Биотрансформация лекарственных веществ

Биотрансформация лекарственных средств происходит преимущественно в печени, а также надпочечниках, почках, кишечнике, коже. В результате биотрансформации образуются более полярные молекулы, которые быстро выводятся из организма с мочой или желчью. Однако в процессе метаболизма некоторые препараты превращаются в фармакологически активные вещества.

В организме ребенка с лекарственными веществами происходят те же биохимические изменения, что и у взрослых, однако интенсивность метаболических процессов может существенно отличаться. В частности, у новорожденных скорость окислительных реакций с участием цитохрома Р450 и НАДФ-цитохром-C-редуктазы снижена вдвое, поэтому биотрансформация лекарственных веществ, в основе которой лежат эти реакции, замедляется. Из-за относительно невысокой скорости и биотрансформации лекарственных веществ увеличивается их выведение в неизмененном виде.

Состояние других ферментных систем метаболизма (помимо окислительных) у детей менее изучена. Реакции конъюгации с сульфатами и глицином протекают так же, как у взрослых. В то же время активность глюкуронилтрансферазы, алкогольдегидрогеназы, эстеразы у новорожденных снижена. Выведение препаратов, в биотрансформации которых участвуют перечисленные ферменты, у новорожденного замедляется, а период их полувыведения увеличивается. Подобные препараты могут подвергаться действию других ферментов, активность которых более высокая. Так, у 2-3-дневных доношенных детей снижена конъюгация парацетамола с глюкуроновой кислотой, однако препарат активно конъюгируется с сульфатами.

У детей в первые годы жизни нарушена также глюкуронидизация салициламида, хлорамфеникола. Фенобарбитал может индуцировать активность глюкуронилтрансферазы у новорожденных.

Биотрансформация некоторых лекарственных веществ у новорожденных отличается от таковой у взрослых. Так, реакция метилирования у плода и новорожденного имеет важное функциональное значение, поэтому теофиллин не деметилируется как у взрослых, а метилируется в кофеин.

Выведение лекарственных средств

Большинство лекарственных веществ и/или их метаболитов выводятся почками. Функция почек у новорожденных снижена, поэтому выведение с мочой многих веществ происходит менее интенсивно, чем у взрослых.

Почечный кровоток с возрастом нарастает в результате увеличения минутного объема сердца и уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Почечный кровоток у новорожденных составляет 5-6% от минутного объема сердца, тогда как у взрослых он достигает 15-25%. При рождении почечный кровоток равен 12 мл/мин (0,72 л/ч), а к 1-му году возрастает до 140 мл/мин (8,4 л/ч).

У животных повышение почечного кровотока сопровождается внутрипочечным его перераспределением в сторону коры. Клиническое значение перераспределения почечного кровотока не ясно, но заставляет предполагать, что наиболее важными являются наружные клубочки.

При рождении уровень клубочковой фильтрации прямо пропорционален гестационному возрасту. Скорость клубочковой фильтрации у всех доношенных новорожденных к моменту рождения составляет 2-4 мл/мин, у недоношенных-1 мл/мин. В первые 2-3 дня после рождения она повышается соответственно до 8-20 мл/мин и 2-3 мл/мин. Уровня взрослых клубочковая фильтрация достигает к 2,5-5 мес. Повышение скорости клубочковой фильтрации после рождения обусловлено рядом причин: повышением минутного объема сердца и АД, уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления, увеличением площади поверхности, способной к фильтрации, размеров пор мембран.

Функция канальцев почек у новорожденных также снижена (малые размеры канальцев и количество функционирующих клеток, низкий кровоток в наружной части коркового вещества, незрелость энергообеспечивающих процессов). Канальцевый аппарат созревает позднее клубочкового. Выведение парааминогиппурана, который секретируется проксимальными канальцами в течение первого года жизни, увеличивается в 10 раз, достигая уровня у взрослых к 8 мес. К лекарственным средствам, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции, относятся аминогликозиды, цефалоспорины, пенициллин, дигоксин, фуросемид. Применять их следует особенно осторожно при наличии нарушения функции почек.

В табл. 8.3 в суммированном виде представлены изменения фармакокинетики лекарственных средств у новорожденных по сравнению с таковой у взрослых.