26. Современный алгоритм лечения хронической крапивницы и особенности действия антигистаминных препаратов

Препаратами выбора для лечения хронической крапивницы (ХК) являются антигистаминные средства. В обзоре рассматривается современный алгоритм лечения ХК и фармакологические аспекты действия антигистаминных препаратов, а также приводятся данные об эффектах г

#05/14 Ключевые слова / keywords: Algorithm of treatment, Antihistamines, Histamine, Histamine receptor, Literature review, Recurrent urticaria, Therapys, Алгоритм лечения, Антигистаминные препараты, Гистамин, Дерматовенерология, Коллоквиум, Обзор литературы, Рецепторы гистамина, Хроническая крапивница, Therapys, Anti-histamine preparations

в мой мир в twitter fb2 версия для печати

П. В. Колхир, Н. Г. Кочергин, О. А. Косоухова

Modern recurrent urticaria treatment algorithm and specifics of antihistamine actions

Preparations of choice for recurrent urticaria treatment are antihistamine. Modern recurrent urticaria treatment algorithm is reviewed and pharmacological specific of antihistamine effect, and data about histamine effects and characteristic of its receptors are provided.

РЕКЛАМА

Хроническая крапивница (ХК) характеризуется появлением зудящих волдырей и/или ангиоотека (АО) в течение 6 и более недель. Цель лечения — достичь контроля над заболеванием и улучшить качество жизни пациентов, а также минимизировать опосредованные применением лекарственных средств (ЛС) побочные эффекты. Это особенно важно при терапии длительно текущих форм крапивницы. Для оценки контроля над заболеванием можно учитывать выраженность зуда и АО, размер волдырей, их количество и частоту появления, ночные пробуждения и длительность ремиссии заболевания.

Для оптимизации фармакотерапии и выбора дальнейшей тактики лечения важно определить вид/форму крапивницы (например, спонтанная или физическая), ее продолжительность (острая, эпизодическая или хроническая).

В обзоре рассматривается современный алгоритм лечения ХК и фармакологические аспекты действия антигистаминных препаратов, а также приводятся данные об эффектах гистамина и характеристика его рецепторов.

Введение

Впервые антигистаминные препараты (Н1-блокаторы гистамина, Н1-БГ) были открыты и охарактеризованы Bovet и Staub [1], за что в 1957 г. Bovet был удостоен Нобелевской премии. После окончания Второй мировой войны использование Н1-БГ в терапии ХК возрастало с каждым годом [2, 3].

В настоящее время выделяют два поколения антигистаминных ЛС: I — препараты, характеризующиеся седативным и другими побочными эффектами; II — неседативные длительно действующие препараты. Антигистаминные препараты I поколения, несмотря на многие побочные эффекты, все еще широко применяются, особенно врачами первичного звена, для лечения пациентов с крапивницей. Термин «III поколение антигистаминных препаратов» должен использоваться для обозначения ЛС с новыми свойствами. К настоящему времени препаратов с такими свойствами нет.

Ранее предполагали, что Н1-БГ — конкурентоспособные антагонисты гистамина, в настоящее время все антигистаминные препараты рассматриваются как обратные агонисты, т. е. они обладают подавляющей и стабилизирующей активностью на уровне Н1-рецепторов [4].

В кровеносных сосудах кожи находится также некоторое количество Н2-рецепторов гистамина, что позволило изучить применение комбинации Н2-БГ (например, циметидин) с I поколением Н1-БГ. Предполагалось, что циметидин оказывает некоторое ингибирующее действие на седативные Н1-БГ, что может снизить нежелательные побочные эффекты последних. При назначении такой комбинации препаратов был показан некоторый положительный эффект [5], хотя он оказался слишком незначительным и в любом случае проигрывал успеху антигистаминных препаратов II поколения.

II поколение Н1-БГ, по определению Simons [6], включает важные антигистаминные ЛС с низким седативным действием или его полным отсутствием в терапевтических дозах. Многие из Н1-БГ II поколения — активные метаболиты или энантиомеры соединений Н1-БГ I поколения. Их применение в течение более 15 лет при ХК, особенно в дневное время, существенно увеличивало качество жизни пациентов, особенно с тяжелой ХК [7–10]. Тем не менее некоторые специалисты считают, что они более эффективны в устранении волдырей, чем зуда. По этим соображениям седативные антигистаминные ЛС I поколения все еще иногда добавляются к терапии ХК и высокоэффективны для купирования зуда, особенно ночного.

