УЧ-МЕТ. ПОСОБИЕ Клиническая фармакология

Фармакодинамические эффекты блокаторов АТ 1 рецепторов

Оказывают вазодилатирующее действие; снижают общее периферическое сопротивление сосудов, давление в малом круге кровообращения, постнагрузку; увеличивают почечный кровоток, оказывают диуретическое действие, уменьшают гипертрофию миокарда.

Фармакодинамические эффекты прямого ингибитора ренина – алискирена

Алискирен блокирует ренин, препятствуя образованию ангиотензина I из ангиотензиногена как в циркулирующей крови, так и непосредственно на рецепторах в тканях. Оказывает гипотензивный и диуретический эффект.

Фармакодинамические эффекты диуретиков

В начале лечения за счет выраженного натрийуретического действия происходит уменьшение объема циркулирующей и внеклеточной жидкости, что приводит к снижению сердечного выброса. При продолжительном применении антигипертензивный эффект диуретиков связан со снижением ОПСС вследствие уменьшения гиперреактивности сосудистой стенки, повышения синтеза простациклина и оксида азота.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (АК) Классификация по химической структуре

Фармакокинетика некоторых длительнодействующих АК

21

Основные длительно действующие АК

Основное правило оказания неотложной помощи больным артериальной гипертензией заключается в том, что в большинстве случаев быстрое и значительное снижение артериального давления более опасно, чем его повышение. Для того чтобы неотложная медицинская помощь была безопасной, важно оценить остроту и тяжесть клинической ситуации. Следует учесть: наличие угрозы для жизни, фактическое артериальное давление, наличие признаков высокой симпатоадреналовой активности. Снижение АД должно быть постепенным и предсказуемым.

При проведении экстренной антигипертензивной терапии в большинстве случаев не следует снижать артериальное давление ниже привычных значений.

Чем тяжелее стеноз мозговых, коронарных или почечных артерий, тем в меньшей степени и тем медленнее следует снижать артериальное давление. Особенно медленно и умеренно следует снижать систолическое артериальное давление у больных с изолированной систолической гипертонией и у пациентов с отягощенным неврологическим анамнезом. Независимо от достигнутых величин систолического и диастолического артериального давления, их снижение следует считать чрезмерным и опасным, если в процессе проведения антигипертензивной терапии появляется или нарастает неврологическая симптоматика, либо ангинозная боль.

При подозрении на компенсаторный характер повышения артериального давления антигипертензивную терапию следует проводить в зависимости от клинической ситуации с помощью препаратов, улучшающих церебральный, коронарный или почечный кровоток.

Лекарственные препараты следует выбирать с учетом основного и сопутствующих заболеваний, наличия или отсутствия высокой симпатоадреналовой активности, предшествующего лечения, реакции на применение антигипертензивных средств в прошлом и препаратов, которые пациент принял до прибытия врача.

Необходимо тщательно учитывать имеющиеся противопоказания к назначению антигипертензивных средств и возможные взаимодействия

22

между применяемыми врачом и принятыми больным лекарственными средствами.

После оказания неотложной помощи для предотвращения ортостатической гипотензии пациенты должны соблюдать постельный режим в течение не менее 2-3 ч.

Интенсивная антигипертензивная терапия

При АГ, непосредственно угрожающей жизни, необходимо проводить интенсивную антигипертензивную терапию. Интенсивная антигипертензивная терапия может быть показана при систолическом давлении, превышающем 200 мм рт.ст., и/или диастолическом давлении, превышающем 110 мм рт.ст.

При проведении интенсивной антигипертензивной терапии в первые 30 минут артериальное давление следует снижать не более чем на 25% от исходной величины. В течение последующих 2 часов необходимо стабилизировать систолическое давление на уровне около 160 мм рт.ст., диастолическое - около 100 мм рт.ст.

Для проведения интенсивной антигипертензивной терапии следует использовать исключительно внутривенное капельное или с помощью инфузионного насоса введение препаратов с предсказуемым и управляемым антигипертензивным действием. При АГ и отеке легких или расслаивающей аневризме аорты артериальное давление необходимо снижать быстро и до более низких значений.

Неотложная антигипертензивная терапия

При отсутствии непосредственной угрозы для жизни артериальное давление необходимо снижать постепенно (в течение нескольких часов). Антигипертензивные препараты следует назначать внутрь или сублингвально.

