медляется. Он накапливается в синапсах, вызывает возбуждение холинорецепторов, перевозбуждение нервной системы, судороги, затем угнетение и паралич нервной системы.

Накопление ацетилхолина вследствие угнетения ацетилхолинэтероза, приводит к перевозбуждению М-Н-холинреактивных систем на периферии и в центральной нервной системе.

Перевозбуждение м-холинорецепторов обозначается как мускариноподобное действие, которое клинически выражается перевозбуждением парасимпатической нервной системы (миоз, спазм аккомодации, бронхо-спазм, одышка, удушье, бронхорея, брадикардия, гиперсаливация, спазмы кишечника, тенезмы, повышенная потливость, сокращение матки и мочевого пузыря).

Перевозбуждение Н-холинорецепторов обозначается как никотиноподобный эффект, который проявляется перевозбуждением симпатических ганглиев и мионевральных синапсов поперечнополосатой мускулатуры (фибрилляция мышц, общая слабость мышц и дыхательной мускулатуры, ишемия миокарда и головного мозга). Кроме этого выделяют центральное действие ФОВ, которое зависит как от накопления ацетилхолина, так и от других причин (кислородного голодания и др.) (голов­ная боль, страх, возбуждение, потеря сознания, тонико-клонические судороги, кома, паралич дыхательного центра).

При высоких концентрациях ФОВ развивается стойкий синаптический блок (курареподобное действие) вызывающий паралич диафрагмы и обу­славливающий молниеносную форму клиники интоксикации.

Б) Теория неантихолинэстеразного действия.

Наряду с широко рассматриваемой антихолинэстеразной теорией дей­ствия ФОВ, многочисленными исследованиями указывается на то, что она не исчерпывает всех вариантов первичных фармакологических реакций, ответственных как за лечебные, так и за токсические эффекты этих химических соединений.

Одним из возможных вариантов неантихолинэстеразного механизма действия ФОВ является их прямое действие на холинорецепторы (холиномиметическое) с вызыванием эффектов действия на них избытки ацетилхолина. Это вытекает из того, что и холинорецепторы и холинэстеразы адаптированы к одному и тому же медиатору, поэтому ингибиторы холин­эстеразы могут проявлять активность и по отношению к холинорецепторам.

Среди других вариантов неантихолинэстеразного действия ФОВ рас­сматриваются: сенсибилизирующие действие, что связано с изменением реактивности ацетилхолинэстеразы и подпороговой деполяризации; облег­чающее действие, связываемое с замедлением элиминации ацетилхолина и пресинаптическим облегчающим действием.

В патогенезе интоксикации ведущее значение имеет гипоксия сме­шанного генеза - гипоксическая гипоксия обусловленная бронхоспазмом, бронхореей, слабостью дыхательной мускулатуры, парезом или параличом диафрагмы, и циркуляторная гипоксия, вызванная брадикардией и изменением артериального давления.