Современный алгоритм лечения хронической крапивницы

В конце ноября 2012 г. в г. Берлин (Германия) под эгидой Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI — European Academy of Allergology and Clinical Immunology) состоялась проводимая один раз в четыре года конференция по крапивнице, на которой присутствовали эксперты со всего мира и был разработан очередной согласительный документ по этому заболеванию [11]. Согласно положениям этого документа современный подход к лечению ХК основан на 3-ступенчатой терапии, базовой ступенью которой является назначение антигистаминных препаратов II поколения в стандартных дневных дозах (рис. 1). При сохранении симптомов в течение 1–2 недель рекомендуется перевести пациента на лечение Н1-БГ II поколения в высоких дневных дозах (возможно увеличение дозы в 2–4 раза от указанной в инструкции от производителя). При этом следует увеличивать дозу одного антигистаминного препарата, а не добавлять другие. При неэффективности такого лечения можно рассмотреть вопрос о назначении лекарственных средств третьей линии, таких как циклоспорин, антагонист лейкотриеновых рецепторов или моноклональные антитела к IgE (омализумаб). Следует помнить, что увеличение дозы Н1-БГ выше той, что указана в инструкции от производителя, и применение препаратов третьей линии в условиях отечественной медицины осуществляется «off-label». При необходимости такого лечения следует получить информированное согласие пациента, а также сделать запись в медицинской документации (истории болезни, амбулаторной карте больного) на основании заключения консилиума, подтверждающего наличие показаний к такой терапии.

Алгоритм терапии хронической крапивницы

Нужно учитывать, что эффективность ЛС может различаться у каждого пациента. Кроме того, препараты не сохраняют длительно действующий эффект после их отмены, поэтому при персистирующей крапивнице необходима поддерживающая терапия. При длительном лечении развития тахифилаксии обычно не отмечается, и у многих пациентов с хронической спонтанной или аутоиммунной крапивницей терапия приводит к выраженному положительному ответу.

Таким образом, цель лечения — максимально уменьшить проявления заболевания на фоне оптимально подобранной терапии до наступления ремиссии.

Для лучшего понимания действия антигистаминных препаратов мы приводим информацию об основном медиаторе крапивницы — гистамине и его рецепторах.

Гистамин и его рецепторы

Гистамин (2-(4-имидазолил)этиламин) — это биологически активное вещество, межклеточный посредник (медиатор), активность которого связана со взаимодействием с четырьмя типами G-белковых рецепторов (Н1, Н2, Н3 и Н4). Гистамин играет важную роль в патогенезе крапивницы и АО, а также некоторых других заболеваний, особенно аллергических. Этот медиатор содержится преимущественно в тучных клетках и базофилах и выделяется при их активации и дегрануляции.

Все известные типы гистаминовых рецепторов представляют собой трансмембранные молекулы, которые при активации проводят внеклеточные сигналы через G-рецепторы во внутриклеточные структуры. Гистамин служит лигандом (агонистом) этих рецепторов и при связывании с ними переводит рецепторы в активное состояние. Н-БГ сейчас описываются как обратные агонисты гистамина. Они обладают сродством к неактивным гистаминовым рецепторам, стабилизируют рецепторы в данном состоянии и подавляют основную активность Н1-рецепторов даже в отсутствие гистамина [4, 12].

Гистамин участвует в регуляции основных функций организма через Н1-рецепторы, включая цикл сон/бодрствование, энергетический и эндокринный гомеостаз, когнитивные функции и память (табл. 1). Через активацию Н1-рецепторов гистамин приводит к развитию острого и хронического аллергического воспаления. Действие гистамина опосредует увеличение активности антигенпредставляющих клеток, выделение других медиаторов из тучных клеток и базофилов, усиление экспрессии молекул клеточной адгезии, хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов и другие эффекты. Н1-рецепторы гистамина — важнейшие (но не единственные) клеточные структуры, лежащие в основе патогенеза многих форм крапивницы/АО и аллергических заболеваний.

