УДК 616-092 ББК 52.5 А43
Федеральная программа книгоиздания России
Рецензент — Г.В.Порядин, профессор, заведующий кафедрой патофизиологам Российского государственного медицинского университета.
Актуальные проблемы патофизиологии: Избранные лек-А43 ции/Под ред. Б.Б.Мороза. — М.: Медицина, 2001. — 424 с: ил. ISBN 5-225-04388-7
Излагается современное состояние ряда актуальных проблем патофизиологии. Авторами преследовалась цель всесторонне осветить изучаемые проблемы для наиболее полного о них представления. Важное место при этом занимает описание молекулярно-биологичес-ких механизмов патофизиологии и новейших материалов, касающихся данной темы.
Для студентов и аспирантов.
ББК 52.5
ISBN 5-225-04388-7 © Коллектив авторов, 2001
Все права авторов защищены. Ни одна часть этого издания не может быть занесена в память компьютера либо воспроизведена любым способом без предварительного письменного разрешения издателя.
Авторский коллектив
Гущин Игорь Сергеевич — доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, заведующий отделом аллергологии и клинической иммунологии в Институте иммунологии ГНЦ МЗ РФ.
Игнатьева Галина Алексеевна — доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории биотехнологии в Институте иммунологии ГНЦ МЗ РФ.
Кукушкип Михаил Львович — доктор медицинских наук, руководитель лаборатории патофизиологии боли в НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН.
Лихтенштейн Анатолий Владимирович — доктор биологических наук, руководитель лаборатории биохимии опухолей в НИИ канцерогенеза Российского онкологического научного центра РАМН.
Макаров Владимир Александрович — доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории патологии и фармакологии гемостаза в Гематологическом научном центре РАМН.
Пшенникова Мая Григорьевна — доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов адаптации в НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН.
Решетняк Виталий Кузьмич — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Учебно-научного центра при Медицинском центре управления делами Президента.
Шалот Владимир Сергеевич! — доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАМН.
Ярилин Александр Александрович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом клеточной иммунологии в Институте иммунологии ГНЦ МЗ РФ.
Содержание
Предисловие. — Б. Б. Мороз 9
Лекция 1. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме
и при патологии. — А.А.Ярилин 13
Введение 13
1.1. Проявления, механизмы развития и регуляция апоптоза
на уровне клетки 15
Феноменология и методы выявления апоптоза 15
Многообразие пусковых механизмов апоптоза 20
Пути передачи внутриклеточных сигналов к развитиюапоптоза (частные события) 24
Общий путь индукции апоптоза 28
Эндогенные регуляторы апоптоза 30
1.2. Роль апоптоза в многоклеточном организме 32
Апоптоз, процессы формообразования и клеточногогомеостаза на уровне организма 32
Роль апоптоза в иммунных процессах 36
1.3. Место апоптоза в патологии 41
Апоптоз как компонент типовых патологическихпроцессов 44
Патологические процессы, обусловленные ослабле-нием апоптоза 45
Патологические процессы, связанные с усилениемапоптоза 48
Заключение 51
Список литературы 52
Лекция 2. Иммунная система и патология. — Г.А. Игнатьева 57
Введение 57
2.1. Словарь сокращений и терминов 58
Субпопуляции клеток иммунной системы 58
Молекулы клеточных мембран 58
Цитокины 59
Конкретные иммунологические эффекторные реак-ции 60
Определение понятия «иммунитет» 60
Главные функции иммунной системы 63
2.4. Анатомия и физиология иммунной системы. Основные зако-
номерности развития иммунного ответа 67
Органы лимфопоэза 68
Характеристика лимфоцитов 72
Гуморальные факторы иммунитета 82
Стадии развития иммунного ответа 85
Иммунная подсистема кожи 92
Иммунная система слизистых оболочек 93
