Пути метаболизма

Производные бензодиазепинов в организме быстро подвергаются метаболизму. Через несколько минут после приема в крови обнаруживаются метаболиты хлозепида.

В I фазе метаболизма характерны процессы деметилирования (диазепам, хлозепид) в положении 1 и 2, окисления в положении 3 с образованием гидроксильной группы, вос­становления нитрогруппы в положении 7 (нитразепам).

Во II фазе метаболизма происходит конъюгация с глюкуроновой или серной кислота­ми самих препаратов, имеющих гидроксил в 3 положении, и продуктов их метаболизма.

Метаболит нитразепама (аминозепам) образует конъюгат с уксусной кислотой. Метаболиты, конъюгаты с кислотами и нативные соединения производных бензодиазе­пина выводятся из организма почками.

Методы определения производных 1,4-бензодиазепина в биологических объектах

Объекты анализа:

• желудок с содержимым;

• тонкий кишечник с содержимым;

• головной мозг;

• печень, почки;

• кровь, моча;

• лекарственные препараты.

Свойства производных 1,4-бензодиазепина. Оксазепам, диазепам, хлордиазепоксид - белые кристаллические вещества. Допускается желтоватый, зеленовато-желтый или кре­мовый оттенок. Нитразепам имеет светло-желтую с зеленым оттенком окраску за счет наличия в молекуле нитрогруппы.

Производные бензодиазепина практически нерастворимы в воде, мало растворимы в этаноле и эфире, но хорошо растворимы в хлороформе. Они обладают слабоосновны­ми свойствами за счет гетероатома азота в положении 4 и слабокислотными свойствами за счет имидо-имидольной таутомерии в положении 1-2.

В электронных спектрах производных 1,4-бензодиазепина наблюдаются 3 полосы поглощения с характерными максимумами в области 200-215, 220-260, 280-360 нм.

При ненаправленном анализе на производные 1,4-бензодиазепина исследование проводится после изолирования из биологического материала подкисленным спиртом или подкисленной водой с хлороформным экстрактом из водной фазы с рН=2 и рН=10. При рН=2 хлордиазепоксид полностью экстрагируется хлороформом, диазепам - частич­но, нитразепам и оксазепам экстрагируются хлороформом при рН=10.

При проведении общего ТСХ-скрининга производные 1,4-бензо­диазепина могут быть обнаружены на хроматографической пластинке в виде светящихся в УФ-свете пятен. При обработке реактивом Драгендорфа светящиеся пятна окрашива­ются в оранжевый цвет.

С осадительными реактивами производные 1,4-бензодиазепины дают аморфные осадки.

При исследовании извлечений из биологических объектов на производные 1,4-бен­зодиазепина используют 2 направления в анализе.

1. направление основано на гидролизе бензодиазепинов до 2-аминобензофенонов. Данный способ позволяет обнаружить и определить в извлечении нативные соединения и их метаболиты. Этому направлению придают судебно-химическое значение при от­рицательном результате.

2. направление используется, если в процессе исследования обнаружены бензофено- ны по 1 направлению анализа. Этот способ позволяет точно установить природу 1,4-бен- зодиазепина по нативным соединениям и их метаболитам.