В первую очередь следует использовать таблетированные формы антигипергензивных средств, наиболее изученных именно при оказании неотложной помощи: клонидин, моксонидин, каптоприл. У пациентов с высокой вероятностью развития «эффекта первой дозы» (у пожилых, при высокой активности ренина в плазме крови, на фоне сердечной недостаточности или гиповолемии) моксонидин может быть использован вместо каптоприла; гидрохлортиазид 25 мг внутрь.

Антигипертензивные препараты для внутривенного введения Эналаприлат по 1,25 мг в течение 5 минут, затем через каждые 12-24 минуты

до максимальной дозы 5 мг каждые 6 часов. Возможно развитие артериальной гипотонии, головной боли.

Эсмолол по 500 мкг в течение 1 мин с последующей инфузией со скоростью 25-50 мкг/кг/мин до максимальной дозы 300 мкг/кг/мин. Побочные эффекты: тошнота, атриовентрикулярная блокада 1 степени, боль в месте инфузии.

Нитроглицерин по 5 мкг/мин с увеличением дозы на 5 мкг/мин до максимальной дозы 60 мкг/мин. Побочные эффекты: головная боль, тахифилаксия.

23

Нитропруссид натрия по 0,5 мкг/мин с увеличением до максимальной дозы 2мкг. Побочные эффекты: головная боль, тошнота, рвота, спазм мышц. Фентоламин по 1-5 мг, максимальная доза 15 мг внутривенно болюсом. Побочные эффекты: тахикардия, тошнота, рвота.

Тесты для контроля конечного уровня знаний Выберите один или несколько правильных ответов

1.ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГИДРОХЛОРТИАЗИДА:

1)гиперурикемия

2)гиперкалиемия

3)гипермагниемия

4)гиперкальциемия

2.β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ С ДОПОЛНИТЕЛЬНЫМИ ВАЗОДИЛАТИРУЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ:

1)пропранолол

2)метопролол

3)небиволол

4)соталол

3.ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БИСОПРОЛОЛА:

1)синдром слабости синусового узла

2)замедление атриовентрикулярной проводимости

3)бронхоспазм

4)ускорение атриовентрикулярной проводимости

4.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ИНГИБИТОРОВ АПФ:

1)беременность

2)сердечная недостаточность

3)бронхиальная астма

4)ангионевротический отек

5.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ НИТРОГЛИЦЕРИНА:

1)выраженная артериальная гипертония

2)закрытоугольная глаукома

3)острая левожелудочковая недостаточность

4)приступ стенокардии

6.ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НИТРЕНДИПИНА:

1)гиперемия лица

2)тахикардия

3)отеки стоп и голеней

4)артериальная гипотензия

7.ОДНОВРЕМЕННОЕ НАЗНАЧЕНИЕ ДИУРЕТИКОВ РАЦИОНАЛЬНО С:

1)β-адреноблокаторы

2)ИАПФ

3)антагонисты АТ1 рецепторов

4)антагонисты кальция

8.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ МОКСОНИДИНА:

24

1)выраженная депрессия

2)сахарный диабет

3)беременность

4)хроническая почечная недостаточность

9.ЛИПОФИЛЬНЫЕ β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:

1)бетаксолол

2)атенолол

3)небиволол

4)бисопролол

10.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ДОПАМИНА:

1)инфекционнотоксический шок

2)феохромоцитома

3)артериальная гипотония

4)тиреотоксикоз

Эталоны ответов

1- 1, 4; 2 - 3; 3 - 1, 2, 3; 4 - 1, 4; 5 - 2; 6 - 1, 2, 3, 4; 7 - 1, 2, 3, 4; 8 - 1, 3, 4; 9-1; 10 -2, 4

Ситуационные задачи

1.Пациент, 66 лет, страдает ожирением I степени (ИМТ=31.2 кг/м-2), гипертонической болезнью II стадии, риск 4. Месяц назад выявлена нарушенная толерантность к глюкозе. Согласно дневнику пациента, в течение последнего месяца АД в пределах 145/90-150/95 мм. рт.ст. Какой препарат, обладающий гипотензивным действием, предпочтительно использовать у данного пациента и в какой дозе?

2.Больная, 66 лет, страдает гипертонической болезнью в течение 8 лет. Принимает клонидин по 0,15 мг 3 раза в сутки. Накануне препарат не принимала, так как забыла выписать у лечащего врача. Сегодня появились жалобы на головокружение, головную боль, колющие боли в грудной клетке. АД – 220/100 мм. рт.ст. Оцените клиническую ситуацию. Необходимо ли в дальнейшем продолжать терапию клонидином?