Патологические процессы с участием иммунной системы . . 96
Полноценная иммунная система 96
Генетические дефекты в иммунной системе 99
Патологические процессы с участием иммун-ной системы — истинные аутоиммунныезаболевания 111
Патологические процессы с участием иммун-ной системы при общем тяжелом патологи-ческом процессе в организме 112
2.9.3. Иммуностимулирующая терапия, неспецифичная
по антигену 117
Список литературы 118
Лекция 3. Аллергия: аллергены, индукция и регуляциясинтеза иммуноглобулина Е. — И.С.Гущин 121
Введение 121
3.1. Аллергены и аллергенность 124
Номенклатура аллергенов 126
Идентификация и очистка аллергенов 126
Нативные аллергены как гетерогенная и изменчиваяпопуляция 130
3.2. Иммуноглобулин Е: индукция и регуляция синтеза .... 133
Модель запуска синтеза IgE 134
Сигнал индукции синтеза IgE, обеспечиваемыйинтерлейкином-4 (и интерлейкином-13) 137
Сигнал индукции синтеза IgE, обеспечиваемыйвзаимодействием CD40 с CD154 139
Т-клетки у/5 и регуляция синтеза IgE 142
Независимая от взаимодействия CD40 с CD154индукция синтеза IgE" 143
Вспомогательные молекулы, усиливающие
и сдерживающие влияния 144
Избирательность включения Тп2-клеток в IgE-ответ . 150
Возможные способы оценки опосредуемого Тп2-клет-ками аллергического ответа в клинических условиях . 152
3.3. Некоторые замечания о противоаллергическом лечении . . 153Список литературы 154
Лекция 4. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы. —
А.В.Лихтенштейн, \ В. С.Шапот\ 156
Введение 156
Терминологический словарь 157
4.1. Опухолевый рост: общая характеристика 159
Классификация 159
Краткие эпидемиологические данные 160
Этиологические факторы канцерогенеза 164
Характерные свойства опухолей 167
Взаимоотношения опухоли и организма 169
Стадии развития 174
4.2. Опухолевые клетки 177
Изменения кариотипа и хромосомные аберрации 177
Признаки клеточной трансформации в культуре . . . 178
Иммортализация опухолевых клеток 178
Межклеточная кооперация 179
4.3. Молекулярные механизмы опухолевого роста 179
Эндокринная, паракринная и аутокринная регуляция 180
Митогенная «рефлекторная дуга» 181
Клеточный цикл 184
Перенос митогенного сигнала 186
Реализация митогенного сигнала 196
Апоптоз 202
Механизмы опухолевой трансформации 208
Заключение 218
Список литературы 218
Лекция 5. Феномен стресса. Эмоциональный стресс
и его роль в патологии. — М.Г.Пшенникова 220
Введение 220
5.1. Феномен стресса 222
Стресс-реакция 223
Стресс-система 225
Стресс-лимитирующие системы 230
Роль соотношения активностей стресс-системы
и стресс-лимитирующих систем в реакции организма
на стрессоры 235
Адаптивные и повреждающие эффекты стресс-реакции 238
5.2. Эмоциональный стресс и связанные с ним патологическиесостояния 249
Особенности эмоциональных стрессов и эмоциональнойстресс-реакции 249
Стрессорные патологические состояния и их возмож-ные механизмы 253
5.2.2.1. Роль стресс-системы в формировании эмоционального стресса и патогенезе стрессорных
повреждений 253
5.2.3. Виды патологических состояний у человека, связанные
с эмоциональным стрессом, и их механизмы 259
5.2.3.1. Сердечно-сосудистая система 259
Ишемическая болезнь сердца
и инфаркт миокарда 266
Внезапная сердечная смерть .... 281
Гипертоническая болезнь 287
Желудочно-кишечный тракт 291
Система крови и иммунная.система приэмоциональном стрессе 297
Психический статус при эмоциональном стрессе
и посттравматическое стрессовое расстройство 313
Нарушения психического статуса . . 314
Посттравматическое стрессовоерасстройство 316
5.2.4. Основы предрасположенности и устойчивости
к стрессорным повреждениям 322
5.3. Принципы профилактики и коррекции стрессорной
патологии 328
Профилактика и коррекция с помощью защитныхэффектов адаптации к факторам среды 329
Коррекция с помощью фармакологических средств 334
Использование приемов психотерапии при стрессор-