Характеристика гистамина и его рецепторов

Взаимодействие гистамина с рецепторами кожи

Воздействуя на кожные Н1-рецепторы, гистамин вызывает зуд — важный симптом крапивницы, возникающий в результате стимуляции тонких немиелинизированных афферентных С-волокон [14]. Активация Н1-рецепторов в посткапиллярных венулах под действием гистамина приводит к выделению из эндотелия оксида азота. Последний стимулирует гуанилатциклазу, за счет чего увеличивается уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладких мышцах сосудов, что, в свою очередь, приводит к вазодилатации, появлению эритемы, увеличению сосудистой проницаемости и развитию отека и волдырей (рис. 2) [13].

Было отмечено увеличение концентрации гистамина не только в области уртикарных высыпаний, но и в непораженной коже рядом. Хотя общий уровень гистамина в крови у пациентов с ХК обычно не повышается, клиническая толерантность к нему снижается. При местной провокации с применением соответствующего стимула наблюдается временное увеличение концентрации гистамина в венозной крови в области пораженной кожи, достигающее пика в течение 2–5 мин после провокации и возвращающееся к исходному значению через 30 мин.

Кроме гистамина в патогенезе крапивницы участвуют другие медиаторы. Протеазы, тахикинины, эйкозаноиды, включая лейкотриены и простагландины, нейропептиды, например вещество P (SР), и другие вазоактивные вещества, также приводят к усилению сосудистой проницаемости, вазодилатации, образованию волдырей и эритемы. Протеазы, эйкозаноиды, нейропептиды и цитокины играют важную роль в появлении зуда [15].

Особенности антигистаминной терапии

Противоаллергические и противовоспалительные эффекты антигистаминных препаратов классифицируются как Н1-рецептор-зависимые и Н1-рецептор-независимые (табл. 2) [12, 13, 15]. Первые связаны со снижением острого (уменьшение зуда, вазодилатации, сосудистой проницаемости, волдырей и эритемы) и хронического аллергического воспаления (механизм связан с NF-κB и приводит к уменьшению экспрессии молекул адгезии, миграции эозинофилов и нейтрофилов и др.). Данные эффекты наблюдаются у пациентов, принимающих антигистаминные препараты в рекомендованных в инструкции производителя дозах, и клинически значимы при крапивнице [13].

Положительные и побочные эффекты Н1-блокаторов

Н1-рецептор-независимые эффекты включают ингибирование выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов путем прямого действия на кальциевые каналы. Клиническая значимость рецептор-независимых эффектов при крапивнице не до конца ясна, т. к. для их появления требуется концентрация Н1-БГ выше той, что указана в инструкции к препарату [13].

Антигистаминные препараты различаются по фармакологическому действию и профилю безопасности, хотя большинство их них обладает сходной эффективностью при лечении крапивницы. В отличие от I поколения Н1-БГ II поколения высокоспецифичны только к Н1-рецепторам и не связываются с мускариновыми, серотонинергическими, α-адренергическими и другими рецепторами. При назначении в рекомендованных в инструкции к препарату дозах они практически не проходят через гематоэнцефалический барьер и действуют на менее 30% Н1-рецепторов в ЦНС, поэтому реже вызывают седацию или нарушение когнитивных функций, памяти и психомоторики, чем их предшественники [13, 15–17].

Было доказано, что некоторые из Н1-БГ, такие как гидроксизин, дифенгидрамин и хлорфенирамин, оказывают менее выраженное супрессивное влияние на волдыри и эритему, чем антигистаминные препараты II поколения [13, 15, 18, 19].

Начало действия Н1-БГ II поколения при крапивнице составляет от 1 (цетиризин, левоцетиризин) до 2 ч (дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин). Длительность действия одной дозы большинства неседативных антигистаминных ЛС в коже равна около 24 ч, по­этому обычно рекомендуется прием препарата в стандартной дозе 1 раз в сутки. В исследованиях не было отмечено уменьшение активности Н1-рецепторов и/или эффективности ЛС у пациентов с крапивницей при регулярном ежедневном приеме Н1-БГ II поколения в течение 6 и 12 недель [13, 15, 17, 20].