3.Больной, 56 лет, с постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью II функционального класса по NYHA в течение длительного срока принимает, наряду с эналаприлом в дозе 10мг 1 раз в сутки и спиронолактоном 25 мг утром, метопролол тартрат 25 мг 2 раза в сутки. В последнее время, со слов пациента, АД составляет 100/70 мм. рт.ст. Врач посчитал необходимым, учитывая уровень АД, отменить β- адреноблокатор. Оцените тактику врача? Как он должен был поступить с позиций доказательной медицины?

4.У пациента, 75 лет, наряду с гипертонической болезнью II стадии, 2 ст., риск 3 имеется доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Гипотензивная терапия, какими препаратами ему показана, учитывая коморбидную патологию?

25

5.Больной, 57 лет, обратился к врачу с жалобами на отеки лодыжек. Из анамнеза известно, что больной в течение 5 месяцев принимает амлодипин

10мг/сутки в качестве монотерапии гипертонической болезни. Отеки на ногах появились около 1 месяца назад. Состояние больного удовлетворительное. Над легкими везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой. АД 135/90 мм. рт.ст., пульс ритмичный с частотой 90 в минуту. Печень по краю реберной дуги. Отеки лодыжек, симметричные. Врач назначил гидрохлортиазид 25 мг/сутки для ликвидации тибиальных отеков. Оцените тактику врача.

6.Пациент, 78 лет, с гипертонической болезнью в анамнезе без консультации с лечащим врачом стал принимать с гипотензивной целью фуросемид по 40 мг/сутки. Оцените назначенную терапию. Какой препарат из этой же группы ЛС, может быть назначен вместо фуросемида и в какой дозе?

7.Больная, 47 лет, обратилась к врачу с жалобами на сухой кашель. Из анамнеза известно, что больная в течение 3 месяцев принимает периндоприл

8мг/сутки в качестве монотерапии гипертонической болезни. Состояние больной удовлетворительное. Над легкими везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушены. АД 125/80 мм. Рт.ст., пульс ритмичный с частотой 70 в минуту. Печень по краю реберной дуги. Тактика врача? Возможна ли замена периндоприла на эналаприл?

8.Больная, 62 лет, страдает гипертонической болезнью в течение 10 лет. С удовлетворительным комплаенсом принимает амлодипин 10 мг однократно утром. Так как уровень САД оставался высоким - более 160 мм. рт.ст., больная самостоятельно начала прием гидрохлортиазида по 100 мг сутки. Через 2 недели от начала терапии тиазидным диуретиком появились общая слабость, перебои в работе сердца, судорожные подергивания мышц. Объективно тоны ритмичные с ЧСС 74 в минуту, прерывающиеся частыми экстрасистолами, АД – 130/80 мм. рт.ст. На ЭКГ – депрессия сегмента ST в

отведениях V3-V6 на 0,8 мм, частая монотопная желудочковая экстрасистолия. Оцените клиническую ситуацию. Какое исследование крови необходимо провести для уточнения причины указанных симптомов?

9.Больная, 74 года, 2 года назад перенесла Q-позитивный инфаркт миокарда переднесептальной области левого желудочка. Беспокоит одышка при ходьбе на расстояние более 200 метров. На момент осмотра состояние больной удовлетворительное. Над легкими везикулярное дыхание, единичные влажные хрипы в базальных отделах с обеих сторон. Тоны сердца приглушены. АД 115/70 мм. рт.ст., пульс ритмичный с частотой 95 в минуту. Печень по краю реберной дуги. Пастозность лодыжек. Нуждается ли больная в терапии β - адреноблокаторами наряду с ИАПФ и если да, то какими и в какой стартовой дозе?

10.Больная, 60 лет, поступила в стационар с жалобами на сильную головную боль, рвоту и мелькание мушек перед глазами. В течение 15 лет страдает гипертонической болезнью. Целевой уровень АД у данной пациентки не

26

достигнут: АД постоянно выше 140/90 мм. Рт.ст. Объективно: состояние тяжелое, кожные покровы бледные. Больная вялая, адинамичная. Лицо одутловатое. Отечность век. АД 240/130 мм, рт.ст. Тоны сердца приглушены, ритм правильный с ЧСС 70 в минуту. Аускультативно в легких жесткое дыхание, хрипы не выслушиваются. Живот мягкий, печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см. Пастозность голеней. Диурез снижен. Какие препараты показаны для терапии данного состояния?

