лекция Печень

1А1 не обнаруживается в нормальной печени. Его синтез происходит под воздействием индукторов - ПАУ. Цит Р1А1 связывается с Ah(Aryl Hydrocarbon)- рецептором. В отсутствии индуктора Ah-рецептор связан с белком теплового шока hsp90 (он поддерживает правильную конфигурацию цитохрома). Индуктор (лиганд) связывается с

рецептором и этот комплекс переносится в ядро. Там

он связывается с другим белковым фактором - ARNT (Ah Receptor Nuclear Translocation). В результате гетеродимеризации этих белков, которая происходит в ядре, образуется ДНК-связывающий фактор транскрипции цит Р1А1. Помимо того, что Ahрецептор регулирует экспрессию генов цит Р1А, он также определяет токсичность многих ПАУ.

Индукция генов цитР2В связана с орфановыми рецепторами (семейство ядерных стероидных рецепторов). Недавно открыт рецептор CAR (constitutively active receptor) который участвует в активации генов цитР1В.

Механизм (см рисунок на следующем слайде):

После попадания в клетку ксенобиотики оказывают влияние по одному из двух механизмов 1.) облегчают перенос CAR из

цитозоля в ядро; 2.) напрямую активируют PXR (pregnane X

receptor) в ядре.

В последующем и PXR и CAR гетеродимеризуются с RXR (retinoid-X-receptor), связываются с соответствующими участками ДНК (XREM-xenobiotic-responsive enhancer module); PBRU (phenobarbital-responsive enhancer unit) и усиливают транскрипцию гена–мишени. Установлено, что одни и те же энхансерные зоны различных генов способны активироваться как PXR так и CAR

Примеры реакций конъюгации

Глюкуронирование

1.О-глюкуронирование

2.S-глюкуронирование

3.N-глюкуронирование

Сульфатирование

Подвергаются вещества представляющие собой циклические структуры, содержащие свободные ОН и NН2 группы

Возможна активация ароматических аминов с образованием токсичных метаболитов

Ацетилирование

Для веществ содержащих ароматический амин R-NН2 или гидразиновую группу R-NH-NH2

Ацетилированные сульфаниламины плохо растворимы и могут кристиллизоваться в мочевыводящих путях (сульфадиметоксин плохо подвергается ацетилированию)

NН2-SО2-С6Н5-NН2 СН3-СО-S-КоА NН2-SО2-С6Н5-NН-СО-СН3

сульфаниламид N-ацетилсульфаниламид

Метилирование

Кофермент - S-аденозилметионин (SАМ)

Подвергаются фенолы, тиолы, амины