Фармакокинетика лекарственных препаратов отдельных групп

Сердечные гликозиды. Дигоксин широко используется для лечения аритмий у детей. Всасывание, метаболизм и связывание его с белком у новорожденных мало отличаются от таковых у взрослых. В жидкой форме дигоксин всасывается на 72%, что эквивалентно внутривенному введению. Скорость, но не степень всасывания дигоксина зависит от присутствия пищи в желудочно-кишечном тракте. Инактивация дигоксина и образование его метаболитов, вероятно, начинается под действием кишечной флоры, угнетение которой может повысить биодоступность дигоксина. В кале некоторых новорожденных после 1 нед жизни выявляли высокое содержание бактерий, метаболизирующих дигоксин. Однако редуцированные метаболиты дигоксина не обнаруживали в моче детей в возрасте до 8 мес. Эти данные заставляют предполагать, что кишечник новорожденных, начиная с первых дней жизни, заселяется бактериями, способными метаболизировать дигоксин. Процесс биотрансформации препаратов идет медленно, поэтому у новорожденных, получающих антибактериальную терапию, биодоступность дигоксина не изменяется.

Объем распределения дигоксина зависит от возраста. У новорожденных с низкой массой тела при рождении он колеблется от 4,3 до 5,7 л/ кг. У доношенных новорожденных объем распределения приблизительно вдвое больше — 7,5-9,7 л/кг. Больший объем распределения у доношенных новорожденных, вероятно, обусловлен большим объемом тканей, связывающих дигоксин. Обнаружена значительно более высокая концентрация дигоксина в сердечной и скелетной мускулатуре у новорожденных по сравнению с таковой у детей старшего возраста и взрослых. При посмертном исследовании отмечена значительно более высокая концентрация дигоксина в миокарде, печени и желудочно-кишечном тракте у новорожденных по сравнению с таковой у детей старшего возраста. Больший процент содержания жидкости в организме новорожденных оказывает менее выраженное влияние на увеличение объема распределения дигоксина.

Дигоксин быстро распределяется в тканях. Период его полураспределения колеблется от 20 до 60 мин, а полное распределение достигается через 4-6 ч после приема препарата. Препарат связывается альбумином примерно на 20%, причем в одинаковой степени у детей и взрослых.

Преобладающий путь выведения дигоксина у новорожденных — клубочковая фильтрация. У детей клиренс дигоксина может оказаться более высоким, чем у взрослых. Объяснить это можно значительным повышением почечного клиренса в возрасте от 3 до 4 мес. Предполагают, что в распределении дигоксина большую роль играет внепочечный путь выведения, однако в педиатрии нет данных для подтверждения этого предположения. Период полувыведения дигоксина у недоношенных новорожденных составляет примерно 57 ч (колебания от 38 до 88 ч), а у доношенных — 37 ч (колебания от 17 до 52 ч). В сыворотке новорожденных детей, не получавших сердечные гликозиды, как и их матери, обнаруживали дигоксиноподобные иммунореактивные вещества, наличие которых затрудняло определение концентрации дигоксина. Такие вещества выявляют также у больных с почечной недостаточностью, артериальной гипертонией, у беременных женщин. Возможное наличие дигоксиноподобных веществ в крови новорожденного заставляет искать новые более специфичные методы определения концентрации дигоксина, так как результаты обычного метода могут оказаться завышенными.

Передозировка сердечных гликозидов у новорожденных проявляется нарушениями ритма и изменениями на ЭКГ, которые включают предсердно-желудочковую блокаду, брадикардию.

Дигоксин может взаимодействовать с другими лекарственными веществами. Спиронолактон снижает почечный клиренс и объем распределения дигоксина у взрослых больных, что может привести к интоксикации дигоксином при применении его в обычных дозах. Однако у детей не выявлено клинически значимого взаимодействия спиронолактона с дигоксином. Хинидин также снижает почечный клиренс и объем распределения дигоксина. Отмечено двукратное повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови у детей, получавших его в сочетании с хинидином. При применении двух препаратов следует снижать дозу дигоксина на 50% и регулярно определять его концентрацию в крови.

Индометацин обычно используется у новорожденных для консервативного закрытия артериального протока. Этот препарат вызывает повышение концентрации дигоксина в крови на 50% у недоношенных новорожденных. Следовательно, дозу дигоксина необходимо уменьшить вдвое у таких пациентов.