Эталоны ответов

1. Можно назначить агонисты имидазолиновых I1-рецепторов (рилменидин по 1мг 1 раз в сутки), или ингибиторы АПФ (периндоприл по 2 мг 1 раз в сутки), или блокаторы АТ1 ангиотензиновых рецепторов (валсартан по 8 мг 1 раз в сутки), или селективные β - адреноблокаторы (бисопролол по 5 мг 1 раз в сутки), или блокаторы медленных кальциевых каналов (фелодипин по 5 мг 1 раз в сутки). При неэффективности монотерапии возможна комбинация с индапамидом.

2.Развился синдром отмены клонидина; клонидин желательно отменить. Учитывая систолическую гипертонию терапию нужно начинать с диуретиков (гидрохлоротиазид по 25 мг или индапамид по 1,5мг в утренние часы). При недостаточном эффекте диуретиков возможна комбинированная терапия с

селективными _ -адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, блокаторами АТ1 ангиотензиновых рецепторов, блокаторами медленных кальциевых каналов.

3.Резкая отмена метопролола тартрата не показана из-за возможного развития синдрома отмены; для улучшения приверженности пациента к

лечению необходимо назначить бисопролол 2,5 мг или метопролола сукцинат 25 мг 2 раз в сутки, а также снизить дозу эналаприла до 5мг в сутки

4.β1-адреноблокаторы: доксазозин в начальной дозе 1 мг/сутки. При недостаточном гипотензивном действии доксазозина возможно назначение препаратов других групп.

5.Необходимо снизить дозу или отменить амлодипин полностью; назначение диуретиков неэффективно, необходимо назначение вместо блокаторов медленных кальциевых каналов, или диуретиков (гидрохлоротиазид, индапамид) или ИАПФ (эналаприл, периндоприл, фозиноприл, лизиноприл и др.)

6.Фуросемид показан для купирования гипертонических кризов; единственный петлевой диуретик, который может быть использован в постоянной терапии ГБ, – торасемид в субдиуретической дозе 5-10 мг/сутки.

7,Сухой кашель при исключении других причин его возникновения является побочным эффектом терапии ИАПФ; тактика: отмена ИАПФ и назначение блокаторов рецепторов AT1; замена одного ИАПФ на другой в данном случае неэффективна.

8,Бесконтрольный прием тиазидного диуретика в максимальной дозе обусловил развитие гипокалиемии, выявляемой путем определения содержания ионов калия в плазме крови.

27

9.Терапия β-блокаторами показана; бисопролол 1,25 мг/сутки или метопролола сукцинат 12,5 мг/сутки или карведилол 3,125 мг 2 раза в сутки или небиволол 1,25 мг/сутки.

10.Фуросемид 80 мг внутривенно или натрия нитропруссид внутривенно со скоростью 0,5-1,0 мкг/кг/мин.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Вопросы для самоподготовки

1.Классификация гиперлипидемий.

2.Клиническая фармакология статинов.

3.Клиническая фармакология фибратов.

4.Клиническая фармакология препаратов никотиновой кислоты.

5.Клиническая фармакология лекарственных средств, понижающих всасывание желчных кислот и холестерина в кишечнике.

6.Клиническая фармакология ингибиторов синтеза холестерина в кишечнике.

7.Методы и критерии оценки эффективности и безопасности фармакотерапии гиперлипидемий.

8.Возможные взаимодействия гиполипидемических средств при их комбинированном назначении и в сочетании с препаратами других групп.

Выписать рецепты:

симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин, фенофибрат, колестипол, эзетимиб, омега-3ПНЖК (омакор)

Тесты для контроля исходного уровня знаний Выбрать один правильный ответ

1.АНТИАТЕРОГЕННЫМИ ЛИПОПРОТЕИДАМИ ЯВЛЯЮТСЯ:

1)хиломикроны

2)ЛПОНП

3)ЛПВП

4)ЛПНП

2. СТАТИНОВ ВЫЗЫВАЮТ СЛЕДУЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ:

1)увеличивают частоту онкологических заболеваний

2)увеличивают частоту переломов костей

3)вызывают стеатоз печени

4)увеличивают продолжительность жизни пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями

3.В СИНТЕЗЕ ХОЛЕСТЕРИНА ЛИМИТИРУЮЩИМ ФЕРМЕНТОМ ЯВЛЯЕТСЯ:

1)холестеролредуктаза

2)ГМГКоА-редуктаза

28

3)фосфолипаза

4)изомераза

4.ФАКТОРОМ РИСКА РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА ЯВЛЯЕТСЯ:

1)повышение содержания в крови ЛПНП

2)повышение чувствительности рецепторов к ЛПНП

3)снижение активности фосфорилазы

4)повышение содержания в крови ЛПВП

5.СУЩЕСТВЕННОЕ ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ ХС И ТГ НАБЛЮДАЕТСЯ ПРИ ГИПЕРЛИПИДЕМИЯХ:

1)IIA, IIB

2)IIA, III

3)I, V

4)IIB, III

6.СОДЕРЖАНИЕ В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬШИНСТВА ЛИПОПРОТЕИДОВ (ЛП) РЕГУЛИРУЕТСЯ:

1)передней долей гипофиза по принципу “обратной связи”

2)ЛП-рецепторами, особенно ЛПНП-рецепторами гепатоцитов

3)мозговым слоем надпочечников

4)ЛП-рецепторами, особенно ЛПНП-рецепторами гипоталамуса

7.ПРОЛЕКАРСТВОМ ЯВЛЯЕТСЯ:

1)симвастатин

2)розувастатин

3)флувастатин

4)аторвастатин

8.УМЕНЬШАЕТ ВСАСЫВАНИЕ ХОЛЕСТЕРИНА:

1)ципрофибрат

2)флувастатин

3)эзетимиб

4)никотиновая кислота

9.ПОБОЧНЫЙ ЭФФЕКТ, ХАРАКТЕРНЫЙ ДЛЯ СТАТИНОВ:

1)нейротоксичность

2)нефротоксичность

3)гематотоксичность

4)рабдомиолиз

10.ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, ПОВЫШАЮЩИЙ ВЫВЕДЕНИЕ ИЗ ОРГАНИЗМА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ И ХОЛЕСТЕРИНА:

1)гемфиброзил

2)симвастатин

3)колестипол

4)никотиновая кислота

Эталоны ответов

1- 3; 2- 4; 3- 2; 4- 1; 5- 4; 6- 2; 7- 1; 8- 3; 9- 4; 10- 3

29

Информационный блок Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза (ESC/EAS)

Российские рекомендации “Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза” 2012

Снижение концентрации ХС ЛНП является главной стратегической целью профилактики ССЗ, вызываемых атеросклерозом, а также основной задачей диетических и медикаментозных вмешательств у больных с атерогенными дислипидемиями.

Скрининг для выявления гиперлипидемий проводится при обращении к врачу, независимо от повода, у всех мужчин > 35 лет и всех женщин > 45 лет. У мужчин 20-35 лет и женщин 20-45 лет скрининг проводится при наличии СД, отягощенного по ССЗ семейного анамнеза, при подозрении на наследственную гиперлипидемию и при наличии у пациента нескольких факторов риска (курение, АГ и др.).

Классификация гиперлипидемий (ВОЗ)

Липидные факторы риска развития атеросклероза:

Гиперхолестеринемия (общий холестерин ≥5 ммоль/л) Высокий уровень ХС ЛПНП (ХС ЛНП≥3,0 ммоль/л)

Низкий уровень ХС ЛПВП (ХС ЛВП≤ 1,0 ммоль/л у мужчин и ≤ 1,2 ммоль/л у женщин)

Гипертриглицеридемия (ТГ в плазме крови > 1.7 ммоль/л) Отношение ОХС/ХС ЛПВП >5 следует расценивать как ДЛП.

Нелипидные факторы риска развития атеросклероза:

Возраст Мужчины > 40 лет Женщины > 50 лет или с ранней менопаузой

Курение Вне зависимости от количества АГ АД ≥140/90 мм рт.ст. или постоянный прием антигипертензивных

препаратов СД 2 типа Глюкоза натощак >6,0ммоль/л

Раннее начало ИБС у ближайших родственников у мужчин < 55лет,

у женщин < 60 лет

Семейная гиперлипидемия по данным анамнеза (IIa, IIb и III тип)

АО ОТ: у мужчин ≥ 94см, у женщин > 80 см

Хроническое заболевание почек

30