Аминогликозиды

Аминогликозиды являются высокополярными молекулами, которые плохо всасываются после орального применения. Они быстро всасываются при внутримышечном введении, однако повторные введения могут привести к рубцеванию тканей и неустойчивому всасыванию.

Аминогликозиды распределяются в основном во внеклеточной жидкости. Как обсуждалось выше, объем внеклеточной жидкости уменьшается от 65% массы тела на ранних стадиях гестации до 44% массы тела на 40-й неделе гестации. У новорожденных до 32 нед гестационного возраста, родившихся с низкой массой, объем распределения гентамицина равен 0,5 л/кг. Аминогликозиды в небольшом проценте связываются с белком и не создают эффективных концентраций в спинномозговой жидкости.

Аминогликозиды элиминируются из организма путем клубочковой фильтрации. Как обсуждалось ранее, гломерулярная фильтрация остается относительно постоянной на низком уровне до 34 нед гестации соответственно до окончания формирования гломерул. Повышение клубочковой фильтрации после рождения больше зависит от постконцептуального, чем постнатального возраста. Имеется корреляция между почечным клиренсом гентамицина и гестационным возрастом, хотя есть сведения о наличии более четкой линейной зависимости между постконцептуальным возрастом и почечным клиренсом гентамицина.

Период полувыведения аминогликозидов изменяется обратно пропорционально почечному клиренсу, гестационному и постконцептуальному возрасту.Период полувыведения гентамицина равен 8,9 ч при постконцептуальном возрасте 30 нед и менее, 6,6 ч при постконцептуальном возрасте 30-37 нед и 5,1 ч при возрасте 37 нед и более.

Установлено два наиболее известных осложнения от применения аминогликозидов — ототоксичность и повреждение функции проксимальных почечных канальцев. Ототоксичность может проявляться в поражении чувствительного нерва или в виде вестибулярных расстройств. Неомицин, стрептомицин и канамицин чаще повреждают чувствительный нерв, тогда как гентамицин и тобрамицин вызывают вестибулярные дисфункции. Вычленить случаи ототоксичности аминогликозидов у младенцев очень сложно, так как обычно имеется целый ряд причин, таких как асфиксия в родах, гипербилирубинемия, конкурентное использование других ототоксичных агентов, как фуросемид. Более того, окончательно не решен вопрос, с чем больше связана потенциальная ототоксичность аминогликозидов: с максимальными концентрациями в сыворотке или с общей площадью под кривой концентрации в плазме. Преходящие протеинурия и цилиндрурия могут отмечаться при длительном применении аминогликозидов, это является вероятнее всего результатом повреждения проксимальных канальцев.

Исследования у взрослых показали, что нефротоксичность аминогликозидов связана с постоянной сывороточной концентрацией свыше 2 мг/л, поддерживаемой в течение длительного времени. Нефротоксичность гентамицина неодинакова у младенцев и не имеет прямой зависимости от превышения концентрации свыше 2 мг/л. Максимальной сывороточной концентрации от 4 до 10 мг/л достаточно для лечения большинства грамотрицательных кишечных бактериальных инфекций. Был проведен анализ между сывороточной концентрацией гентамицина и интервалами между введениями у недоношенных младенцев. Дети с постконцептуальным возрастом 30,5±0,6 нед получали 2,4 мг/кг через каждые 12 ч, тогда как другая группа младенцев с постконцептуальным возрастом 29,2±0,7 нед получали 2,4 мг/кг через каждые 18 ч. При этом максимальные сывороточные концентрации были аналогичны (8,04 и 9,1 соответственно), однако постоянная концентрация препарата в крови отличалась существенно у младенцев, родившихся с массой свыше 1000 г (2,92 и 2,08 мг/л). Постоянная же концентрация у младенцев с массой менее 1000 г составляла 3,3 мг/л. Эти данные заставляют предполагать, что интервал в 18 ч тоже слишком мал для новорожденных с массой при рождении ниже 1000 г (гестационный возраст менее 28-30 нед).

Сложность расчета доз гентамицина у новорожденных диктует настоятельную необходимость в динамическом контроле за его концентрацией в крови.