ных психосоматических расстройствах 338
Список литературы 339
Лекция 6. Боль: физиологические и патофизиологические
аспекты. — В.К.Решетняк, М.Л.Кукушкин 354
Введение 354
Характеристика боли 355
Физиология боли 357
6.2.1. Анатомо-функциональная организация ноцицептивнойсистемы 357
Ноцицепторы и их афференты 357
Периферические алгогены 358
Первое переключение ноцицептивной инфор-мации (первичное ноцицептивное реле) ... 359
Восходящие спинальные тракты (пути)ноцицептивных афферентов 361
Таламические ядра, воспринимающиеноцицептивную афферентацию 363
Обработка ноцицептивной информации в коребольших полушарий 365
6.2.2. Антиноцицептивная система мозга 368
6.3. Патофизиология боли 372
6.3.1. Соматогенные болевые синдромы 373
Механизмы возникновения первичнойгипералгезии 373
Механизмы развития вторичной гипералгезии 375
6.3.2. Патофизиология нейрогенных болевых синдромов . . 378
Этиология нейрогенных болевых синдромов . 378
Клинические проявления нейрогенных болевыхсиндромов 378
Периферические механизмы нейрогенной боли 379
Центральные механизмы нейрогенной боли . 380
6.4. Болевые синдромы в клинической практике 383
Список литературы 388
Лекция 7. Патология гемостаза. — В.А.Макаров 390
Введение 390
7.1. Современные представления о свертываемости крови ... 391
Механизмы свертывания крови 391
Механизмы ингибирования свертывания крови.Фибринолиз 398
7.2. Современные представления о природе тромбозов 400
Основные причины развития тромбозов 400
Лабораторная диагностика вероятности развитиятромбозов 404
7.3. Геморрагии 407
Виды и основные причины развития геморрагий . . . 407
Лабораторная диагностика геморрагических состояний 413
Синдром диссеминированного внутрисосудистогосвертывания (ДВС-синдром) 415
Лекарственная коррекция патологии гемостаза 416
Заключение 419
Список литературы 419
Предисловие
В биологии и медицине в последнее время происходят события, меняющие привычные представления о механизмах патологических процессов. Суть этих событий — последние достижения в молекулярной биологии и генетике. Вместе с тем и в содержании традиционных проблем патофизиологии произошли большие перемены — появились новые проблемы, представления, идеи, что должно найти отражение и в преподавании патофизиологии. Придать курсу патофизиологии современное звучание, изложить механизмы патологического процесса от изменений на уровне молекул до клинического проявления — сложная задача, тем более что многие звенья патогенеза ряда заболеваний еще не расшифрованы.
Предлагаемая читателю книга представляет собой в своей основе лекции, предназначенные для опубликования в журнале «Патологическая физиология и экспериментальная терапия». Авторы лекций являются специалистами, активно участвующими в научных исследованиях. Цель лекций — использовать комплексный, интегральный подход, осветить каждую проблему с разных сторон в их единстве для наиболее полного о ней представления. Важное место при этом занимает моле-кулярно-биологическая интерпретация явлений. Другая особенность лекций заключается в том, что сущность патофизиологического процесса анализируется на основе описания и современного понимания физиологических закономерностей. Излагая новейшие сведения о механизмах патологических процессов, которые еще не получили необходимого освещения в учебниках и руководствах, авторы имели в виду, что лекции должны создать базу для понимания закономерностей, наблюдаемых у человека. Лекции предназначены в первую очередь для преподавателей патофизиологии, а также клинических дисциплин, но в то же время и для читателей с самыми различными профессиональными интересами, так как в них речь идет о проблемах, знание современного состояния которых необходимо каждому врачу. В лекциях отражена попытка компромисса между строго научным изложением и интересами широкого круга врачей и биологов.