Н3- и Н4-рецепторы, их блокаторы и роль в патогенезе крапивницы изучены недостаточно.

Заключение

Таким образом, согласно современным международным рекомендациям и описанным ранее особенностям фармакологического действия антигистаминные ЛС II поколения являются высокоэффективными и безопасными средствами для лечения хронической крапивницы. Их применение в стандартных или высоких дневных дозах позволяет контролировать большинство случаев заболевания и избавляет врача от необходимости назначать менее исследованные и менее безопасные препараты.

27. Ангиоотек. Диагностика крапивницы У пациентов с крапивницей почти в 50% случаев развивается ангиоотек, тогда как изолированный ангиоотек выявляют у 10% больных. Ангиоотек может быть обусловлен гиперчувствительностью к лекарственным средствам, пищевым продуктам, укусам и ужалениям насекомых. Ангиоотеки могут локализоваться в области губ, языка, шеи, лица, глотки, гортани, кистей, стоп; поражение может затрагивать слизистые оболочки. Цвет кожи над ангиоотеком не изменен либо имеет розовый оттенок; зуд бывает редко, чаще беспокоят чувство напряжения, распирания или даже боли. Сохраняются отеки до 24-48 ч. В отличие от крапивницы, при которой поражается сосочковый слой, ангиоотек затрагивает ретикулярный слой дермы. В месте отека повышается проницаемость подслизистых и подкожных капилляров и венул. Помимо ангиоотеков, обусловленных гиперчувствительностью, существуют неаллергические ангиоотеки. В этом случае у больных выражены наследственно обусловленные абсолютный или относительный дефициты Cl-ингибитора (соответственно наследственный ангионевротический отек типов 1 и 2) либо при ангиоотеке тина 3 уровень и функция С1-ингибитора не изменены. При наследственном ангионевротическом отеке (НАО) клинические проявления отека отличаются более плотной консистенцией, безболезненные, без зуда и часто локализуются на одном и том же месте. Развиваются отеки медленно (в течение 12-36 ч) и исчезают постепенно (за 2-5 сут). Лечение блокаторами Н1-рецепторов гистамина и глюкокортикоидами малоэффективно. Для купирования отеков применяют свежезамороженную плазму, содержащую С1-ингибитор, 5% раствор е-аминокапроновой кислоты. Для профилактики отеков используют андрогены (даназол, станазол, метилтестостерон). Диагностика крапивницы Основной элемент крапивницы — волдырь, возникающий как проявление местного отека сосочкового слоя дермы. Для него характерны: • в большинстве случаев кожный зуд, иногда — жжение; • ограниченный отеком кожи, варьирующий по размеру и форме; • гиперемия; • полное разрешение в период до 24 ч (от нескольких минут до нескольких часов); • возникновение на любом участке кожи. Чтобы выяснить причину возникновения крапивницы, характер течения, а также выявить триггерные факторы, необходимо собрать анамнез и оценить: • наличие зуда; типичных уртикариев, длительность их сохранения на одном месте, бесследное их исчезновение при надавливании или растяжении кожи; связь с приемом лекарственных средств, пищевых продуктов, биологически активных добавок; наличие ужалений, инфекционных заболеваний и т.д., а также отсутствие пигментации. Необходимо оценить эффективность блокаторов H1-рецепторов гистамина; • при аллергической крапивнице — наличие отягощенного аллергоанам-неза, в том числе других аллергических заболеваний, и роль различных аллергенов. Лабораторная диагностика крапивницы Включает значительное количество исследований, необходимых для выявления этиологического фактора. Помимо общеклинических исследований, проводят определение антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе, ревмопробы, паразитологическое и вирусологическое исследования (на вирусы гепатита В и С, ВИЧ), пробу на Н. pylori, выявляют хронические очаги инфекции. Инструментальные исследования включают УЗИ пищеварительного тракта, щитовидной железы, по показаниям — рентгенографию пазух носа и т.п. Для диагностики аллергической крапивницы в период ремиссии необходимо провести кожные тесты с аллергенами, кожный тест с аутосывороткой, выявить аллергенспецифические IgE-антитела in vitro. Для диагностики уртикарного васкулита осуществляют биопсию кожи из очага поражения. В целом объем исследований может быть расширен или сокращен в зависимости от степени расшифровки этиологии заболевания и эффективности проводимого лечения.