Метилксантины. Теофиллин у новорожденных используется в основном для лечения апноэ, так как при метилировании препарата образуется кофеин. При приеме натощак теофиллин быстро всасывается и через 2 ч достигает максимальной концентрации в крови. Прием пищи уменьшает скорость всасывания, но не влияет на степень его. Максимальная концентрация теофиллина в крови у недоношенных новорожденных при приеме его натощак создается через 1.7 ч, а при приеме после еды — через 4,7 ч, однако клиническая эффективность в обоих случаях одинаковая. Этот факт имеет значение для определения времени забора крови при терапевтическом мониторинге теофиллина, применяемого внутрь.

Средний объем распределения теофиллина у детей равен 0,45 л/кг; у недоношенных новорожденных он выше — 0,69 л/кг, что объясняется повышенным содержанием внеклеточной жидкости и пониженным связыванием с белком.

Около половины теофиллина у недоношенных новорожденных выводится с мочой в неизменном виде (у взрослых — лишь 10%). Почечный клиренс свободного теофиллина зависит от клубочковой фильтрации, поэтому при подборе дозы необходимо учитывать функцию почек.

Период полувыведения и общий клиренс теофиллина у новорожденных составляют 19,9-35,5 и 17,6-39 мл/кг.ч соответственно; у детей в возрасте от 1 до 4 лет-3,4 ч и 100 мл/кг.ч. У недоношенных новорожденных фармакокинетика теофиллина не зависит от дозы, в то время как такая зависимость проявляется у доношенных новорожденных в возрасте до 1 месяца.

Теофиллин оказывает действие на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, обмен веществ. Препарат вызывает сонливость, возбуждение, тремор, гиперрефлексию, эпилептиформные припадки. Последние обычно не наблюдаются, если сывороточная концентрация теофиллина не превышает 15-20 мг/л. Побочные реакции теофиллина у новорожденных включают также синусовую тахикардию, пароксизмальную наджелудочковую тахикардию, рвоту, некротический энтероколит, повышение уровня глюкозы.

Кофеин. Широко используется для лечения апноэ у недоношенных новорожденных. При приеме через рот цитрат кофеина (содержит 50% кофеина) полностью всасывается, пик сывороточной концентрации отмечается через 0,5-2 ч. Объем распределения кофеина у недоношенных новорожденных равен 0,78 л/кг (от 0,47 до 1,01 л/кг).

У взрослых кофеин деметилируется в 1,7-диметилксантин и 1,3-диметилксантин (теофиллин); менее 2% его выводится почками в неизмененном виде. У недоношенных новорожденных кофеин превращается в теофиллин, при этом сывороточная концентрация теофиллина достигает 10-15% от концентрации кофеина. Однако около 85% введенного препарата может выводиться с мочой в неизмененном виде.

Период полувыведения кофеина у недоношенных новорожденных составляет 65-103 ч. Клиренс кофеина — 8,9 мл/кг/ч.

Переносимость кофеина у большинства недоношенных новорожденных хорошая. Побочные реакции обычно не встречаются при концентрации его в крови ниже 50 мг/л. Симптомы интоксикации включают возбуждение, тахипноэ, тремор конечностей, опистотонус, тоникоклонические судороги, непроизвольные движения челюстей и губ. При повышении сывороточной концентрации более 100 мг/л развиваются тахикардия и небольшая глюкозурия. При быстром внутривенном введении кофеин вызывает снижение АД, поэтому его следует вводить медленно — в течение 15-20 мин.

Считают, что кофеин предотвращает апноэ у недоношенных новорожденных при сывороточной концентрации 5-20 мг/л.

Ежедневная поддерживающая доза кофеина 2,5 мг/кг внутривенно или внутрь позволяет поддерживать концентрацию препарата на требуемом уровне .

Индометацин. Индометацин применяется преимущественно для фармакологического закрытия открытого артериального протока. Это действие связано со способностью индометацина подавлять циклооксигеназный путь и воздействовать на синтез простагландинов.

При применении через рот индометацин всасывается в небольшом количестве и его действие непредсказуемо; объем всасывания колеблется от 10 до 20% у новорожденных, получавших индометацин как перорально, так и внутривенно. Однако эти различия могут быть обусловлены нестабильностью индометацина во многих растворах. Так, например, наблюдается возрастание всасывания индометацина при растворении его в фосфатном буфере. В дополнение к низкой степени абсорбции индометацина при пероральном его применении отмечается также низкая скорость всасывания: пик концентрации достигается через 4 ч после приема препарата.

Индометацин у новорожденных связывается с белками на 98%. В терапевтических дозах индометацин не вытесняет билирубин из точек связывания с белком.

Объем распределения для индометацина колеблется от 0,262 до 0,35 л/кг у недоношенных младенцев. Такой диапазон объема распределения не может быть объяснен различным состоянием гидратации.

К сожалению, данные о путях метаболизма и элиминации индометацина у новорожденных отсутствуют.