Лекция А.А.Ярилина «Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии» посвящена программированной гибели клеток, которая в последние годы привлекла пристальное внимание медиков. Апоптоз является важнейшей физиологической реакцией, определяющей гомеостаз. Гибель отдельных клеток полезна и необходима на разных стадиях онтогенеза для поддержания постоянства численности клеток, для обеспечения правильного соотношения численности клеток различных типов, для «разборки» определенных структур. Назначение апоптоза состоит также в удалении генетически дефектных, мутантных клеток. Нарушение механизмов контроля и реализации апоптоза приводит к ослаблению или усилению программированной гибели клеток. Последствиями ослабления апоптоза являются развитие аутоиммунной патологии и повышение вероятности возникновения опухолей. Следствием усиления может быть формирование врожденных дефектов развития некоторых органов и тканей. Старение организма также рассматривается с учетом явлений апоптоза. При расшифровке механизма действия на организм ряда неблагоприятных факторов окружающей среды, химических и физических (ионизирующее излучение), апоптоз имеет важное значение. Ряд лекарственных средств реализует свое действие через индукцию апоптоза, и его нарушение, например, служит одной из причин множественной лекарственной резистентности. В лекции рассмотрены феноменология и молекулярные механизмы апоптоза, но главное внимание уделено его роли в патологии. Понятие об апоптозе, развившееся в рамках морфологии и биохимии, приобрело в наше время универсальное общебиологическое значение для понимания течения физиологических и патологических процессов, для диагностики заболеваний и поиска новых подходов к их терапии.
Лекция Г.А.Игнатьевой «Иммунная система и патология» привлечет внимание читателя не только потому, что в литературе отсутствуют публикации, в которых в концентрированном виде сформулированы самые современные представления об иммунитете. Наряду с объективным описанием самых последних данных в лекции весьма выражено собственное отношение автора ко многим вопросам, что может явиться поводом для размышления. Сформулировано определение иммунитета, в основе которого лежат представления о молекулярных механизмах распознавания своих и чужих антигенов, описаны взаимосвязь и сопряжение иммунитета с другими механизмами защиты, обосновывается положение о том, что при любом завершенном иммунном ответе имеет место деструкция собственных тканей. Иммунный ответ характеризуется как физиологическая реакция в норме; обсуждаются условия, при которых он сопровождается признаками альтерации тканей и воспаления (иммунопатогенеза), т.е. взаимоотношения нормы
и патологии, связанные с количеством патогенного фактора и невозможностью его полной элиминации из организма. Иммунная система может оказаться несостоятельной, если организм столкнется с новыми факторами окружающей среды в связи с антропогенной деятельностью или новыми вирусами на базе природных ретровирусов. Подробно описаны патологические процессы с участием иммунной системы и выражено отношение автора к методам иммунокорректирующего лечения.
Лекция И.С.Гущина посвящена аллергии. Учение об аллергии сегодня нельзя себе представить вне принципиально новых сведений, полученных на молекулярном уровне. Именно эти материалы занимают центральное место в лекции, которая отражает ключевой механизм аллергии — индукцию и регуляцию синтеза IgE. Новые материалы приведены практически во всех разделах, в которых рассматривается цепь последовательных событий от момента первичного действия аллергена на иммунную систему до завершения ответа образованием и поддержанием продукции аллергенспецифического IgE-ответа. Обсуждается возможность создания способов, позволяющих предсказывать индивидуальную склонность к типу иммунной реакции, ответственной за образование аллергических антител.