27. Ангиоотек. Диагностика крапивницы У пациентов с крапивницей почти в 50% случаев развивается ангиоотек, тогда как изолированный ангиоотек выявляют у 10% больных. Ангиоотек может быть обусловлен гиперчувствительностью к лекарственным средствам, пищевым продуктам, укусам и ужалениям насекомых. Ангиоотеки могут локализоваться в области губ, языка, шеи, лица, глотки, гортани, кистей, стоп; поражение может затрагивать слизистые оболочки. Цвет кожи над ангиоотеком не изменен либо имеет розовый оттенок; зуд бывает редко, чаще беспокоят чувство напряжения, распирания или даже боли. Сохраняются отеки до 24-48 ч. В отличие от крапивницы, при которой поражается сосочковый слой, ангиоотек затрагивает ретикулярный слой дермы. В месте отека повышается проницаемость подслизистых и подкожных капилляров и венул. Помимо ангиоотеков, обусловленных гиперчувствительностью, существуют неаллергические ангиоотеки. В этом случае у больных выражены наследственно обусловленные абсолютный или относительный дефициты Cl-ингибитора (соответственно наследственный ангионевротический отек типов 1 и 2) либо при ангиоотеке тина 3 уровень и функция С1-ингибитора не изменены. При наследственном ангионевротическом отеке (НАО) клинические проявления отека отличаются более плотной консистенцией, безболезненные, без зуда и часто локализуются на одном и том же месте. Развиваются отеки медленно (в течение 12-36 ч) и исчезают постепенно (за 2-5 сут). Лечение блокаторами Н1-рецепторов гистамина и глюкокортикоидами малоэффективно. Для купирования отеков применяют свежезамороженную плазму, содержащую С1-ингибитор, 5% раствор е-аминокапроновой кислоты. Для профилактики отеков используют андрогены (даназол, станазол, метилтестостерон). Диагностика крапивницы Основной элемент крапивницы — волдырь, возникающий как проявление местного отека сосочкового слоя дермы. Для него характерны: • в большинстве случаев кожный зуд, иногда — жжение; • ограниченный отеком кожи, варьирующий по размеру и форме; • гиперемия; • полное разрешение в период до 24 ч (от нескольких минут до нескольких часов); • возникновение на любом участке кожи. Чтобы выяснить причину возникновения крапивницы, характер течения, а также выявить триггерные факторы, необходимо собрать анамнез и оценить: • наличие зуда; типичных уртикариев, длительность их сохранения на одном месте, бесследное их исчезновение при надавливании или растяжении кожи; связь с приемом лекарственных средств, пищевых продуктов, биологически активных добавок; наличие ужалений, инфекционных заболеваний и т.д., а также отсутствие пигментации. Необходимо оценить эффективность блокаторов H1-рецепторов гистамина; • при аллергической крапивнице — наличие отягощенного аллергоанам-неза, в том числе других аллергических заболеваний, и роль различных аллергенов. Лабораторная диагностика крапивницы Включает значительное количество исследований, необходимых для выявления этиологического фактора. Помимо общеклинических исследований, проводят определение антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе, ревмопробы, паразитологическое и вирусологическое исследования (на вирусы гепатита В и С, ВИЧ), пробу на Н. pylori, выявляют хронические очаги инфекции. Инструментальные исследования включают УЗИ пищеварительного тракта, щитовидной железы, по показаниям — рентгенографию пазух носа и т.п. Для диагностики аллергической крапивницы в период ремиссии необходимо провести кожные тесты с аллергенами, кожный тест с аутосывороткой, выявить аллергенспецифические IgE-антитела in vitro. Для диагностики уртикарного васкулита осуществляют биопсию кожи из очага поражения. В целом объем исследований может быть расширен или сокращен в зависимости от степени расшифровки этиологии заболевания и эффективности проводимого лечения.

