3.4 Муколитические препараты прямого действия.
К лекарственным средствам прямого действия (таблица), прежде всего, относятся ферментные препараты – трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др. Применялись они обычно местно – в ингаляциях или инстилляциях в ДП. Действие их основано на расщеплении комплекса мукопротеина или ДНК, что уменьшает вязкость и эластичность мокроты. В настоящее время применение протеолитических ферментов, особенно при лечении больных с хронической бронхиальной обструкцией представляется нецелесообразным вследствие увеличения риска кровохарканья (легочного кровотечения), усугубления бронхиальной обструкции, аллергических реакций и усиления деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците D1-антитрипсина, что потенцирует развитие центриацинарной эмфиземы легких, характерной для ХОБЛ. Важным этапом в лечении хронических обструктивных заболеваний легких стало появление в 1963 г. N-ацетил-L-цистеина, производного L-цистеина (таблица), относящегося к группе тиолов. Содержащиеся в его молекуле реактивные тиоловые (сульфгидрильные) SH-группы разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты, оказывая прямое муколитическое действие (рис. 2).
В результате деполимеризации макромолекул мокрота, в том числе и гнойная, становится менее вязкой и адгезивной. К разжижению мокроты приводит и стимуляция мукозных клеток, секрет которых способен лизировать фибрин, кровяные сгустки, гной.
Рис. 2. Схема бисульфидных мостиков между молекулами муцинов и разрыва их молекулой N-ацетилцистеина. HS-Nac – молекула N-ацетилцистеина со свободной тиоловой группой.
Ацетилцистеин как активный муколитический агент широко использовался в клинике с середины 1960-х годов, но только в 1989 г. O.T.Aruoma и соавт. обнаружили его неспецифическую активность, направленную на нейтрализацию различных свободнорадикальных групп. Ацетилцистеин является мощным антиоксидантом, оказывающим как прямое, так и непрямое действие даже в очень низких концентрациях. Прямое антиоксидантное действие препарата обусловлено наличием свободной тиольной группы, взаимодействующей с электрофильными группами свободных радикалов и реактивных кислородных метаболитов, ответственных за развитие острого и хронического воспаления легочной ткани и ДП. Препарат инактивирует практически все разновидности активных метаболитов кислорода, в том числе наиболее реакционноспособные формы. Одним из благоприятных последствий этого эффекта является защита антипротеаз (α1-антитрипсин и др.) от разрушительного воздействия свободных радикалов, появляющихся в большом количестве при развитии оксидативного стресса, и благодаря этому замедление эластолитической деструкции легочной ткани, развития и прогрессирования эмфиземы легких. Непрямое антиоксидантное действие препарата обусловлено тем, что за счет аминокислоты цистеина (образующейся при распаде ацетилцистеина) он является предшественником глутатиона, принимающего участие в процессах детоксикации организма, защиты слизистых ДП от внешних и внутренних повреждающих воздействий. Таким образом, ацетилцистеин увеличивает синтез глутатиона. Это свойство ацетилцистеина широко используется при лечении передозировки парацетамола. Антиоксидантное действие ацетилцистеина косвенно влияет на продукцию бронхиальной слизи, то есть оказывает мукорегуляторный эффект. Нужно отметить, что в ряду муколитических средств ацетилцистеин – единственный на сегодняшний день препарат, сочетающий в себе свойства муколитика и антиоксиданта. Именно с антиоксидантной активностью ацетилцистеина связываются перспективы длительного применения препарата больными ХОБЛ с целью предотвращения обострений заболевания. Подтверждением этого являются результаты недавно опубликованных метаанализов и контролируемых клинических исследований, свидетельствующих о том, что продолжительный (в течение 3–6 мес) прием ацетилцистеина в дозе 600 мг/сут сопровождается достоверным уменьшением частоты и продолжительности обострений ХОБЛ на 20–25%. Одновременно получены доказательства того, что длительный прием ацетилцистеина в течение 3 лет (исследование BRONCUS – Bronchitis Randomized On NAC Cost Utility Study) обусловливает уменьшение тяжести обострения заболевания, в том числе и продолжительность антибактериальной терапии, а также демонстрирует отчетливое положительное влияние на величину ОФВ1. Однако в связи с тем, что до последнего времени практически не проводились рандомизированные мультицентровые контролируемые исследования (за исключением исследования BRONCUS, законченного в 2003 г.), доказывающие эффективность применения муколитических препаратов при ХОБЛ, отношение к этим средствам в национальных и международных руководствах по диагностике и лечению ХОБЛ неоднозначно. Федеральная программа рекомендует применение муколитических препаратов по необходимости и в периоды обострений, а также ремиссий. В то же время в GOLD отмечается, что несмотря на улучшение состояния у некоторых пациентов с вязкой мокротой, в целом эффективность муколитиков невелика, и, следовательно, широкое использование этих препаратов не может быть рекомендовано на основе существующих доказательств (уровень доказательности Д).
Однако в GOLD есть рекомендация по применению антиоксидантов, особенно NAC, которые снижают частоту обострений ХОБЛ и могут иметь значение в лечении пациентов с частыми обострениями (уровень доказательности В).