В лекции А.В.Лихтенштейна и [В.С.Шапота! в обобщенном виде изложены основные представления об опухолевом росте на организменном, клеточном и молекулярном уровнях. Впервые в учебной литературе описаны молекулярные механизмы опухолевого роста, механизм деления клетки, действующие начала которого обладают либо промитогенной (протоонкоге-ны и протоонкобелки), либо антимитогенной (супрессоры) активностью, механизмы защиты — репарация ДНК и апоптоз. Подробно описана роль в канцерогенезе гена-супрессора р53 и гена-супрессора АРС. Генетические события рассматриваются на фоне освещения других аспектов опухолевого роста и там, где это возможно, при различных опухолях у человека, благодаря чему у читателя создается ясное представление о состоянии проблемы в целом. Совершенно очевидно, сколь значительной трансформации должен подвергнуться данный раздел патофизиологии при преподавании, учитывая содержание этой лекции.
Современная жизнь, к сожалению, сопряжена с огромными психологическими перегрузками. Медицинские последствия острого и хронического эмоционального стресса являются предметом изучения различных дисциплин. В лекции М.Г.Пшенниковой освещается проблема эмоционального стресса и его роли в патологии с учетом всех основных аспектов проблемы. Материалы лекции могут быть использованы для преподавания не только патофизиологии, но и клиничес-
ких дисциплин, так как эмоциональный стресс может быть причиной нарушения функции различных систем организма. В лекции описана роль эмоционального стресса в патогенезе ишемической болезни сердца, внезапной сердечной смерти, гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в изменениях системы крови и иммунитета, описаны стрессорные нарушения психологического статуса. Впервые в патофизиологической учебной литературе освещены посттравматические стрессовые расстройства и механизмы предрасположенности и устойчивости к стрессорным повреждениям, принципы их профилактики и коррекции. Патофизиологические эффекты эмоционального стресса развертываются как следствие неадекватной реакции физиологических механизмов, определяющих адаптацию организма. В лекции изложено и современное представление о механизмах формирования адаптивной реакции на различных уровнях интеграции организма.
В.К.Решетняк и М.Л.Кукушкин рассматривают в своей лекции принципиальные различия между физиологической и патологической болью, морфофункциональную организацию систем, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности, излагают механизмы развития болевых синдромов, приводят схемы их патогенетической терапии.
В лекции В.А.Макарова «Патология гемостаза» привлекают внимание современная схема свертывания крови, новые данные о патогенезе тромбозов и лечении геморрагий.
Авторы лекций надеются, что представленные материалы окажутся полезными для преподавателей патофизиологии и других медицинских дисциплин, для научных работников, врачей и студентов.
Академик РАМН Б. Б. Мороз
Лекция 1
Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии
А.А.Ярилин
Введение
Термин «апоптоз» (греч. — опадание листьев) введен в научный обиход в 1972 г. [Kerr et al., 1972] для обозначения формы гибели клеток, прототипом которой является гибель тимоцитов под действием глюкокортикоидов. Эта форма клеточной смерти была отождествлена с ранее описанной программированной гибелью клеток: разница обозначений отражает способы идентификации гибели — морфологический в первом и биохимический во втором случае. Использование двух терминов как равнозначных сохраняется до настоящего времени, хотя и вызывает критику. Поэтому считаем целесообразным сформулировать определение обоих понятий.
Программированная гибель — активная форма гибели клетки, являющаяся результатом реализации ее генетической программы или ответом на внешние сигналы и требующая затрат энергии и синтеза макромолекул de novo (биохимический способ определения).
Апоптоз — форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выхода содержимого клетки в окружающую среду (морфологический способ определения).
Несмотря на то что фактор программированное™ и активный характер гибели обычно являются более принципиальными, чем сопутствующие ей морфологические изменения, чаще используется термин «апоптоз», вероятно, из-за его краткости.
Апоптоз обычно противопоставляется другой форме гибели клеток — некрозу, который развивается при воздействии внешних по отношению к клетке повреждающих агентов и неадекватных условий среды (гипоосмия, крайние значения рН, гипертермия, механические воздействия, влияние агентов, повреждающих мембрану, формирование пор в мембране с участием факторов комплемента) и проявляется набуханием клетки и разрывом наружной мембраны с выходом содержимого клетки в среду.