28. Ангиоотек – результат локального повышения проницаемости подслизистых и подкожных капилляров и венул.

ПАТОГЕНЕЗ АНГИООТЕКОВ

Патогенез заболевания связан с С1-ингибитором. С1-ингибитор – высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждает активацию С4- и С2-компонентов комплемента. Структура ингибитора С1 закодирована в хромосоме 11, этот протеин является a2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольшом количестве. Дефицит С1-ингибитора увеличивает содержание калликреина, который, в свою очередь, повышает образование брадикинина. Недостаточность С1-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Локальный дефицит ингибитора С1 приводит к нарушению регуляции и повышению продукции вазоактивных пептидов и, соответственно, к развитию локального отека. Некоторые конечные продукты перечисленных каскадов, такие как брадикинин или компоненты комплемента, являются вазоактивными пептидами, стимулирующими повышение проницаемости капилляров и экстравазацию плазмы, а также спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.

КЛАССИФИКАЦИЯ И КЛИНИКА

Ангиоотеки по клинической характеристике подразделяются на острые, если симптоматика проявляется до 6 недель и хронические, соответственно, если симптоматика сохраняется более 6 недель. Если в клинической картине также присутствует крапивница то такой ангиоотек классифицируют как сочетанный, в противном случае – изолированный.

В механизме ангиоотека лежит вовлечение системы комплемента или других мезханизмов, либо в случае невозможности определения механизма развития ангиоотека констатируют - идиопатический ангиоотек. Следует отметить, что ангиоотек с участием комплемента может быть как приобретенным, так и наследственным.

Наследственный ангиоотек, в свою очередь, может быть с абсолютным дефицит С1-ингибитора (I тип), с относительным дефицитом С1-ингибитора (II тип), либо без дефицита С1-ингибитора (III тип).

Приобретенный ангиоотек может развиваться на фоне очаговой инфекции, аутоиммунных заболеваний, гиперчувствительности к лекарственным препаратам, пищевым продуктам, укусам насекомых, вируса иммунодефицита человека, множественной миеломы, лимфопролиферативных заболеваний, коллагенозов, хронических гепатитов В и С, может вызываться ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или по аналогии с наследственным ангиоотеком при неустановленном этиологическом факторе обозначается как идиопатический. Приобретенные ангиоотеки могут быть как изолированными (при абсолютном и относительном приобретенном дефиците С1-ингибиторома), так и сочетанными (при остальных приобретенных ангиоотеках).

!!! отеки, вызываемые ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента – кининовые отеки - развиваются у 1–5% больных, принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; убольшинства пациентов развивается в течение 1-й недели приема препарата, однако возможно развитие отека и через несколько лет терапии; отек исчезает через 24–48 ч после отмены препарата и возобновляется при повторном приеме ингибитора ангиотензинпревращающего фермента

Наследственный ангиоотек

Наследственный ангиоотек – аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся эпизодическим ангионевротическим отеком любой области тела. Наследственный комплементзависимый отек встречается редко и составляет не более 2% от всех случаев ангиоотеков. Биохимический дефект данной формы ангиоотека заключается в отсутствие ингибитора С1, генный дефект связан с хромосомой 11.

По результатам исследования компонентов комплемента в крови выделяют три клинически идентичные типа наследственного ангиоотека:

•наследственный ангиоотек I типа (85% от всех типов наследственных ангиоотеков)

•наследственный ангиоотек II типа (15% от всех типов наследственных ангиоотеков)

•наследственный ангиоотек III типа - наследственные эстрогензависимые отеки - распространенность не известна, при данном типе, в отличие от первых двух, концентрация и функция С1-ингибитора не изменены, предполагается Х-сцепленный доминантный тип наследования, клинические симптомы идентичны таковым при первых двух типах наследственных комплементзависимых отеков, отличительной особенностью является зависимость симптомов от высокого уровня эстрогенов и, соответственно, ему характерны обострения во время беременности, при применении пероральных контрацептивов или заместительной терапии эстрогенами при лечении климактерического синдрома

Все три типа наследственных ангиоотека являются изолированными.

Приобретенный ангиоотек

Приобретенные ангиоотеки помимо отсутствия у больных отягощенного наследственного анамнеза характеризуются поздним началом заболевания в возрасте 40 лет и старше. Описаны случаи приобретенных комплементависимых отеков на фоне. Нередко приобретенные ангиоотеки манифестируют за несколько лет до развития основного заболевания.

Выделяют два типа приобретенных ангиоотеков:

•I типа – вследствие повышения катаболизма ингибитора С1-эстеразы при лимфопролиферативных заболеваниях

•II типа – вследствие продукции IgG и IgM аутоантител к ингибитору С1-эстеразы, что вызывает ее инактивацию

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ИЗОЛИРОВАННЫХ АНГИООТЕКОВ

Обычно наследственные ангиоотеки дебютирует в первые 20 лет жизни, чаще в пубертатный период. Следует помнить, что частота спонтанных мутаций при наследственных ангиоотеках составляет 25%, и у этой группы пациентов может отсутствовать семейный анамнез. Дебют заболевания обычно наступает в возрасте до 20 лет, однако у многих пациентов заболевание остается нераспознанным на протяжении десятков лет; типичными ошибочными диагнозами являются "аллергический" или "идиопатический ангионевротический отек" и "анафилаксия". Необходимо обследовать близких родственников больного, так как лица с неустановленным диагнозом наследственного ангиоотека в 35% случаев подвержены риску смерти.

Наследственные ангиоотеки возникают спонтанно или под воздействием триггеров -травма, стресс, хирургические вмешательства, острая респираторная вирусная инфекция, препараты эстрогены, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, алкоголь.

У больных с ангиоотеками наследственнего генеза клиническая картина характеризуется появлением плотных безболезненных незудящих отеков, локализующихся практически на любых участках тела и внутренних органов:

•верхних и нижних конечностях - руки, стопы, бедра и др.

•лице - веки, губы

•полости рта - язык, мягкое небо -отек обычно располагается выше гортани, захватывая губы, язык и глотку

•туловище

•гениталиях

•в подслизистом слое верхних дыхательных путей -отеки гортани, проявляющиеся осиплостью голоса, афонией, стридорозным дыханием, хотя бы один раз в жизни отмечаются у 50% больных; в тяжелых случаях они приводят к асфиксии и смерти

•в подслизистом слое желудочно-кишечного тракта - сопровождается выраженным болевым абдоминальным синдромом, тошнотой, рвотой и диареей; клиническая картина часто напоминает "острый живот" или кишечную непроходимость; при осмотре может выявляться напряжение мышц брюшной стенки; при ультразвуковом обследовании и компьютерной томографии отмечается отек слизистой оболочки интестинальной стенки, а также свободная жидкость в брюшной полости; около 30% больных подвергаются хирургическому вмешательству в связи с подозрением на острую хирургическую патологию

•локальный отек головного мозга в виде приходящее нарушение мозгового кровообращения с гемипарезом при (редкое проявление)

•отек мочевого пузыря и уретры в виде дизурии и задержки мочи (редкое проявление),

•отеки мышц спины, шеи, плеча, предплечья и др. (редкое проявление)

•отек суставов - плечевых, бедренных (редкое проявление)

•плевральный выпот (редкое проявление)

Для изолированных ангиоотеков характерна медленная динамика симптомов: отеки достаточно медленно нарастают в течение 12–36 ч и разрешаются в течение 2–5 дней, а абдоминальные симптомы исчезают в течение 12–24 ч. Пациенты указывают на неэффективность глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов. Периодичность возникновения отеков может варьировать: они могут наблюдаться как каждую неделю, так и несколько раз в год.

Симптомы приобретенного ангиоотека идентичны таковым при наследственных ангиоотеках.