Апоптоз универсально распространен в мире многоклеточных организмов; аналогичные ему проявления отмечены у дрожжей, трипаносом и некоторых других одноклеточных. Ему подвержены все виды тканей.
История изучения апоптоза поучительна. После описания феномена апоптоза, введения термина и достаточно четкого обозначения биологической значимости данного явления в 1972 г. наступило десятилетие его полузабвения. Однако уже в 1980 г. A.H.Wyllie, в лаборатории которого сформировалось понятие «апоптоз», связал его с процессами деградации хроматина, катализируемыми эндонуклеазами. В 1984 г. была показана значимость макромолекулярных синтезов для реализации апоптоза, т.е. подтвержден активный характер процесса. Интересно, что на этом раннем этапе развития учения об апоптозе большой вклад в его разработку был внесен радиобиологами, причем в первую очередь российскими. В 1979 г. К.П.Хансон, основываясь на данных Skalka и соавт. (1976) о регулярном характере деградации хроматина лимфоцитов при действии на них ионизирующей радиации, высказал мысль о том, что радиационная гибель лимфоцитов в интерфазе представляет собой проявление программированной гибели, т.е. апоптоза. Связь радиации с апоптозом была обоснована в начале 80-х годов в ряде российских и зарубежных лабораторий. С конца 80-х годов внимание к апоптозу резко возросло, что в значительной степени связано с установлением роли апоптоза в селекции тимоцитов и в других иммунологических феноменах. С начала 90-х годов интерес к апоптозу становится всеобщим, число посвященных ему публикаций в последние годы непрерывно растет.
Бурный рост интереса к проблеме апоптоза связан с рядом обстоятельств. Прежде всего появились методические возможности регистрации различных проявлений апоптоза и анализа его молекулярных механизмов, которые оказались тесно связанными с механизмами других «актуальных» феноменов (например, активации клеток и связанной с ней биологической сигнализации). Далее изучение апоптоза оказалось очень продуктивным для понимания ряда важнейших явлений и процессов, включая иммунный гомеостаз и онкогенез. Наконец, в связи с апоптозом возникла необходимость пересмотра ряда концептуальных основ физиологии и патологии. Вместо прежних представлений о гибели клеток многоклеточного организма как отрицательном по значимости явлении, идентифицируемом с некрозом, сформировался новый взгляд, согласно которому гибель части клеток в пределах организма является закономерным и необходимым процессом и само существование многоклеточного организма подразумевает баланс жизни и смерти на уровне составляющих его клеточных популяций. Менее очевидной представляется роль апоптоза в развитии па
тологических процессов. Создается впечатление, что эта форма гибели клеток (в отличие от некроза) не является обязательной составляющей типовых патологических процессов; скорее можно говорить о нарушениях самого апоптоза как основе ряда заболеваний.
Данный обзор посвящен рассмотрению и оценке места апоптоза в патологии, однако для понимания этой проблемы невозможно обойтись без знаний о природе данного явления и его механизмах, без участия в реализации нормальных физиологических процессов. Мы рассмотрим проявления и биологическую значимость апоптоза на двух уровнях. Сначала будут представлены наиболее принципиальные данные о молекулярных основах осуществления и регуляции апоптоза на уровне клетки, а затем — сведения о месте апоптоза в целостном организме в условиях нормы и патологии.
Здесь представлены лишь основные сведения об этом процессе; для более глубокого ознакомления с природой и механизмами апоптоза рекомендуем обратиться к многочисленным обзорам, опубликованным в последние годы [Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В., 1996; Ярилин А.А., 1996, 1998; Cohen J.J., 1992; Green D.R. et al., 1992; Onici Y., 1994; Rus-sel J.H., 1995; Kroemer G., 1995; McConkey D.J. et al., 1996; Kroemer G. et al., 1997; Rowan S. et al., 1997; Wong В., Choi Y., 1997; Kornblau S.M., 1998; Krammer P.H., 1999; Rathmell G.C., Thompson C.B., 1999].