ДИАГНОСТИКА ИЗОЛИРОВАННЫХ АНГИООТЕКОВ

•анализ анамнестических данных - семейный анамнез, возраст больного при дебюте заболевания, характерные триггеры, динамику развития отеков и эффективность традиционной терапии

•лабораторная диагностика - определяют уровень и функциональную активность С1-ингибитора, уровни С4-, С2- и С1q-компонентов комплемента, уровень антител к С1-ингибитору (для исключения аутоиммунного механизма приобретенного ангиоотека)

ЛЕЧЕНИЕ АНГИООТЕКОВ

Терапия наследственного ангиоотека предусматривает:

•лечение в острую фазу

•профилактику рецидива заболевания (показаниями для назначения профилактической терапии являются: более 1 тяжелого приступа в месяц; более 1 абдоминального приступа в год; отеки в области лица и шеи; частые периферические отеки; отеки в области гениталий)

•экстренная профилактика приступов ангиоотеков - оперативные вмешательства и стоматологические манипуляции могут послужить причиной приступа ангиоотеков - больные с наследственным ангиоотеком нуждаются в специальной подготовке перед оперативными вмешательствами; для профилактики рекомендуется назначать даназол из расчета 10 мг/кг/сутки (максимальная суточная доза 600 мг) за 5 дней до и 2 дня после вмешательства или блокаторы фибринолиза за 48 ч до и после вмешательства

Пациентам с наследственными ангиоотеками рекомендуется исключить применение ингибиторов ангиотензинпревражщающего фермента, пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, а также активаторов плазминогена,необходимо проводить лечение очагов хронических инфекций, обострение которых может вызвать развитие приступа ангитотеков.

Медикаментозное лечения ангиоотеков

Аттенуированные андрогены - предполагается, что андрогены повышают синтез С1-ингибитора в гепатоцитах; к этим препаратам относятся:

•даназол 200–600 мг/сутки (основной препарат для профилактики приступов наследственного ангиоотека в России)

•станозол 4–6 мг/cутки

•метилтестостерон 10–25 мг/сут сублингвально

Ингибиторы фибринолиза, которые уменьшают синтез плазмина, активирующего образование С2-кинина:

•e-аминокапроновую кислота - по 1–3 г 3–4 раза в день (6–12 г/сут) под контролем свертывающей системыкрови каждые 10–14 дней

•транексамовая кислота - назначают в дозе до 3 г/сут (средняя доза 1–2 г/сут) под контролем свертывающей системы крови

В последние годы получены данные о возможности использования для продолжительной профилактики концентрата С1-ингибитора (Berinert PR), который назначают внутривенно струйно в дозе 500–1500 ед 1–2 раза в неделю.

Лечение острого приступа ангиоотеков:

•необходимо увеличить дозу базисной терапии даназолом или e-аминокапроновой кислоты

•применяют свежезамороженную плазму, которая содержит С1-ингибитор из расчета 10–15 мл/кг/сутки

•возможно применение 5% раствора e-аминокапроновой кислоты, оказывающей антифибринолитическое действие - по 100–200 мл одномоментно внутривенно капельно, затем по 100 мл внутривенно капельно каждые 4 ч до купирования отека

•лучшей переносимостью обладает транексамовая кислота - 25 мг/кг массы тела каждые 3–4 ч внутривенно капельно или через рот

Симптоматическое лечение при остром приступе ангиоотека:

•при выраженном болевом синдроме у пациентов с абдоминальными отеками необходимо проводить адекватное обезболивание

•при развитии отека гортани наряду с перечисленными препаратами используют адреналин 0,1% 0,3–0,5 мл подкожно в разные участки тела с интервалом 15–20 мин, иногда диуретики (лазикс 40–80 мг); при неэффективности этих мероприятий показана трахеостомия или коникотомия

Лечение приобретенного ангиоотека:

•основа терапии - лечение основного заболевания

•больший эффект отмечается при использовании препаратов, обладающих антифибринолитической активностью (при приобретенном дефиците С1-ингибитора его концентрат и андрогены менее эффективны)

•лечение приступа проводится по принципам лечения наследственных комплементзависимых отеков

•при аутоиммунном приобретенном ангиоотеке для снижения продукции аутоантител возможно применение плазмафереза, циклоспорина и другой иммуносупрессивной терапии

•при изолированных отеках, вызванных ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, лечение эпизодов ангиоотека, зависит от клинических проявлений